丙肝的治療策略RGT專家講座

丙肝治療策略——RGT丙肝的治療策略RGT專家講座第1頁學(xué)習(xí)目標(biāo)為何要做個(gè)體化治療？早期預(yù)測(cè)主要性RGT標(biāo)準(zhǔn)概念了解基因1/4型延長療程臨床研究了解基因2/3型延長療程臨床研究了解RGT線路圖丙肝的治療策略RGT專家講座第2頁病例1丙肝的治療策略RGT專家講座第3頁病例1患者男性48歲，六個(gè)月前體檢發(fā)覺丙肝，基因1型，未做肝活檢，于1個(gè)月前開始派羅欣聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合治療，治療前檢驗(yàn)ALT為120IU/L，HCVRNA定量為3×106拷貝/毫升，現(xiàn)檢驗(yàn)肝功效降至78IU/L，HCVRNA定量為5×105拷貝/毫升丙肝的治療策略RGT專家講座第4頁問題1現(xiàn)該患者再次就診，應(yīng)怎樣與患者溝通？派羅欣治療無效，提議停藥產(chǎn)生了干擾素抗體，提議停藥一段時(shí)間，然后再行治療只是沒有到達(dá)快速病毒學(xué)應(yīng)答，不能說明無效，繼續(xù)派羅欣治療，并在治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查換用其它干擾素丙肝的治療策略RGT專家講座第5頁慢性丙肝治療病毒學(xué)應(yīng)答模式和定義StraderD,etal.Hepatology;39:1147；FarciP,etal.PNAS;99:3081基線治療過程HCVRNA陰性HCVRNA水平檢測(cè)限療程結(jié)束隨訪隨訪結(jié)束突破：治療期間HCVRNA由陰轉(zhuǎn)陽復(fù)發(fā)：療程結(jié)束時(shí)HCVRNA為陰性，隨訪結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)為陽性SVR：隨訪結(jié)束時(shí)HCVRNA為陰性EOT：療程結(jié)束時(shí)HCVRNA為陰性丙肝的治療策略RGT專家講座第6頁治療應(yīng)答定義病毒學(xué)反應(yīng)定義RVR*治療4周時(shí)，HCVRNA轉(zhuǎn)陰(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時(shí)，HCVRNA陽性，不過12周時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于檢測(cè)低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時(shí)，HCVRNA陽性，不過相對(duì)于治療前基線下降≥2log10非EVR治療12周時(shí)，HCVRNA下降<2log10值*RVR=快速病毒學(xué)應(yīng)答**EVR=早期病毒學(xué)應(yīng)答丙肝的治療策略RGT專家講座第7頁丙肝治療病毒學(xué)應(yīng)答模式HCVRNA(IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCVRNA低于檢測(cè)限(<50IU/mL)0RVR=快速病毒學(xué)應(yīng)答cEVR=完全早期病毒學(xué)應(yīng)答>2log10pEVR=部分早期病毒學(xué)應(yīng)答24丙肝的治療策略RGT專家講座第8頁個(gè)體化治療主要意義：

固定療程并非適合全部患者低于檢測(cè)限logHCVRNATime復(fù)發(fā)SVR01234567轉(zhuǎn)陰時(shí)間轉(zhuǎn)陰時(shí)間治療過程中病毒去除速率越快，HCVRNA陰性狀態(tài)下藥品暴露時(shí)間也就越長，最終SVR率就越高治療時(shí)間4周12周48周72周AntonioCraxiEASL丙肝的治療策略RGT專家講座第9頁治療過程中療效監(jiān)測(cè)主要意義SVR是我們追求治療目標(biāo)早期應(yīng)答模式能夠預(yù)測(cè)SVR固定療程是造成復(fù)發(fā)可能原因之一依據(jù)不一樣應(yīng)答模式采取不一樣療程以提升SVR率ResponseGuidedTherapy——

應(yīng)答指導(dǎo)治療（RGT）策略丙肝的治療策略RGT專家講座第10頁基因1型丙肝RGT治療策略丙肝的治療策略RGT專家講座第11頁病例2患者女性，32歲，91年因剖腹產(chǎn)過程中大出血時(shí)輸血感染丙肝，治療前病毒載量為3×107拷貝/毫升，基因分型為1型，接收派羅欣4周治療后病毒載量未2×106，當(dāng)接收派羅欣治療3個(gè)月后轉(zhuǎn)陰，患者再次復(fù)診就下一步治療征求醫(yī)生意見。患者男性，27歲，有吸毒史，六個(gè)月前因感覺疲勞到醫(yī)院進(jìn)行檢驗(yàn)確診丙肝。因?yàn)獒t(yī)院條件有限，醫(yī)院無法做丙肝病毒定量以及基因分型。接收派羅欣治療4周后，PCR檢測(cè)連續(xù)陰性。丙肝的治療策略RGT專家講座第12頁問題2：接下來以上兩個(gè)患者該怎樣治療？繼續(xù)治療至24周即可停藥繼續(xù)治療至36周繼續(xù)治療至48周再停藥現(xiàn)在就能夠停藥丙肝的治療策略RGT專家講座第13頁基因1型RVR或cEVR患者RGT策略12周HCVRNA轉(zhuǎn)陰(RVR和cEVR)是48周取得SVR最基本預(yù)測(cè)因子

MarcellinPetal.Hepatology.;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時(shí)HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時(shí)HCVRNA為(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100丙肝的治療策略RGT專家講座第14頁臺(tái)灣研究——中國患者優(yōu)化療程在基線、第4周、第12周、治療結(jié)束和隨訪24周各個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)HCVRNA水平，<25IU/mL為陰性。利巴韋林（<75kg患者1000mg/天；>75kg患者1200mg/天)治療時(shí)間（周）0482412派羅欣180μg+利巴韋林隨訪隨訪派羅欣180μg+利巴韋林12n=308，基因1型、初治、臺(tái)灣患者4隨機(jī)分組LiuCH,etal.ClinInfectDis.;47(10):1260-9.72多中心，開放、隨機(jī)分組、2組平行臨床試驗(yàn)/6–/3，5家臺(tái)灣研究中心參加，93.5%(288/308)為基因1b型患者丙肝的治療策略RGT專家講座第15頁全部基因1型中國患者

都應(yīng)該最少維持治療48周3944020406080100RVR未取得RVRLiuCH,etal.ClinInfectDis.;47(10):1260-9.24周治療組48周治療組98207616P<0.001P=0.01未取得RVR，但取得cVERP=0.02丙肝的治療策略RGT專家講座第16頁病例3患者男性，3年前確診丙肝，3個(gè)月前開始進(jìn)行派羅欣治療，治療前病毒載量為5×107拷貝/毫升，一周前復(fù)查病毒載量為3×104拷貝/毫升，基因分型顯示為1型。丙肝的治療策略RGT專家講座第17頁問題3：接下來該患者最正確治療方案是？繼續(xù)治療至24周后依據(jù)病毒是否轉(zhuǎn)陰決定是否停藥繼續(xù)治療至48周后不論病毒是否轉(zhuǎn)陰均要停藥延長治療時(shí)間至72周直接停藥丙肝的治療策略RGT專家講座第18頁基因1型pEVR/延遲應(yīng)答患者RGT策略12周HCVRNA未轉(zhuǎn)陰pEVR/延遲應(yīng)答患者，SVR率將顯著下降(128/569)22%pEVR無RVR，12周時(shí)HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時(shí)HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時(shí)HCVRNA為(—)MarcellinPetal.Hepatology.;46:820A.Abstract1308.

丙肝的治療策略RGT專家講座第19頁Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg基因1型pEVR/延遲應(yīng)答延長治療研究48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNR

12WeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomisation

48724

01.BergT,etal.Gastroenterology;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD;Abstract390丙肝的治療策略RGT專家講座第20頁對(duì)于pEVR患者延長療程至72能夠顯著提升基因1型患者SVRpartialEVR=noRVRand>2log10dropbutHCVRNA>50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(<10%)ofG4patientsSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4

RBV800mg/day33%46%Bergetal.

RBV800mg/day52%69%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/day48weeks72weeksSánchez-TapiasJM,etal.APASL;Abstract0-196丙肝的治療策略RGT專家講座第21頁基因1型丙肝RGT治療策略（小結(jié)）基因1型RVR或cEVR48周足療程pEVR無應(yīng)答延長療程加大劑量或延長療程丙肝的治療策略RGT專家講座第22頁基因2/3型丙肝RGT治療策略丙肝的治療策略RGT專家講座第23頁基因2/3型患者ShiffmanM,etal.57thAASLD;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周時(shí)HCVRNA(-)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周時(shí)HCVRNA(-)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是24周取得SVR最基本預(yù)測(cè)因子141/150229/260丙肝的治療策略RGT專家講座第24頁基因2/3型患者(215/625)34%4周時(shí)HCVRNA(+)RVR，LVL4周時(shí)HCVRNA(—)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周時(shí)HCVRNA(—)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時(shí)HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周時(shí)HCVRNA(+)，SVR率有顯著下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD;Abstract340.丙肝的治療策略RGT專家講座第25頁延長療程——NCORE2/3研究:未取得RVR基因2/3型患者RVR：繼續(xù)治療，排除出本組研究基因2/3型初治患者（n=1500）派羅欣180μg/周+利巴韋林治療時(shí)間（周）未取得RVR：繼續(xù)治療，排除出本組研究停頓用藥隨訪24周派羅欣+利巴韋林繼續(xù)治療若未取得RVR，在第8周時(shí)納入本組研究未取得RVR患者隨機(jī)分組研究目標(biāo)：在未取得RVR基因2/3型患者中，延長派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療時(shí)間，評(píng)價(jià)其對(duì)SVR率影響。評(píng)價(jià)更高劑量利巴韋林對(duì)RVR和SVR率影響048122448丙肝的治療策略RGT專家講座第26頁未實(shí)現(xiàn)RVR基因2/3患者能夠從強(qiáng)化治療中獲益672667136576244n=2134303719292327NV15942(Hadziyannis):ITTSVRRelapse24W,800mg24W,1000/1200mg48W,800mg48W,1000/1200mgRVR=HCVRNA<50IU/mLatweek4

WillemsB,etal.42ndEASL;Abstract8020406080100Patients(%)派羅欣聯(lián)合利巴韋林丙肝的治療策略RGT專家講座第27頁基因2/3型丙肝RGT治療策略（小結(jié)）基因2/3型RVR未取得RVR24周足療程延長療程至48周丙肝的治療策略RGT專家講座第28頁無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者再治療丙肝的治療策略RGT專家講座第29頁病例4患者，男性，45歲，10年前輸血感染丙肝，治療前檢驗(yàn)：肝功效112IU/L，HCVRNA3×10*6拷貝/毫升，基因分型為基因1型，血常規(guī)白細(xì)胞、血紅蛋白、甲狀腺功效均正常。兩年前選擇了普通干擾素治療，治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)復(fù)查HCVRNA，均未見轉(zhuǎn)陰，后改用聚乙二醇干擾素-2b又治療六個(gè)月，病毒仍為陽性。宣告治療失敗，但患者及家眷依然希望繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療。丙肝的治療策略RGT專家講座第30頁問題4：對(duì)于該患者，下一步能夠采取最正確治療方案是？聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合利巴韋林治療48周聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合利巴韋林治療72周聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合高劑量利巴韋林治療48周聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合高劑量利巴韋林治療48周丙肝的治療策略RGT專家講座第31頁派羅欣180g/周隨訪研究時(shí)間（周）0482412366072隨訪270g+利巴韋林1000–1200mg/天派羅欣180g/周+利巴韋林1000–1200mg/天隨訪360g+利巴韋林1000–1200mg/天派羅欣180g/周西班牙研究：高劑量誘導(dǎo)治療DiagoM,etal.55thAASLD;Abstract522n=72隨機(jī)分組對(duì)普通干擾素+利巴韋林治療無應(yīng)答患者丙肝的治療策略RGT專家講座第32頁西班牙研究：增加派羅欣劑量可提升SVR對(duì)普通干擾素+利巴韋林治療無應(yīng)答患者，增加派羅欣劑量能夠提升SVR率*EVR：在第12周時(shí)，HCVRNA<50IU/mL** SVR：療程結(jié)束后24周，HCVRNA<50IU/mL38%30%18%SVR**派羅欣?180g/周+利巴韋林(n=28)派羅欣?270g/周+利巴韋林(n=20)派羅欣?360g/周+利巴韋林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒學(xué)應(yīng)答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD;Abstract522丙肝的治療策略RGT專家講座第33頁P(yáng)EG-INFα-2b治療無應(yīng)答基因1型患者治療時(shí)間（周）04824123660728496隨訪+利巴韋林1000/1200mg派羅欣

180μg隨訪+利巴韋林

1000/1200mg

180μg隨訪+利巴韋林

1000/1200mg隨訪+利巴韋林

1000/1200mgABD派羅欣派羅欣180μg派羅欣180μgCJensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB4隨機(jī)分組篩查患者(n=950,2:1:1:2)105個(gè)研究中心，n=950，隨機(jī)分組百分比為2:1:1:2，全部患者均為PEG-INFα-2b+利巴韋林治療無應(yīng)答病例REPEAT研究360μg360μg丙肝的治療策略RGT專家講座第34頁p=0.006，比值比=

2.0(95%CI1.21–3.31)7%16%0%20%SVR360μg誘導(dǎo)12周/總療程72周360μg誘導(dǎo)12周/總療程48周52/31711/15610%采取Cochran-Mantel-Haenszel方法檢測(cè)，依據(jù)地域、HCV基因型和組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分層JensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB4REPEAT研究結(jié)果：延長派羅欣治療至72周

能夠顯著提升PEG-INFα-2b無應(yīng)答患者SVR率丙肝的治療策略RGT專家講座第35頁病例4：患者男性，52歲，年3月-年3月曾因?yàn)榛?型丙肝進(jìn)行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，治療結(jié)束時(shí)丙肝病毒轉(zhuǎn)陰。年5月停藥隨訪期間，ALT升高至554，復(fù)查HCVRNA4.5×105拷貝/毫升無感染丙肝高危行為丙肝的治療策略RGT專家講座第36頁問題4對(duì)于該患者診療策略怎樣更合理？丙肝復(fù)發(fā)，馬上再次進(jìn)行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療丙肝復(fù)發(fā)，馬上進(jìn)行派羅欣聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療新發(fā)丙肝感染，馬上進(jìn)行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療新發(fā)丙肝感染，，馬上進(jìn)行派羅欣聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療丙肝的治療策略RGT專家講座第37頁問題5：基于該患者病情，考慮復(fù)發(fā)可能，下一步應(yīng)該首選何種治療方案？普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療72周派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療48周派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療72周或增加派羅欣劑量丙肝的治療策略RGT專家講座第38頁影響丙肝治療療效原因丙肝的治療策略RGT專家講座第39頁難治型丙肝類型治療前基礎(chǔ)情況男性基因1/4型高病毒載量代謝綜合征或胰島素抵抗肥胖，體重大于85kg伴有腎功效不全/透析者合并感染，如HIV治療后無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者再治療丙肝的治療策略RGT專家講座第40頁對(duì)于難治性丙肝延長治療時(shí)間研究隨訪聯(lián)合利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣

180μg/周04824123660728496周N=107KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140AKaiser研究丙肝的治療策略RGT專家講座第41頁對(duì)復(fù)發(fā)患者派羅欣治療72周，50%患者能夠?qū)崿F(xiàn)SVR50%患者能夠?qū)崿F(xiàn)SVR0100PatientswithundetectableHCVRNA(%)60Treatmentweek80402027429/107431246/107922498/1077972(EOT)85/1075096(SVR)54/107n=KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A丙肝的治療策略RGT專家講座第42頁合并各種基線陰性預(yù)測(cè)因子

進(jìn)行前導(dǎo)性研究丙肝的治療策略RGT專家講座第43頁*1patientrandomizedtopegIFNalfa-2a180μg/wk+RBV1200mg/dayneverreceivedstudymedication.首次治療基因1型患者，

HCVRNA>800,000IU/mL,體重>85kg(N=188)*PegIFNalfa-2a180μg/wk+RBV1200mg/day(n=46)PegIFNalfa-2a180μg/wk+RBV1600mg/day(n=47)PegIFNalfa-2a270μg/wk+RBV1600mg/day(n=47)周48PegIFN