流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用專(zhuān)家講座

流行病學(xué)新方法在藥品流行病學(xué)應(yīng)用施侶元呂美霞華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第1頁(yè)自20世紀(jì)60年代以來(lái)，被譽(yù)為“公共衛(wèi)生之母”流行病學(xué)，不論在內(nèi)容或研究方法上均取得令人矚目標(biāo)進(jìn)展流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第2頁(yè)伴隨醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，由傳統(tǒng)單純生物型向著生物-心理-社會(huì)新型模式轉(zhuǎn)變。流行病學(xué)研究?jī)?nèi)容從全部與人類(lèi)健康相關(guān)衛(wèi)生事件（healthevents）各個(gè)方面，甚至超出衛(wèi)生事件自然和社會(huì)問(wèn)題挑戰(zhàn)，無(wú)一不是新世紀(jì)面正確新課題，如，全球氣候變暖、厄爾尼諾現(xiàn)象，超大型城市不停增加，社會(huì)動(dòng)蕩及犯罪等等，無(wú)一不能用流行病學(xué)方法去研究。伴隨學(xué)科彼此間交融，滲透使流行病學(xué)在研究方法上出現(xiàn)了突破性進(jìn)展。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第3頁(yè)古語(yǔ)說(shuō)：“工欲善其事，必先利其器”流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第4頁(yè)一、常規(guī)流行病學(xué)方法

研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法描述流行病學(xué)

分析流行病學(xué)

橫斷面調(diào)查監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究試驗(yàn)流行病學(xué)

臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)小區(qū)干預(yù)項(xiàng)目理論流行病學(xué)

產(chǎn)生假設(shè)

檢驗(yàn)假設(shè)

驗(yàn)證假設(shè)

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第5頁(yè)二、多階段復(fù)合設(shè)計(jì)研究20世紀(jì)70年代開(kāi)始，提出混合型研究設(shè)計(jì)。巢式病例對(duì)照研究（nestedcase-controlstudy）病例-隊(duì)列研究（case-cohortstudy）病例-病例研究（case-onlystudy）隨訪患病率研究（follow-upprevalencestudy）兩階段病例對(duì)照研究（two-phasecase-controlstudy）病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossoverstudy）等等。設(shè)計(jì)效率高、花費(fèi)少、適用范圍廣，便于計(jì)算機(jī)處理和分析數(shù)據(jù)。特點(diǎn)：流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第6頁(yè)（一）巢式病例對(duì)照研究nestedcase-controlstudy1973年美國(guó)流行病學(xué)家Mantel提出綜合式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，1982年正式提出巢式病例對(duì)照研究。又稱(chēng)套疊式或嵌入式病例對(duì)照研究，也稱(chēng)隊(duì)列內(nèi)病例對(duì)照研究（case-controlstudynestedinacohort），流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第7頁(yè)巢式病例對(duì)照研究概念：

是以隊(duì)列中全部病例作為病例組，再依據(jù)病例發(fā)病時(shí)間，在研究隊(duì)列非病例中隨機(jī)匹配（按年紀(jì)、性別、住址、民族等）一個(gè)或多個(gè)對(duì)照，組成對(duì)照組。可采取傳統(tǒng)個(gè)體匹配病例對(duì)照研究分析方法或百分比危險(xiǎn)回歸模型分析方法。

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第8頁(yè)分類(lèi)：前瞻性巢式病例對(duì)照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）回顧性巢式病例對(duì)照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第9頁(yè)特點(diǎn):

在疾病診療前搜集暴露資料，選擇偏倚和信息偏倚較?。谎芯恐胁±c對(duì)照來(lái)自于同一隊(duì)列，其可比性好；統(tǒng)計(jì)效率和檢驗(yàn)效率高于傳統(tǒng)病例對(duì)照研究，能夠計(jì)算發(fā)病率研究樣本量小于經(jīng)典隊(duì)列研究，節(jié)約人力和物力；符合因果推斷時(shí)間次序，論證強(qiáng)度高

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第10頁(yè)實(shí)施方法確定某一人群作為研究隊(duì)列搜集隊(duì)列內(nèi)每個(gè)組員相關(guān)信息和生物標(biāo)本隨訪一段預(yù)定時(shí)間確定隨訪期內(nèi)發(fā)生研究病例全部病例組成病例組用危險(xiǎn)集抽樣為每個(gè)病例抽取一定數(shù)量對(duì)照組組成對(duì)照組抽取已搜集到兩組組員相關(guān)信息和生物標(biāo)本做必要化驗(yàn)作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算發(fā)病率、相對(duì)危險(xiǎn)度，進(jìn)行分層分析，條件Logistic回歸分析或Cox回歸分析得出結(jié)論流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第11頁(yè)實(shí)例

一項(xiàng)環(huán)氧化酶選擇性和非選擇性抑制非甾體類(lèi)抗炎藥與嚴(yán)重性冠心病關(guān)系巢式病例對(duì)照研究，其過(guò)程和結(jié)果以下：（Lancet;365:475–81）流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第12頁(yè)1、研究目標(biāo)比較羅非昔布和傳統(tǒng)非甾體類(lèi)抗炎藥或塞來(lái)昔布發(fā)生嚴(yán)重冠心病危險(xiǎn)性2、研究隊(duì)列美國(guó)加利福尼亞州KaiserPermanente醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)1999年1月1日到12月31日期間使用環(huán)氧化酶2選擇性抑制劑（塞來(lái)昔布或羅非昔布）或非選擇性（其它）非甾體類(lèi)抗炎藥品治療一次以上全部18-84歲人為觀察隊(duì)列。非腫瘤、腎衰、肝衰、嚴(yán)重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。隊(duì)列組員共39639人（男24430，女15209）。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第13頁(yè)3、資料搜集

搜集全部觀察對(duì)象人口學(xué)、治療、死亡狀態(tài)、死因等資料4、隨訪發(fā)覺(jué)嚴(yán)重心臟疾病患者

研究隊(duì)列中1999年至年期間共隨訪2302029人年，出現(xiàn)8199個(gè)病例。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第14頁(yè)5、用匹配方法選擇對(duì)照每個(gè)病例從隊(duì)列中選擇4個(gè)對(duì)照，按照年紀(jì)、性別和衛(wèi)生計(jì)劃區(qū)域（南或北）配對(duì)，排除了56例病例和1300例對(duì)照，最終符合標(biāo)準(zhǔn)有8143例病例和31496個(gè)對(duì)照。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第15頁(yè)聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度計(jì)算比值比（oddsratioOR）OR=1無(wú)關(guān)聯(lián)95%CL比值比與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度關(guān)系比值比關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.9—1.01.0—1.1無(wú)0.7—0.81.2—1.4弱0.4—0.61.5—2.9中等0.1—0.33.0—9.9強(qiáng)<0.1>10很強(qiáng)

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第16頁(yè)6、資料分析應(yīng)用條件logistic回歸進(jìn)行分析結(jié)果：羅非昔布(各劑量)對(duì)塞來(lái)昔布調(diào)整OR為1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下羅非昔布OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）25mg/day以上OR=3.58（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）萘普生對(duì)既往NSAIDOR為1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05）流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第17頁(yè)7、結(jié)論

結(jié)果表明羅非昔布較塞來(lái)昔布增加嚴(yán)重性冠心病危險(xiǎn)，而萘普生沒(méi)有抗嚴(yán)重性冠心病作用。

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第18頁(yè)表1服用選擇性非甾體類(lèi)抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類(lèi)抗炎藥或塞來(lái)昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險(xiǎn)性病例對(duì)照粗OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）P與既往使用NSAIDs比較既往使用4658187201.001.00最近使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004當(dāng)前使用塞來(lái)昔布1264911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05羅非昔布（全部劑量）681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0.066羅非昔布≤25mg/day581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21羅非昔布＞25mg/day1085.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其它NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03調(diào)整年紀(jì)、性別、衛(wèi)生計(jì)劃區(qū)，心血管危險(xiǎn)性得分，非心臟不良治療，給藥時(shí)間，非心臟原因急診觀察，激素替換治療，高劑量強(qiáng)松治療。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第19頁(yè)病例對(duì)照粗OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）P與塞來(lái)昔布比較塞來(lái)昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16）1.11（0.96-1.48）0.12最近使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015當(dāng)前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016羅非昔布（全部劑量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015羅非昔布≤25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054羅非昔布＞25mg/day1084.78（1.85-12.38）3.58（1.27-10.11）0.016其它NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015續(xù)表1服用選擇性非甾體類(lèi)抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類(lèi)抗炎藥或塞來(lái)昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險(xiǎn)性調(diào)整年紀(jì)、性別、衛(wèi)生計(jì)劃區(qū)，心血管危險(xiǎn)性得分，非心臟不良治療，給藥時(shí)間，非心臟原因急診觀察，激素替換治療，高劑量強(qiáng)松治療。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第20頁(yè)（二）病例-隊(duì)列研究（case-cohortstudy）

也稱(chēng)病例參比式研究是1986年P(guān)renticeRL提出概念：是以隊(duì)列中全部隨訪病例作為病例組，從整個(gè)隊(duì)列中采取隨機(jī)或分層隨機(jī)抽樣方法，選取一定百分比樣本作為對(duì)照組，然后用一定統(tǒng)計(jì)方法比較分析兩組資料，以探索影響疾病發(fā)生、疾病生存時(shí)間、預(yù)后等原因。

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第21頁(yè)特點(diǎn)是將隊(duì)列設(shè)計(jì)和病例對(duì)照設(shè)計(jì)相互交叉，融合二者優(yōu)點(diǎn)后而形成一個(gè)設(shè)計(jì)方法。資料統(tǒng)計(jì)方法相對(duì)危險(xiǎn)度準(zhǔn)似然函數(shù)預(yù)計(jì)法（分析多變量）、改進(jìn)相對(duì)危險(xiǎn)度預(yù)計(jì)法（分析單變量）。專(zhuān)用統(tǒng)計(jì)軟件（EPICURE）處理。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第22頁(yè)實(shí)施方法選擇隊(duì)列確定病例組確定對(duì)照組搜集資料統(tǒng)計(jì)分析用病例對(duì)照研究分析方法預(yù)計(jì)OR值，用準(zhǔn)似然危險(xiǎn)度預(yù)計(jì)RR值，用Cox模型進(jìn)行多原因分析等等。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第23頁(yè)預(yù)計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度準(zhǔn)似然危險(xiǎn)度（pseudorisk）：將子隊(duì)列按有暴露史和無(wú)暴露史分為兩個(gè)相對(duì)人群，分別計(jì)算暴露組和非暴露組發(fā)病比率。A1和A0分別表示子隊(duì)列暴露組中發(fā)病人數(shù)和非暴露組發(fā)病人數(shù)，B1和B0有暴露組人數(shù)和無(wú)暴露組人數(shù)。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第24頁(yè)病例-隊(duì)列研究與巢式病例對(duì)照研究不一樣奌：1、對(duì)照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行配比。

2、隨機(jī)對(duì)照中組員如發(fā)生被研究疾病，既作為對(duì)照，又同時(shí)作為病例。3、能夠同時(shí)研究幾個(gè)疾病，不一樣疾病有不一樣病例組，但對(duì)照組都是同一組隨機(jī)樣本。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第25頁(yè)實(shí)例一項(xiàng)關(guān)于血液透析病人注射右旋糖酐鐵出現(xiàn)副作用病例-隊(duì)列研究，其過(guò)程和結(jié)果以下：（AmJKidneyDis;37:743-749,859-861）流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第26頁(yè)1、研究目標(biāo)

探討血液透析病人注射右旋糖酐鐵發(fā)生副作用危險(xiǎn)性

2、確定隊(duì)列

以北美Fresenlus醫(yī)療保健中心全體血液透析病人作為觀察隊(duì)列。全隊(duì)列建于1998年10月，隨訪至1999年3月，共6個(gè)月，隊(duì)列組員中共有86479人注射過(guò)右旋糖酐鐵。

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第27頁(yè)3、資料搜集

人口學(xué)特征、藥品暴露史、副作用等資料

4、隨訪副作用

在1998年10月至1999年3月間841252次靜脈注射右旋糖酐鐵中共發(fā)生副作用165次，發(fā)生率為0.000196%，約20/10萬(wàn)

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第28頁(yè)5、資料分析

用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)比較該病例-隊(duì)列研究中兩組比較，Dexferrum和InFed之間比較t檢驗(yàn)和Fish確切概率分析。預(yù)計(jì)OR值及95%CI。應(yīng)用Dexferrum患者較接收InFed治療患者藥品副作用發(fā)生率高8.1倍。

6、隨訪發(fā)生副作用

臨床上由右旋糖酐鐵所至嚴(yán)重副作用罕見(jiàn)，難以預(yù)測(cè)，和使用劑型相關(guān)。

流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第29頁(yè)表2與右旋糖酐鐵相關(guān)主要藥品不良反應(yīng)發(fā)生率癥狀或體征病例百分比（%）呼吸困難43低血壓23胸痛19意識(shí)喪失*12血管性水腫9可逆性精神癥狀*6癲癇*5心律失常3呼吸暫停2心跳停頓1死亡0.6*包含神經(jīng)癥狀流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第30頁(yè)表3與右旋糖酐鐵相關(guān)輕微不良反應(yīng)癥狀或體征病例百分比（%）惡心34面色潮紅27搔癢癥25嘔吐23皮疹16腹部痛13發(fā)汗10顫動(dòng)6腹瀉5不安3肌痛3疲勞2其它（視力含糊、抽筋等）6流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第31頁(yè)Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10萬(wàn)InFed：P0=55/675024=0.815/10萬(wàn)OR=（110/166228）/（55/675024）=8.12OR95%CI為8.08-8.17流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第32頁(yè)評(píng)論奧地利維也納大學(xué)醫(yī)院Horl博士在相關(guān)評(píng)論中與Chertow博士等討論說(shuō)：“盡管作者們證實(shí)，在臨床上由右旋糖酐鐵所至嚴(yán)重副作用罕見(jiàn)，但用蔗糖鐵和葡萄糖鐵替換右旋糖酐鐵治療更安全?！盚orl博士強(qiáng)調(diào)：“不能因?yàn)閮r(jià)格較貴而對(duì)腎性貧血終末期腎病患者不使用這些替換性鐵劑，”他總結(jié)說(shuō)：“應(yīng)該應(yīng)用rhuEPO和更安全鐵劑糾正患者貧血，而不是右旋糖酐鐵?！盋hertow博士指出：“靜脈注射無(wú)右旋糖酐鐵劑替換右旋糖酐鐵治療是一個(gè)復(fù)雜問(wèn)題，需要從危險(xiǎn)性、潛在效益和相對(duì)價(jià)格等方面進(jìn)行綜合考慮?！绷餍胁W(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第33頁(yè)(三）病例-病例研究

（case-onlystudy）探討不一樣臨床類(lèi)型或含有某方面標(biāo)志病例與無(wú)標(biāo)志病例與危險(xiǎn)原因之間關(guān)系和相互作用，按病例對(duì)照研究方式處理資料，以探討不一樣臨床類(lèi)型危險(xiǎn)原因差異或者這個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物與該疾病之間關(guān)系和相互作用。因?yàn)檠芯繉?duì)象均為患病病例，不另外設(shè)未患病對(duì)照組，直接采取對(duì)患病兩個(gè)亞組比較，并按病例對(duì)照研究方式處理資料。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第34頁(yè)特點(diǎn)可免去選擇對(duì)照，尤其是免去從對(duì)照組中去搜集資料，尤其是搜集生物標(biāo)本麻煩。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第35頁(yè)實(shí)例陳建鋒等人在江蘇太倉(cāng)、如東兩地搜集腦卒中婦女，采取病例-病例研究方法探討了復(fù)方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起作用，意在深入澄清復(fù)方口服避孕藥（COC）對(duì)腦卒中可能危險(xiǎn)。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第36頁(yè)發(fā)覺(jué)110例女性腦卒中患者中，用病例-病例研究方法，分析復(fù)方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起作用，在影響出血性和缺血性腦卒中之間差異。流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用第37頁(yè)表4單原因分析結(jié)果

原因OROR95%CIχ2PCOC3.031.27-7.297.67〈0.01BMI≥242.991.17-7.756.470.0