新藥研發(fā)成功機(jī)率小

醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化案例分析賀秉坤

華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心顧問

2004.2

1、序言安全有效1.1、藥品的四大基本特征可控穩(wěn)定1.2、藥品的研發(fā)過程（周期）長

根據(jù)美國Tufts大學(xué)的經(jīng)濟(jì)學(xué)家估計(jì)，開發(fā)一個(gè)新藥——從試驗(yàn)室研究到獲得FDA批準(zhǔn)，需10-15年時(shí)間，如圖1.1所示。此過程包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、I、II、III期臨床研究、注冊等。以美國為例，2002年FDA批準(zhǔn)了26種新藥，每種新藥平均審批時(shí)間為17.8個(gè)月。圖1.1

藥品開發(fā)耗時(shí)及成功率0481216發(fā)現(xiàn)/臨床前測試試驗(yàn)室和動(dòng)物測試I期：20-80健康志愿者，確定安全性和劑量II期：100-300患者志愿者，進(jìn)行功效及副作用研究III期：1000-5000患者志愿者，監(jiān)控長期使用不良反應(yīng)FDA審查批準(zhǔn)上市后測試數(shù)據(jù)來源：PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica,Tufts大學(xué)藥品開發(fā)研究中心1995年數(shù)據(jù)1.3、新藥研發(fā)成功機(jī)率小

新藥研發(fā)工作是探索性工作，研究人員是科學(xué)的先鋒，他們的失敗多于成功。統(tǒng)計(jì)資料顯示，在5000-10000

種侯選化合物中，只有250

種能進(jìn)入臨床前研究試驗(yàn)，5

種進(jìn)入臨床試驗(yàn)，1

種被FDA批準(zhǔn)。1.4、新藥上市后，商業(yè)成功率低

由于新藥研發(fā)的費(fèi)用日益增加和巨大的市場開發(fā)投入，因此只有很少一部分新藥上市后可獲得商業(yè)成功，如圖1.2所示，只有3/10

的上市藥物的收益等于或超過研發(fā)費(fèi)用。圖2：只有3/10的上市藥物的收益等于或超過研發(fā)費(fèi)用數(shù)據(jù)來源：H.Grabowski,J.Vernon,andJ.DiMasi,“ReturnsonResearchandDevelopmentfor1990’sNewDrugIntroductions”Pharmacoeconomics20(December2002):suppl.3,11-291990-1994年引進(jìn)的新藥，按銷售額分類稅后現(xiàn)值

（百萬2000年美元）稅后研發(fā)費(fèi)用1.5、新藥研發(fā)費(fèi)用大

新藥研發(fā)過程的長期性和復(fù)雜性無疑大大提高了研發(fā)的費(fèi)用。美國現(xiàn)在研究開發(fā)和上市一個(gè)新藥的費(fèi)用大約是15年前的4.5

倍。平均花費(fèi)2000年達(dá)到8.02億美元（圖1.3）圖1.3：新藥研究費(fèi)用大大提高每種藥品花費(fèi)（百萬2000年美元）數(shù)據(jù)來源：J.A.DiMasi,R.W.Hansen,andH.G.Grabowski,“ThePriceofInnovation:NewEstimatesofDrugDevelopmentCosts,”JournalofHealthEconomics22(2003):151-1851.6我國關(guān)于新藥的定義

2002年11月30日前新藥是指我國未生產(chǎn)過的藥品已生產(chǎn)過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑亦按新藥管理2002年12月1日后新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理治療用生物制（藥）品預(yù)防用生物制（藥）品2.醫(yī)藥生物制品產(chǎn)業(yè)化分析

2.1我國生物制（藥）品的分類

2.2、治療性生物制品藥學(xué)研究內(nèi)容

（1）生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究（2）生產(chǎn)用細(xì)胞的來源、構(gòu)建（或篩選）過程及鑒定的研究（3）種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性的研究（4）生產(chǎn)用其它原材料的來源（篩選）及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究（5）原料（原液）生產(chǎn)工藝的研究（6）制劑處方及工藝的研究、輔料的來源（篩選）和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究（7）產(chǎn)品質(zhì)量的研究、參考品或?qū)φ掌返闹苽浼皹?biāo)定研究（8）初步穩(wěn)定性研究2.3、治療用生物制品藥理毒理學(xué)研究內(nèi)容

（1）主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究（2）一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究（3）急性毒性試驗(yàn)研究（4）長期毒性試驗(yàn)研究（5）動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究（6）致突變試驗(yàn)研究（7）生殖毒性試驗(yàn)研究（8）致癌試驗(yàn)研究（9）免疫毒性和或免疫原性研究（10）溶血性和局部刺激性試驗(yàn)研究（11）復(fù)方制劑中多種組分藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)研究（12）依賴性試驗(yàn)研究2.4生物制品藥物的臨床研究

（1）

I期臨床試驗(yàn)：20—30例初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評估試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受性程度和藥代動(dòng)力學(xué)。目的：為制定給藥方案提供依據(jù)。臨床試驗(yàn)的分期：

（2）II

期臨床試驗(yàn)：≥100例

治療作用初步評價(jià)，即初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性目的：為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)(3)III期臨床試驗(yàn)：≥300例

治療作用確證試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系目的：為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)（4）IV期臨床試驗(yàn)≥1000--2000例

新藥上市后，由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究試驗(yàn)，考察在廣泛實(shí)用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)。目的：評價(jià)新藥在普通和特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2.5治療用生物制品新藥的申報(bào)

新藥申請臨床和注冊資料真實(shí)性要求：報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實(shí)、可靠引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本2.6申報(bào)資料項(xiàng)目

（1）藥品名稱：通用名、英文名、漢語拼音、分子量、商品名等（2）證明性文件：營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、立項(xiàng)審批文件。GMP認(rèn)證證書、專利及其權(quán)屬狀態(tài)（3）立題目的與依據(jù)：立項(xiàng)可行性研究報(bào)告即國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)資料；生產(chǎn)使用情況綜述；創(chuàng)新性可行性分析等。（4）研究結(jié)果總結(jié)及評價(jià)：安全、有效、質(zhì)量可控等方面綜合評價(jià)。（5）藥品說明書稿、起草說明及參考文獻(xiàn)（6）

包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿（7）

臨床研究申請用樣品的制造和檢定記錄（8）

制造和檢定規(guī)程草案、起草說明及檢定方法驗(yàn)證資料（9）

直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（10）藥理毒理研究資料綜述（11）

國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述（12）

臨床研究計(jì)劃及研究方案（13）

臨床研究者手冊（14）

知情同意書樣稿，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件（15）

臨床研究報(bào)告（16）臨床研究期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理研究等方面的工作總結(jié)及試驗(yàn)研究資料（17）對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及修改依據(jù)（18）連續(xù)三批試產(chǎn)品制造及檢定記錄3．國家關(guān)于生物制品產(chǎn)業(yè)化的若干規(guī)定（質(zhì)量管理與生物安全防護(hù)）

3．1從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。

3．2

生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，應(yīng)具有的專業(yè)知識(shí)：細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等；并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其責(zé)任。

3．3生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：（3.3.1）100級：灌裝前已除菌過濾的制品其配制、合并、灌裝、凍干、加塞、添加穩(wěn)定佐劑、滅活劑等。（3.3.2）10000級：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等。體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝抗原—抗體分裝。（3.3.3）100000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等；口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境；酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配制、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鍵反應(yīng)試劑、紙片法試劑等體外免疫試劑的制備；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)傷用制品的配制、灌裝（3．3．4）廠房的潔凈級別、塵埃和微生物計(jì)數(shù)要求：廠房區(qū)別廠房級別潔凈級別每L空氣中≥0.5u塵埃粒數(shù)最低換氣次數(shù)/小時(shí)菌落數(shù)*潔凈區(qū)一級100級≤3．520平均≤1潔凈區(qū)二級1000級≤35020平均≤3控制區(qū)三級100000級≤350020平均≤10*菌落數(shù)以直徑=9cm雙碟露置30’為據(jù)

（3.3.5）潔凈廠房對照度、溫濕度及靜壓差的要求：

潔凈區(qū)照度≥300勒克司溫度：18—26攝氏度相對濕度：45—65%靜壓差：潔凈級別不同的相鄰房間靜壓差≥5帕潔凈室與室外大氣的靜壓茶≥10帕應(yīng)裝指示壓差的裝置（壓差計(jì)）3．4各類制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作。其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求3．5生產(chǎn)過程中，使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行3．6卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備要專用。3．7芽孢菌操作直至滅活過程后或之前，必須使用專用設(shè)備（炭疽桿菌、肉毒梭狀芽孢桿菌、破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌等）

3．8生物制品的生產(chǎn)，應(yīng)注意廠房與設(shè)施對原料、中間體和成品的潛在污染。3．9PCR試劑的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨(dú)立的建筑物中進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成的交叉污染。

3．10生產(chǎn)HIV等檢測試劑，在使用陽性樣品時(shí)，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的保護(hù)措施和設(shè)施。3．11生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫，應(yīng)在規(guī)定儲(chǔ)存條件下，專庫存放，并只允許指定的人員進(jìn)入。3．12以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品，必須使用專業(yè)設(shè)備，并與其他生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。3．13操作有致病作用的微生物，應(yīng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對負(fù)壓。3．14有毒（菌）操作區(qū)與無毒（菌）操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)定期檢查。3．15用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。3．16用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室必須與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求，應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。3．17生產(chǎn)用注射用水，應(yīng)在制備后6小時(shí)內(nèi)使用；延長至72小時(shí)內(nèi)使用的注射用水條件：制備后4小時(shí)內(nèi)滅菌；保溫溫度≥80℃；保溫循環(huán)≥65℃

；≤4

℃存放3.18生產(chǎn)過程中，污染病原體的物品和設(shè)備，均要與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。3．19生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)和動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，應(yīng)接種相應(yīng)的疫苗并定期進(jìn)行體檢。3．20患有傳染病、皮膚病，皮膚有傷口者和對制品質(zhì)量產(chǎn)生潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。3．21生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)選擇使用一種以上的消毒方式，定期輪換使用，并進(jìn)行檢測，以防產(chǎn)生耐藥菌株。4．新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓

指新藥證書的持有者，將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)給藥品生產(chǎn)企業(yè)，并由該藥品生產(chǎn)企業(yè)申請生產(chǎn)該藥的行為。4．1新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的定義4.2新藥技術(shù)的轉(zhuǎn)讓方的定義

指持有新藥證書且尚未取得藥品批準(zhǔn)文號的機(jī)構(gòu)。多個(gè)單位聯(lián)合研制的新藥進(jìn)行新藥轉(zhuǎn)讓時(shí)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)新藥證書聯(lián)合署名單位共同提出并簽定轉(zhuǎn)讓合同。4.3新藥技術(shù)的轉(zhuǎn)讓次數(shù)的規(guī)定：新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓應(yīng)當(dāng)一次性轉(zhuǎn)讓給一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)。由于特殊原因，該藥品生產(chǎn)企業(yè)不能生產(chǎn)的，新藥證書持有者可以持原受讓方放棄生產(chǎn)該藥品的合同等有關(guān)證明文件，將新藥技術(shù)再轉(zhuǎn)讓一次。接受新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的企業(yè)，不得對該技術(shù)進(jìn)行再次轉(zhuǎn)讓。4．4、受讓方的條件：

接受新藥技術(shù)的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須取得《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書受轉(zhuǎn)讓的新藥應(yīng)當(dāng)與受讓方《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書中載明