結(jié)腸癌的治療

結(jié)腸癌的治療第1頁/共46頁結(jié)腸癌的治療

之輔助治療篇

山大二院晉剛第2頁/共46頁

結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療第3頁/共46頁第4頁/共46頁結(jié)腸癌5年生存率：Ⅰ期93.2%，ⅡA期84.7%，ⅡB期72.2%，ⅢA期83.4%，ⅢB期63.1%，ⅢC期44.3%，Ⅳ期8.1%第5頁/共46頁II期病人送檢淋巴結(jié)數(shù)目與生存的關(guān)系（INT-0089的再分析）

1009080706050403020100生存百分比01224364860728496108120>20個送檢淋巴結(jié)11?20送檢淋巴結(jié)1?10

送檢淋巴結(jié)87%80%73%79%73%59%術(shù)后月如果<10個送檢淋巴結(jié)，則診斷效力降低第6頁/共46頁第7頁/共46頁PhaseIIIMOSAICRFOLFOX4LV5FU2(deGramont)6months(12Cycles)2,236pts148Centers20Countries第8頁/共46頁MOSAIC

2005ASCO的4年DFS結(jié)果0020406080100無疾病生存(%)

HR[95%CI]:

0.77[0.65–0.90]6.6%FOLFOX4279/1123(24.8%)LV5FU2345/1123(30.7%)月612182430364248546066p<0.001第9頁/共46頁4年無疾病生存

(2005ASCO)

II期與III期病人HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:無疾病生存第10頁/共46頁QUASAR:Adjuvantvs.ObservationinStageIICRC150centersin17countires,3239pts.‘UncertainIndication’Observation16175-FU(370mg/m2)withlowdoseFA,1622-Largerandomizedtrial-Pragmatictrial第11頁/共46頁ChemoObservationPvalueRelativerisk5-yrsrecurrence22.3%26.2%0.0010.785-yrssurvival80.377.40.020.83第12頁/共46頁QUASAR臨床試驗單藥5-Fu治療Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后患者，生存期的分析顯示：生存率改善?。╬=0.04）但有統(tǒng)計學(xué)意義。只有少部分病人獲益，如果能選出從輔助化療獲益的病人，那么大部分病人就避免了不必要的化療。第13頁/共46頁高危的II期病人指至少含以下一項

T4組織學(xué)分級差（3或4級）腸梗阻T3伴有局部穿孔或封閉切緣不確定或陽性脈管侵犯淋巴結(jié)活檢數(shù)量不足12個第14頁/共46頁含奧沙利鉑方案第15頁/共46頁NSABPC-07FU500+LV500weeklyx6every8weeksx3FU500+LV500weeklyx6every8weeksx3+Oxaliplatin85weeks1,3&5ofeach8weekcycleRN=2492Primaryendpoint:3-yearDFS第16頁/共46頁NSABPC-07Trial(FLOXvs.FU/LV)

3-yearDisease-freeSurvivalp<0.004HR:0.79[0.67–0.93]21%RiskReduction0.50.60.70.80.9101234Ev#3-yrDFSFLOX27276.5%FU/LV33271.6%第17頁/共46頁C-07andMOSAIC3-yrDFS:StageIIandIII3-yrDFS

ΔHRC-0776.5%4.9%0.79MOSAIC77.9%5.1%0.77第18頁/共46頁含卡培他濱方案第19頁/共46頁X-ACT研究是一項非劣效性研究，納入的Ⅲ期結(jié)腸癌患者隨機分配到口服希羅達組(1004例)和靜注5-FU/LV組(983例,Mayo方案)。研究的主要目的是驗證在結(jié)腸癌輔助治療中,希羅達組治療的無疾病生存(DFS)至少與推注5-FU/LV相當。次要終點包括無復(fù)發(fā)生存(RFS)、OS和安全性。由此證明，希羅達?改善無病生存率和總體生存率與5-FU/LV相似。第20頁/共46頁ITT人群

5年DFS卡培他濱 60.8%5-FU/LV 56.7%HR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.20優(yōu)效性檢驗p=0.06820123456780.40.60.81.0概率年5年絕對差異4.1%X-ACT研究7年數(shù)據(jù)更新：

希羅達?改善無病生存率和總體生存率TwelvesC,etal.ASCOGI2008.Abstract274.0123456780.40.60.81.0年概率5年絕對差異3.0%HR=0.86(95%CI:0.74–1.01)優(yōu)效性檢驗p=0.06

5年OS卡培他濱(n=1004) 71.4%5-FU/LV(n=983) 68.4%第21頁/共46頁NO16968

研究是一項評價XELOX（口服希羅達聯(lián)合靜脈滴注奧沙利鉑）與5-FU/LV（常規(guī)靜脈內(nèi)注射化療藥物5-氟尿嘧啶/亞葉酸）作為Ⅲ期（早期）結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助治療療效的開放性、隨機臨床研究。該研究共招募1886名Ⅲ期結(jié)腸癌患者，在29個國家的226個研究中心同時開展。該研究的主要終點是證明XELOX相對于5-FU/LV在無病生存率方面顯示出的優(yōu)效性。次要終點包括對不同治療組總體生存期、無復(fù)發(fā)生存期、安全性。第22頁/共46頁未化療或放療III期結(jié)腸癌切除術(shù)后≤8周

N=1886n=944

n=942隨機化輔助XELOXvs5-FU/LV:

NO16968(XELOXA)III期試驗研究設(shè)計主要研究終點t:優(yōu)效性檢驗DFS次要研究終點:RFS,OS,耐受性推注5-FU/LV(6月)

MayoClinic[n=664]

或

RoswellPark[n=278]XELOX(6月)希羅達?1000mg/m2bidd1–14

奧沙利鉑d1q3w

8個周期Schmolletal.JCO2007

Halleretal.ESMO/ECCO2009第23頁/共46頁XELOX顯著提高5年DFSXELOX 5-FU/LV 1.00.00.20.40.60.80123456年ITT人群4年差異:6.1%5年差異:6.3%3年差異:4.5%70.9%68.4%3年DFS66.5%62.3%4年DFS5年DFS59.8%66.1%生存概率Halleretal.EurJCancerSuppl2009;7:4(Abst5LBA)HR=0.80(95%CI:0.69-0.93)P=0.0045第24頁/共46頁XELOX顯著提高RFSITT人群1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV 72.1%69.7%3年RFS67.5%63.3%4年RFS5年RFS60.9%67.8%HR=0.78(95%CI:0.67–0.92)

p=0.00244年差異:6.4%5年差異:6.9%3年差異：4.6%年生存概率Halleretal.EurJCancerSuppl2009;7:4(Abst5LBA)第25頁/共46頁XELOX具有提高OS的趨勢ITTpopulation1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV 5年差異:3.4%HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486年77.6%5年OS74.2%生存概率Halleretal.EurJCancerSuppl2009;7:4(Abst5LBA)第26頁/共46頁最佳輔助化療方案FOLFOXXELOXLV/5-Fu卡培他濱對于輔助化療，目前沒有任何證據(jù)顯示可以聯(lián)合任何分子靶向藥物。第27頁/共46頁1、術(shù)后分期的判斷2、根據(jù)分期選擇最佳治療方法3、選擇最佳化療方案第28頁/共46頁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌治療第29頁/共46頁第30頁/共46頁第31頁/共46頁分子靶向治療的選擇第32頁/共46頁Crystal：無進展生存期分析Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第33頁/共46頁總生存的分層分析(wK-ras)第34頁/共46頁有七個月的差距！第35頁/共46頁

OPUS研究(II期):K-ras

野生型數(shù)據(jù)更新西妥昔加FOLFOX4對照FOLFOX4

(n=179)OS,月22.8vs18.5

(HR=0.855;p=0.3854)PFS,月

8.3vs7.2

(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3vs34.0

(OR=2.5512;p=0.0027)Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079)第36頁/共46頁轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療COIN研究(III期)：

西妥昔±

XELOX/FOLFOXContinuous*XELOX

或FOLFOXArmAR一線治療mCRC

(2445例)ArmBContinuousXELOX

orFOLFOX+

西妥昔ArmCIntermittent**

XELOX或FOLFOX65%XELOX;35%FOLFOX

(根據(jù)患者或醫(yī)生的選擇)主要終點:OS優(yōu)效性（K-ras野生型患者）Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)第37頁/共46頁K-ras

野生型患者療效OutcomeXELOX/FOLFOX+西妥昔

(n=362)XELOX/

FOLFOX

(n=367)HR

(95%CI)PFS,月8.68.60.959(0.84–1.09)

p=0.60OS,月17.017.91.038(0.90–1.20)

p=0.6812周ORR%59501.44*

p=0.015*OddsratioMaughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)第38頁/共46頁1.000.750.500.250生存時間(月)野生型患者

PFSITTanalysisNo.atrisk

ArmA

ArmB0612182430364236736124524992103414218221196610Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)ArmA(XELOX/FOLFOX)ArmB(XELOX/FOLFOX+西妥昔)ArmAArmBDiff.中位PFS,8.68.6+0.07HRpointestimate=0.959

95%CI0.84–1.09

p=0.60第39頁/共46頁生存曲線1.000.750.500.250生存概率Time(months)06121824303642No.atrisk

ArmA

ArmB36736231630625023815414983804442191713ITTanalysisMaughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)ArmA(XELOX/FOLFOX)ArmB(XELOX/FOLFOX+西妥昔)ArmAArmBDiff.中位OS,17.917.0–0.922-年生存,%36.134.4-1.66HRpointestimate=1.038

95%CI0.90–1.20

p=0.68第40頁/共46頁AVF2107g貝伐單抗的III期研究IFL推注5-FU500mg/m2

亞葉酸鈣20mg/m2

依立替康125mg/m2

用藥4/6周疾病進展后不接受貝伐單抗治療HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–425-FU/LV推注5-FU500mg/m2

亞葉酸鈣

500mg/m2

用藥6/8周貝伐單抗5mg/kg每2周1次先前未曾治療的轉(zhuǎn)移性CRCPDPDPD推注IFL+安慰劑

（n=412）推注IFL+貝伐單抗（n=403）5-FU/LV+貝伐單抗

（n=110）疾病進展后可接受貝伐單抗治療疾病進展