經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的原則與策略鞏路濟(jì)南

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的原則與策略鞏路濟(jì)南第1頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/232經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的原則與策略第2頁(yè)/共85頁(yè)3

Evolvingbacterialtherary2023/4/233第3頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/234細(xì)菌耐藥：全球性困惑不耐藥是暫時(shí)的,耐藥是永恒的使用不當(dāng)是造成耐藥的最重要因素使用抗菌藥物務(wù)必同時(shí)考慮耐藥后果追求抗菌療效與減緩耐藥產(chǎn)生同等重要第4頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/235腸球菌屬M(fèi)RSAMRSE萬古霉素VREVRSAVRSE使用增加G+球菌問題產(chǎn)ESBLs克雷白菌屬大腸桿菌碳青霉烯類使用增加金屬酶卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥不動(dòng)桿菌耐藥G-桿菌問題真菌感染過去10年抗生素應(yīng)用變化所帶來的嚴(yán)重的耐藥問題第5頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/236阻斷耐藥性的“惡性循環(huán)”感染合理治療臨床治愈細(xì)菌消除不合理

治療細(xì)菌未消除傳播選擇耐藥菌耐藥性

增加第6頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/237什么是經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療

（empirictherapy）根據(jù)某類（種）疾病感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律以及臨床病情的嚴(yán)重程度、患者的免疫狀態(tài)，感染所發(fā)生的區(qū)域，結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況、抗菌藥物的作用原理及藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)、臨床循征醫(yī)學(xué)證據(jù)等對(duì)患者在沒有獲得病原學(xué)診斷之前所進(jìn)行的抗菌藥物治療第7頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/238為什么要采取經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染或有價(jià)值的診斷標(biāo)本臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性為改善預(yù)后，任何感染(尤其重癥感染)應(yīng)盡可能及早給與經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療第8頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/239病原學(xué)診斷中存在的問題不重視，送檢率低標(biāo)本采集不規(guī)范實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和技術(shù)落后，觀念陳舊臨床與實(shí)驗(yàn)室缺少溝通臨床醫(yī)師不會(huì)分析細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏報(bào)告不能區(qū)分定植與感染第9頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2310應(yīng)初步判定是否為感染分析感染的部位（根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查）估計(jì)感染的病原體（細(xì)菌、真菌、病毒？）判斷是社區(qū)獲得性感染、還是醫(yī)院感染判斷是免疫功能正常、還是免疫功能低下者根據(jù)患者的年齡、是否有基礎(chǔ)病根據(jù)本地區(qū)和本醫(yī)院的致病菌流行及耐藥情況確定最佳治療方案：劑量、間隔、療程、投藥方式經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的原則第10頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2311

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的原則要按照科學(xué)的原則使用抗菌藥物，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥，選擇對(duì)致病菌最敏感而對(duì)病人最小毒、副反應(yīng)，并結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)、病人的生理、病理情況，制定最佳治療方案為盡早獲取病原學(xué)診斷，應(yīng)在使用抗菌藥物之前送各種體液及分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)回報(bào)之前及早給于經(jīng)驗(yàn)性治療。第11頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2312經(jīng)驗(yàn)治療理想抗生素的要求廣泛覆蓋相關(guān)的致病菌,在缺乏精確的病原學(xué)診斷的情況下仍能覆蓋病原菌殺菌而不是抑菌靶組織治療濃度高細(xì)胞內(nèi)殺菌的治療濃度高高度的臨床有效性耐受性和安全性好應(yīng)用方便第12頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2313經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的要素抗菌藥物感染部位致病菌第13頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2314掌握每一種抗菌藥物的特性正確評(píng)價(jià)每一個(gè)臨床應(yīng)用的抗菌藥物包括最新的抗菌藥物熟悉每一抗菌藥物的抗菌活性組織穿透性－依賴于抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)脂溶性/分子量/組織分布（血運(yùn)/炎癥）細(xì)胞內(nèi)病原體體內(nèi)特殊生理屏障耐藥性－參考細(xì)菌流行病學(xué)資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性－藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益－因治療失敗或副作用導(dǎo)致重新治療費(fèi)用更高第14頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2315抗菌藥物的分類

青霉素類頭孢菌素類

β-內(nèi)酰胺類------單環(huán)菌素類抗生素-----------氨基糖苷類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類碳青霉烯類四環(huán)素類酶抑制劑類抗菌藥---利福霉素類糖肽類合成抗細(xì)菌藥------喹諾酮類合成抗菌藥-------

合成真菌藥--------合成抗細(xì)菌藥-----惡唑烷酮類第15頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2316熟悉不同部位感染的病原菌第16頁(yè)/共85頁(yè)社區(qū)常見細(xì)菌感染性疾病第17頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2318社區(qū)常見細(xì)菌感染性疾病

急性細(xì)菌性上呼吸道感染急性細(xì)菌性下呼吸道感染消化道感染及腹腔感染尿路感染皮膚及軟組織感染敗血癥及感染性心內(nèi)膜炎細(xì)菌性腦膜炎及腦膿腫第18頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2319

CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療建議不同人群常見病原體初始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體等（1）青霉素類（阿莫西林、青霉素等）；（2）多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）第一代或第二代頭孢菌素（頭孢克洛）；（5）呼吸喹諾酮類（如左旋氧氟沙星、莫昔沙星等）老年人或有基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代頭孢菌素（頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢丙烯、等）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（2）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（3）呼吸喹諾酮類需入院治療、但不必收住ICU的患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染、需氧革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等（1）第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）呼吸喹諾酮類；（3）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類第19頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2320不同人群常見病原體初始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇需入住ICU的重癥患者A組：無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等（1）頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）靜脈注射呼吸喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；（3）靜脈注射β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類B組：有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素A組常見病原體+銅綠假單胞菌（1）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，亞胺培南、美羅培南等）聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類，必要時(shí)還可以同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類；（2）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合靜脈注射喹諾酮類；（3）靜脈注射環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療建議第20頁(yè)/共85頁(yè)社區(qū)獲得性和手術(shù)后腹腔感染的病原學(xué)比較社區(qū)獲得性(203)術(shù)后(100)大腸埃希菌78%53%克雷伯菌屬13%14%銅綠假單孢菌13%21%變形桿菌屬6%25%腸桿菌屬4%10%不動(dòng)/枸櫞酸/沙雷菌屬3%7%MRSA1%24%腸球菌faecalis13%19%腸球菌faecium13%19%類桿菌屬73%13%念珠菌屬2%20%2023/4/2321第21頁(yè)/共85頁(yè)IDSA/SIS/ASM/SIDP

指南推薦腹腔感染的抗感染治療輕中癥感染重癥頭孢菌素為基礎(chǔ)頭孢唑林或頭孢呋新＋甲硝唑三代頭孢＋甲硝唑碳青霉烯為基礎(chǔ)厄他培南亞胺培南美羅培南喹諾酮為基礎(chǔ)左氧,環(huán)丙,莫西＋甲硝唑環(huán)丙+甲硝唑-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨芐西林/舒巴坦哌拉西林/他坐巴坦2023/4/2322第22頁(yè)/共85頁(yè)醫(yī)院常見細(xì)菌感染性疾病第23頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2324醫(yī)院感染定義發(fā)生在醫(yī)院與所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)患者在住院期間發(fā)生的感染（一般入院后48h發(fā)生）入院時(shí)不存在、也不處于潛伏期醫(yī)療機(jī)構(gòu)的訪客在醫(yī)院獲得的感染不同感染定義不同第24頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2325醫(yī)院常見細(xì)菌感染性疾病急性細(xì)菌性下呼吸道感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎手術(shù)切口感染血流及導(dǎo)管相關(guān)性感染消化道感染尿路感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染二重感染第25頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2326住院或插管后<5dHAP選擇下列一種方案：二代或三代頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類±β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氟喹諾酮類住院或插管后>5d無危險(xiǎn)因素有危險(xiǎn)因素選擇下列抗生素中的兩類聯(lián)合：抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物氟喹諾酮類氨基糖苷類MRSA分離率高的單位考慮聯(lián)合萬古霉素第26頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2327無危險(xiǎn)因素患者抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌G-腸桿菌(敏感)

腸桿菌屬 大腸桿菌 克雷伯菌屬 變形桿菌屬 沙雷氏菌屬推薦抗生素頭孢三嗪或左氧、莫西、環(huán)丙或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416第27頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2328可能病原體銅綠假單胞菌ESBL(+)肺炎克雷伯菌不動(dòng)桿菌屬耐甲氧西林的金黃色葡球菌嗜肺軍團(tuán)菌治療具抗假單胞活性的頭孢菌素(頭孢吡肟,頭孢他定)

或具抗假單胞活性的碳青霉烯類抗生素(亞胺培南,美羅培南)

或哌拉西林/他唑巴坦+環(huán)丙沙星/左氧氟沙星或氨基糖苷類利奈唑林或萬古霉素MDR病原體感染高?；颊?/p>

抗生素的初始經(jīng)驗(yàn)治療ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416第28頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2329醫(yī)院獲得性肺炎的病原早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)第29頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2330適當(dāng)抗生素治療的定義

2005年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)／美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)治療指南對(duì)適當(dāng)(Adequate)抗生素治療做出了新定義。適當(dāng)治療應(yīng)包括以下４個(gè)方面：

１．選擇正確抗生素，即病原菌敏感的抗生素；

２．使用最佳的抗生素劑量；

３．給藥途徑正確，確保藥物滲透感染部位；

４．必要時(shí)聯(lián)合用藥。只有同時(shí)滿足上述４個(gè)條件，抗生素治療才是適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

2005ATS第30頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2331抗生素治療的原則在使用抗生素時(shí)，第一個(gè)原則是要考慮當(dāng)前這次抗生素治療之前病人使用過什么抗生素。

過去９０天內(nèi)的抗生素使用史是產(chǎn)生多重耐藥的高危因素，尤其是最近２周內(nèi)用過的抗生素應(yīng)盡量避免使用（包括同一類抗生素）。采用恰當(dāng)?shù)慕o藥劑量迅速使用抗生素：早期適當(dāng)抗生素的使用非常重要，在診斷嚴(yán)重膿毒癥后１小時(shí)內(nèi)就應(yīng)在行相應(yīng)細(xì)菌培養(yǎng)后立即開始靜脈使用抗生素治療。

2005ATS第31頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2332最佳抗生素治療的要點(diǎn)及推薦1.對(duì)于HAP或VAP患者，經(jīng)驗(yàn)性治療要求抗生素必須應(yīng)用最佳劑量，以保證最大療效（I類證據(jù)）。所有患者在初期經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)均應(yīng)采用靜脈用藥，臨床反應(yīng)良好以及胃腸道功能正常者，可選擇性過渡至口服用藥。喹諾酮類和利奈唑胺，由于口服制劑的生物利用度高，從靜脈過渡至口服用藥可能會(huì)更容易（II類證據(jù)）2.抗生素吸入療法在VAP中的療效還沒有得到證實(shí)（I類證據(jù)）。但是，對(duì)于MDR的G－桿菌，如果全身用藥效果不佳，可以作為輔助治療（III類證據(jù)）3.如果患者可能為MDR病原體感染，則應(yīng)該選用聯(lián)合治療（II類證據(jù)）。目前研究表明，如果不是為了在初期經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)增加合理用藥的可能性，聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療（I類證據(jù)）2005ATS第32頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2333最佳抗生素治療的要點(diǎn)及推薦4.嚴(yán)重的HAP和VAP患者，在初期經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)應(yīng)該采用聯(lián)合治療，直到下呼吸道病原體培養(yǎng)結(jié)果出來，未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，方可采用單藥治療（III類據(jù)）5.如果患聯(lián)合治療包含氨基糖甙類，那么對(duì)治療有反應(yīng)的患者，氨基糖甙類藥物在5～7天后即可停用（III類證據(jù)）6.初期經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)盡量縮短療程。如果致病菌不是綠膿桿菌，而且患者對(duì)治療反應(yīng)良好，可以從傳統(tǒng)的14～21天縮短至7天以內(nèi)（I類證據(jù)）2005ATS第33頁(yè)/共85頁(yè)

我們的治療策略？

難治性感染第34頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2335難治性感染診斷明確的感染診斷不明確的“感染”第35頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2336感染性疾病的診斷與治療的難點(diǎn)未能明確診斷的“感染”

－－是感染性疾病嗎？－－感染部位？－－感染的病原體？確定的感染性疾病

－－耐藥病原體的感染－－特殊病原體的感染－－特殊部位的感染－－體內(nèi)裝置相關(guān)性感染

第36頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2337何謂難治性感染重癥感染復(fù)雜性感染（體內(nèi)裝置相關(guān)性感染）特殊器官感染特殊病原體感染免疫功能低下合并感染器官功能障礙合并感染耐藥菌感染第37頁(yè)/共85頁(yè)重癥感染第38頁(yè)/共85頁(yè)ImportanceofAdequate

andInadequteAntimicrobialTreatmentAdequateantimicrobialtreatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequateantimicrobialtreatmentOngoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug-resistantmicroorganismsEwigetal,Thorax2002;57:3662023/4/2339第39頁(yè)/共85頁(yè)VAP

的起始不適當(dāng)治療KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.VAP:VentilatorAssociatedPneumonia起始接受不適當(dāng)治療的患者百分比(%)Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,1999(包括HAP和VAP患者)0204026%*35%34%24%2023/4/2340第40頁(yè)/共85頁(yè)KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不適當(dāng)治療更容易發(fā)生在對(duì)抗生素耐藥的情況下，而耐藥微生物與不適當(dāng)治療之間關(guān)系密切VAP

的起始不適當(dāng)治療0510152025303540

%VAP不適當(dāng)治療的比例肺炎克雷伯氏菌銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌屬其它金黃色葡萄球菌2023/4/2341第41頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2342降階梯治療早期治療、短程治療聯(lián)合治療優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則去除定植抗菌藥物優(yōu)化治療策略

第42頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2343De-EscalationTherapy治療策略第一階段應(yīng)用最廣譜的抗生素治療以改善病人預(yù)后（降低病死率，防止器官功能障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段注重“降級(jí)”換用相對(duì)窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比第43頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2344起始適當(dāng)治療一旦懷疑存在嚴(yán)重感染應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療應(yīng)確保選擇的抗生素覆蓋所有可能的致病菌確定適當(dāng)治療時(shí)應(yīng)考慮的因素：微生物學(xué)資料單藥治療與聯(lián)合治療藥物劑量和用藥頻率組織穿透性用藥時(shí)機(jī)藥物毒性影響耐藥性的危險(xiǎn)既往的抗生素治療KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.“迅速”給予恰當(dāng)抗生素治療第44頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2345哪些患者應(yīng)接受起始積極的抗生素治療嚴(yán)重感染的危重癥患者重癥醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)敗血癥或嚴(yán)重全身性感染（Sepsis)嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重的腹腔感染（復(fù)雜性腹腔感染）化膿性腦膜炎……第45頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2346沒有獲得病原學(xué)診斷如何“降階梯”原則：結(jié)合臨床，區(qū)別對(duì)待初始經(jīng)驗(yàn)性治療 有效：①繼續(xù)原方案24～48h再作評(píng)估②先停用聯(lián)合治療方案中的AMG③培養(yǎng)陰性和CPIS積分未增加甚至下降，均可降階梯甚至停藥 無效：原因：原方案覆蓋不足、耐藥、并發(fā)癥、診斷有誤

第46頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU472023/4/2347第47頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU48選擇藥物的藝術(shù)平衡證據(jù)證實(shí)的問題：不適當(dāng)治療導(dǎo)致病死率增加理論上的困難抉擇：有關(guān)廣譜抗生素治療對(duì)耐藥性影響的顧慮EvansRSetal.NEnglJMed1998;338:232-238.GrusonDetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:837-843.RaymondDPetal.CritCareMed2001;29:1101-1108.Copyright?2003Merck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.Allrightsreserved.2-04TEN2002-W-9397-SSVISITUSONTHEWORLDWIDEWEBAT2023/4/2348第48頁(yè)/共85頁(yè)耐藥菌感染第49頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2350MDR病原體的治療要點(diǎn)和推薦

如果綠膿桿菌肺炎明確，推薦采用聯(lián)合治療，主要是因?yàn)閱嗡幹委熌退幇l(fā)生率很高。雖然聯(lián)合治療不一定能預(yù)防耐藥發(fā)生，但聯(lián)合治療主要是為了避免不合理以及無效治療（II類證據(jù)）。如果存在不動(dòng)桿菌屬感染，最有效的藥物是碳青霉烯類、舒巴坦和多粘菌素。目前還沒有資料表明聯(lián)合治療可以改善臨床結(jié)果（II類證據(jù)）。如果分離出ESBL+腸桿菌科，則應(yīng)該避免單一使用三代頭孢，最有效的藥物是碳青霉烯類（II類證據(jù)）。2005ATS第50頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2351MDR病原體的治療要點(diǎn)和推薦

4.對(duì)于MDRG-菌肺炎，可以考慮吸入氨基糖甙類或多粘菌素，尤其是對(duì)全身用藥無改善者（II類證據(jù)）。有關(guān)這種治療還需要更多的研究。5.根據(jù)兩項(xiàng)前瞻性研究的分析和推薦，利奈唑胺（唑烷酮類抗菌藥）可以作為治療MRSAVAP時(shí)萬古霉素的替代藥物（II類證據(jù)）。如果患者合并腎功能不全或者合并使用其它腎毒性藥物，也可推薦使用利奈唑胺（唑烷酮類抗菌藥），但還需要更多的資料證實(shí)（II類證據(jù)）。6.限制抗生素的使用可以減少特異性耐藥菌感染的發(fā)生?？股氐漠愘|(zhì)性，包括抗生素的循環(huán)使用，能夠從整體上減少耐藥的發(fā)生率。然而，關(guān)于這種方法的遠(yuǎn)期影響還不清楚（II類證據(jù)）。2005ATS第51頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23522008年12家醫(yī)院13259株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南0.899.0美羅培南0.999.0阿米卡星11.485.0頭孢哌酮/舒巴坦5.881.7哌拉西林/他唑巴坦9.278.1頭孢他啶2173.5頭孢吡肟17.373.4慶大霉素42.555.9（%）第52頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2353KPC酶

（Klebsiellaproducecarbapenem）屬于A類酶，可水解碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南等抗生素。能夠被克拉維酸抑制。1996年首先報(bào)道,在美國(guó)北卡羅來納的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)KPC-1酶。1998-1999年在美國(guó)馬里蘭的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)KPC-2酶。此后KPC-2酶在世界各國(guó)的相繼發(fā)現(xiàn)，涉及腸沙門菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、陰溝、產(chǎn)氣及其他等不同的腸桿菌科細(xì)菌。2004年在中國(guó)浙江分離到產(chǎn)KPC-2酶的肺炎克雷伯菌。2000-2001年在美國(guó)紐約的肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌中發(fā)現(xiàn)KPC-3酶。2004年在蘇格蘭發(fā)現(xiàn)產(chǎn)KPC-4的腸桿菌屬。第53頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23542008年12家醫(yī)院10017株非發(fā)酵菌耐藥率抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦16.162.3美羅培南39.757.6阿米卡星40.056.6頭孢他啶37.956.1頭孢吡肟38.653.9哌拉西林/他唑巴坦41.553.8亞胺培南44.453.7環(huán)丙沙星41.152.1（%）第54頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2355碳青酶烯酶A類獲得性碳青霉烯水解酶（2f群）OXA23-27金屬酶能夠水解碳青霉烯類抗菌藥物β-內(nèi)酰胺酶有3類：第55頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2356細(xì)菌的多重耐藥MDR(Multi-DrugResistant)PDR(Pan-drugResistant)XDR(ExtremeDrugResistant)第56頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2357G-菌基于耐藥型的抗生素選擇

病原菌臨床耐藥機(jī)制一線選擇其他選擇大腸桿菌產(chǎn)ESBL亞胺培南美羅培南

厄他培南替加環(huán)素氨基糖苷類，氟喹諾酮類（僅限尿路感染）克雷伯桿菌產(chǎn)AmpC頭孢吡肟亞胺培南美羅培南替加環(huán)素氨基糖苷

產(chǎn)ESBL亞胺培南美羅培南厄他培南

氟喹諾酮類（僅限尿路感染）產(chǎn)KPC替加環(huán)素多黏菌素氨基糖苷類替加環(huán)素銅綠假單胞菌亞胺培南美羅培南頭孢他啶氨基糖苷類氟喹諾酮哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟，（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）產(chǎn)碳青霉烯酶多黏菌素氨基糖苷類氨曲南（如為金屬型β內(nèi)酰胺酶）鮑曼不動(dòng)桿菌亞胺培南美羅培南氟喹諾酮類強(qiáng)力霉素氨基糖苷氨芐西林-舒巴坦產(chǎn)碳青霉烯酶多黏菌素替加環(huán)素氨基糖苷類氨芐西林-舒巴坦第57頁(yè)/共85頁(yè)MDR革蘭陰性桿菌在逐漸增加

–碳?xì)涿瓜┚哂兄匾匚惶細(xì)涿瓜┠退巻栴}值得關(guān)注

–銅綠假單胞菌/鮑曼不動(dòng)桿菌需要合理使用碳?xì)涿瓜?/p>

–MDR腸桿菌科細(xì)菌VS非發(fā)酵(銅綠/鮑曼)合理應(yīng)用碳青酶烯類抗生素2023/4/2358第58頁(yè)/共85頁(yè)全球已上市的碳青霉烯類抗生素至今，全球上市的碳青霉烯類抗生素共7個(gè)品種，其中2個(gè)美國(guó)的、5個(gè)日本的。在國(guó)外最早上市的有默克的亞胺培南。此后，日本三共的帕尼培南、住友的美羅培南和日本Suntory公司的法羅培南陸續(xù)上市。2001年，默克又上市了另一類碳青霉烯類新藥厄他培南，同年還有日本Lederle公司的比阿培南上市。2005年9月，日本鹽野義制藥公司的新藥多尼培南上市。2023/4/2359第59頁(yè)/共85頁(yè)中國(guó)目前已上市品種1994/意大利

1999/中國(guó)1985/美國(guó)

1995/中國(guó)

2023/4/2360第60頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU61MDR銅綠假單胞菌與過多使用抗假單胞菌抗生素相關(guān)

MDRPseudomonasaeruginosaLinkedtoOveruseofAntipseudomonalAntibioticsAdaptedfromParamythiotouE,etal.CID.2004;38:670–677.在MDRG-(包括ESBL+)細(xì)菌逐漸增加時(shí)代

需要不具抗假單胞菌活性的碳?xì)涿瓜╊愃幬?/p>

MedicalNeedforanon-antipseudomonalCarbapenemintheEraofIncreasingMDRGram-NegativeBacteria,IncludingESBLProducersTraditionalantibioticsareoftenlinkedtoemergenceofMDRgram-negativebacteriaThereisaneedforaneffective,non-antipseudomonalcarbapeneminseriousinfectionscausedbyMDRgram-negativepathogens(withouttheneedforPseudomonascoverage)AdaptedfromJacobyGA,Munoz-PriceLS.NEnglJMed.2005;352(4):380–391;HammondML.JAntimicrobChemother.2004;53(supplS2):

ii7–ii9;LivermoreDM.ClinMicrobiolInfect.2004;10(suppl4):1–9;LivermoreDM.LancetInfectDis.2005;5:450–459;ParamythiotouE,etal.

ClinInfectDis.2004;38:670–677.2023/4/2361第61頁(yè)/共85頁(yè)懷疑MDR腸桿菌科細(xì)菌感染

–用I類碳?xì)涿瓜?/p>

(Ertapenem)懷疑銅綠或鮑曼

–用II類碳?xì)涿瓜?/p>

(imipenemormeropenem)不懷疑耐藥(MDR)菌感染

–限制使用碳?xì)涿瓜┖侠響?yīng)用碳青酶烯類抗生素2023/4/2362第62頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU63Ertapenem-adifferentsortofcarbapenemBroad-spectrum,exceptMRS,enterococcinon-fermenters(P.aeruginosa/Acinetobacter)Stabletomostβ-lactamasesOncedailyiv/imadministrationClinicallyeffective2023/4/2363第63頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU64Ertapenem

:抗菌譜廣菌株數(shù)量MIC90(μg/ml)需氧菌,革蘭陽(yáng)性

金黃色葡萄球菌*

883 0.25

無乳鏈球菌 306 0.06

肺炎鏈球菌** 1096 1

化膿性鏈球菌 411 0.016需氧菌,革蘭陰性

大腸桿菌 1596 0.016

流感嗜血桿菌 726 0.06

肺炎克雷白桿菌 904 0.06

卡他莫拉菌 255 0.016

奇異變型桿菌 323 0.03厭氧菌

脆弱類桿菌 390 1

梭狀桿菌屬 51 1

真桿菌屬 47 1

消化鏈球菌屬 12 0.5

不解糖卟啉單胞菌 57 0.03

普雷奧菌屬 61 0.25*甲氧西林敏感株;**青霉素耐藥株和敏感株

厄他培南對(duì)非發(fā)酵性革蘭陰性桿菌活性較低摘自FriedlandIetal.JChemother2002;14:483-4912023/4/2364第64頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU65Ertapenem：

對(duì)ESBL陰性大腸桿菌的殺菌活性摘自DorsoKetal.PresentedattheAmericanSocietyforMicrobiology,SaltLakeCity,UT,USA,May19–24,2002(PosterA-156).對(duì)ESBL—大腸桿菌

CL9305的殺菌率CFU/ml減少菌量(log10)24小時(shí)5.565.345.266小時(shí)5.565.343.57

厄他培南頭孢曲松哌拉西林/他唑巴坦024681012141618202224

時(shí)間(小時(shí))10101081061041001CFU/ml厄他培南10μg/ml頭孢曲松28μg/ml哌拉西林/他唑巴坦11.5/1.4μg/ml細(xì)菌生長(zhǎng)對(duì)照腹腔感染病菌的殺菌時(shí)間研究2023/4/2365第65頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU66Ertapenem

對(duì)ESBL陽(yáng)性大腸桿菌的殺菌活性對(duì)ESBL+大腸桿菌

CL12082的殺菌率10101081061041001CFU/ml厄他培南10μg/ml頭孢曲松28μg/ml哌拉西林/他唑巴坦11.5/1.4μg/ml細(xì)菌生長(zhǎng)對(duì)照CFU/ml減少菌量(log10)24小時(shí)5.304.25生長(zhǎng)6小時(shí)5.302.10生長(zhǎng)

厄他培南頭孢曲松哌拉西林/他唑巴坦024681012141618202224

時(shí)間(小時(shí))摘自DorsoKetal.PresentedattheAmericanSocietyforMicrobiology,SaltLakeCity,UT,USA,May19–24,2002(PosterA-156).2023/4/2366第66頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2367Ertapenemtrials,%clinicalcureErta-penemPip/tazCeftri-axoneIntra-abdom00483.985.4Intra-abdom01786.781.3CAP01892.391.0SSTI01682.684.5Acutepelvic02393.991.5CompUTI01491.893.0review–Livermore,JAC2003,52,3312023/4/2367第67頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/23GONGLU68

EffectofErtapenemonPaeruginosa,Enterobacteriaceae,andOtherG-vePathogens

UseofertapenemnotdecreasesusceptibilitiesofP

aeruginosa,Enterobacteriaceae,orotherG-vepathogenstocarbapenemsAdaptedfromLivermoreDM,etal.JAntimicrobChemother.2005;55(3):306–311;DiNubileMJ,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2005;24:

443–449;DiNubileMJ,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2007;58:491–494;DiNubileMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49(8):

3217–3221;CrankC,etal.Posterpresentedat:44thAnnualMeetingoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA);12–15October2006.Toronto,Ontario,Canada;GoffDA,ManginoJE.Posterpresentedat:47thAnnualInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(ICAAC);17–20September2007;Chicago,Illinois,USA;GoldsteinEJC,etal.Posterpresentedat:44thAnnualMeetingoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA);12–15October2006;Toronto,Ontario,Canada;CarmeliY,etal.Posterpresentedat:47thAnnualInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(ICAAC);17–20September2007;Chicago,Illinois,USA.ClinicalStudiesOASISIandOASISIISTITCHCrankGoffGoldsteinCarmeliBasicScienceStudyLivermore厄他培南的應(yīng)用沒有降低綠膿桿菌、腸桿菌科和其他G-致病菌對(duì)碳青霉烯的敏感性2023/4/2368第68頁(yè)/共85頁(yè)正確的診斷是正確治療的前題第69頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2370臨床表現(xiàn)細(xì)菌培養(yǎng)無菌部位培養(yǎng)陽(yáng)性典型臨床表現(xiàn)條件致病菌造成的感染－診斷？第70頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2371第71頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2372浸潤(rùn)

肺炎發(fā)熱和浸潤(rùn)不是必然一致的

盲目應(yīng)用抗生素導(dǎo)致多藥耐藥菌的產(chǎn)生發(fā)熱藥物反應(yīng)肺外感染輸血肺外炎癥肺出血化學(xué)性吸入胸膜滲出充血性心衰腫瘤ARDS肺炎肺不張第72頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2373InfectionInflammationcolonizationfebrileWBC↑第73頁(yè)/共85頁(yè)2023/4/2374NecrotizingpneumoniaEndocarditisOsteomyelitis葡萄球菌感染Deep-SeatedInfections第74頁(yè)/共85頁(yè)小結(jié)

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療是目前臨床最廣泛應(yīng)用的方法重癥感染患者的應(yīng)盡快給予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熡捎贛DR病原菌不斷增加，初始經(jīng)驗(yàn)性治療很難做到恰當(dāng)充分，因此應(yīng)盡可能給與廣覆蓋，但必需基于降階梯治療理念；而降階梯策略的實(shí)施應(yīng)依據(jù)微生物學(xué)結(jié)果。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療應(yīng)做到即提高重?；颊叩纳媛?，而又盡可能從整體減少抗生素的過渡應(yīng)用，從而控制細(xì)菌耐藥的不斷增長(zhǎng)盡管感染性疾病診斷仍然存在很多困難，但是正確的診斷是治療成功的最重要的前提