新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價專家講座

第6章新藥臨床研究與設(shè)計(jì)藥理教研室張仲林新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第1頁學(xué)習(xí)目標(biāo)與要求Ⅰ.掌握新藥概念；新藥臨床試驗(yàn)分期。Ⅱ.熟悉新藥研究基本過程及標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅲ.了解倫理委員會與知情同意書。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第2頁第6章新藥臨床研究與設(shè)計(jì)第一節(jié)概述第二節(jié)新藥研究基本過程新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第3頁第一節(jié)概述一、新藥基本概念二、新藥研究特點(diǎn)、流程及趨勢三、新藥臨床研究主要任務(wù)與職能四、新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本標(biāo)準(zhǔn)五、倫理委員會介紹六、知情同意書新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第4頁1.傳統(tǒng)藥概念：

是指在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防和治療疾病物質(zhì)。其主要起源為天然藥品及其加工品，包含植物藥、動物藥、礦物藥及部分化學(xué)、生物發(fā)酵制品。如：中藥、藏藥、日本漢方藥等。2.當(dāng)代藥概念：

是指經(jīng)過化學(xué)合成，生物發(fā)酵、分離提取以及生物或基因工程等當(dāng)代科學(xué)技術(shù)伎倆取得藥品。如化藥、生化藥、基因藥等。一、新藥基本概念新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第5頁3.藥品概念：

用于預(yù)防、治療、診療人疾病，有目標(biāo)地調(diào)整人生理機(jī)能并要求有適應(yīng)癥或者功效主治、使用方法和用量物質(zhì)，包含中藥材、中藥飲片、中成藥?；瘜W(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診療藥品等。《中華人民共和國藥品管理法》4.新藥概念：

新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品；已生產(chǎn)藥品改變劑型、改變給藥路徑、增加新適應(yīng)癥，亦按新藥管理?！端幤纷怨芾矸椒ā沸滤幍呐R床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第6頁（1）需要多學(xué)科協(xié)同配合（2）創(chuàng)新藥開發(fā)費(fèi)用、時間、風(fēng)險日益增大（3）創(chuàng)新藥帶來巨額利潤（4）新藥研究開發(fā)競爭激烈（5）藥品注冊管理主要性日益顯著（6）藥品研究開發(fā)與科研道德相互影響、相互促進(jìn)

二、新藥研究特點(diǎn)、流程及趨勢1.新藥研究特點(diǎn)新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第7頁臨床前研究(GLP)

臨床研究(GCP)申報(bào)注冊藥理學(xué)研究ⅠⅡⅢⅣ藥劑學(xué)研究先導(dǎo)化合物篩選藥化研究2.新藥研究基本過程新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第8頁（1）臨床前研究(GLP)臨床前研究內(nèi)容a．文件研究：藥品名稱和命名依據(jù)，立題目標(biāo)與依據(jù)。b．藥學(xué)研究：原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份試驗(yàn)，藥品質(zhì)量研究，藥品標(biāo)準(zhǔn)起草及說明，樣品檢驗(yàn)，輔料起源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝材料和容器質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。c．藥理研究：普通藥理試驗(yàn)，主要藥效學(xué)試驗(yàn)，動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)等。d．毒理研究：急性毒性試驗(yàn)，長久毒性試驗(yàn)，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗(yàn)、致突變試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌毒性試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)等。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第9頁臨床前研究要求a.安全性評價研究必須執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)。b.從事藥品R&D機(jī)構(gòu)須有與其研究相適應(yīng)條件，應(yīng)確保全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料真實(shí)性。c.藥品臨床前研究應(yīng)參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：如：化學(xué)藥品（中藥）急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品（中藥）長久毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品（中藥）主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品臨床前藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)藥品非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、、、、、、

新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第10頁（2）臨床研究(GCP)

內(nèi)容包含：Ⅰ~Ⅳ期（將在后面詳細(xì)講解）

Ⅰ期:健康自愿者，初步安全性試驗(yàn)Ⅱ期:患者，初步臨床試驗(yàn)Ⅲ期:患者，擴(kuò)大范圍臨床試驗(yàn)Ⅳ期:患者，上市后臨床試驗(yàn)（上市后藥品監(jiān)測）（3）新藥申報(bào)注冊

內(nèi)容較多，將在第8章詳細(xì)講解新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第11頁臨床前研究基本流程新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第12頁選擇疾病基因功效-相關(guān)靶位篩選化合物從化合物篩選到候選藥品臨床前期

I期臨床到II期臨床注冊與上市III期臨床上市后監(jiān)測(IV期臨床)選擇目標(biāo)家族II期臨床到III期臨床領(lǐng)先化合物研究性新藥產(chǎn)品>1,000,000種化合物250

512–10年3–6年6年連續(xù)下一步研發(fā)2.新藥研究流程新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第13頁14新藥品發(fā)展過程簡圖````````````````````````````````````````````````````````````````II期臨床I期臨床III期臨床治療使用臨床前研究階段藥學(xué)與臨床前藥理動物藥效學(xué)與藥動學(xué)動物毒理急毒長毒與特殊毒理臨床前審評新藥申請?zhí)岢鲂滤幫釯V期臨床不良反應(yīng)、藥品檢驗(yàn)、抽樣檢驗(yàn)臨床研究階段新藥申請審查上市后監(jiān)督新藥研發(fā)流程新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第14頁3.新藥研究趨勢（1）新藥研發(fā)周期越來越長，研究成本越來越高（2）新藥研發(fā)正走向全球化與醫(yī)療市場需求化（3）國內(nèi)新藥研究以低水平仿制為主，在國際市場缺乏競爭力（4）從1980年以來，研發(fā)型制藥業(yè)已經(jīng)成功研究并開發(fā)了600種以上新藥（5）現(xiàn)在正處于研發(fā)階段新藥超出1000種picture1picture2picture3GO新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第15頁新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第16頁研究與開發(fā)各階段研究速度與研究成本研究新藥(速度較快，成本高)臨床前期開發(fā)臨床開發(fā)(速度慢，成本更高)速度

成本新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第17頁研發(fā)新藥費(fèi)用極其昂貴對每個新藥而言，從發(fā)覺到上市，預(yù)計(jì)成本支出是$8.97億葛蘭素史克（GSK）有140個化合物處于臨床研究階段GSK總部設(shè)在英國，以美國為業(yè)務(wù)營運(yùn)中心

新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第18頁近20年，醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入飛速上漲年GSK投入28億英鎊用于新藥開發(fā)Back新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第19頁專利許可：復(fù)星朝暉藥業(yè)

與丹麥LEO制藥簽署合作協(xié)議，其拳頭產(chǎn)品--夫西地酸乳膏“立思丁”將由朝暉在中國境內(nèi)注冊與生產(chǎn)朝暉生產(chǎn)“立思丁”將于年在國內(nèi)市場

上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)海外發(fā)展探索之路

——與國際企業(yè)合作委托加工：桂林南藥口服制劑已經(jīng)過WHO和歐盟GMP認(rèn)證當(dāng)前正在和英國、德國大型醫(yī)藥企業(yè)洽談委托加工業(yè)務(wù)合作銷售：青蒿琥酯單方：桂林南藥與法國賽諾飛在海外市場聯(lián)合銷售新藥研究日益國際化新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第20頁天津北京蘇州重慶天津史克實(shí)體 - JV股本 - 90%SBCI - 10%TianjinPH技術(shù) - 水劑(+/-無菌) - 膠囊，片劑，乳膏劑產(chǎn)品 - 賀維力，Eyemo,Avandia, Ariflo,Hidrasec, Factive注冊資本 -US$7千1百萬TSKF實(shí)體-JV股本-55%SBCI55%SBCI20%TianjinMedCorp20%天津醫(yī)藥企業(yè)25%天津中心技術(shù)-膠囊，片劑，乳膏劑產(chǎn)品-Contac,Fenbid,Lamisil - Bactroban,Tagamet - Seroxat,Relafen注冊資本 - US$3千萬GSKCI實(shí)體- WOFE股本-100%GSK100葛蘭素史克其它 -投資Company企業(yè) - 服務(wù)注冊資本 - US$8千2百萬蘇州實(shí)體 - WOFE股本 - 100%GW技術(shù) -靜脈用頭孢和片劑產(chǎn)品 - 賀普丁,Zinacef - Fortum(secondary)注冊資本 -

US$1億3千5百萬上海上海存在 - JV股本 - 70%SBCI - 27%SIBP - 3%CNBPC產(chǎn)品 - Havrix,Twinrix,DTPw注冊資本 -

US$1千1百萬葛蘭素史克企業(yè)廣州XinYuan實(shí)體 - JV(contractual)股本 - 25%SBCI技術(shù) - 保健飲料產(chǎn)品- Lucozade&Ribena注冊資本 - US$6百萬新藥研究日益國際化新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第21頁未來醫(yī)療需求GSK正從事WHO優(yōu)先考慮三種疾病防治方法研發(fā)工作WHO優(yōu)先考慮三種疾病是結(jié)核、瘧疾和HIV/AIDS新藥研究市場需求化Back新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第22頁國內(nèi)普通企業(yè)專利許可創(chuàng)新中藥傳統(tǒng)中藥品牌仿制藥普藥API國內(nèi)API國際API規(guī)范市場原料藥國際市場品牌仿制藥仿制創(chuàng)新+專利許可品牌創(chuàng)新藥日本企業(yè)武田國內(nèi)市場國際市場歐美企業(yè)輝瑞強(qiáng)生天士力同仁堂白藥揚(yáng)子江東盛哈藥海正華海印度企業(yè)南新Dr.Reddy？華藥東北藥普通原料藥市場價值醫(yī)藥行業(yè)分析：醫(yī)藥工業(yè)價值鏈OK曲線Back新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第23頁三、新藥臨床研究主要任務(wù)

與職能1.負(fù)擔(dān)新藥臨床評價：臨床試驗(yàn)分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及上市后Ⅳ期監(jiān)察。2.負(fù)擔(dān)慣用藥評選：已上市藥品再評價，基本藥、非處方藥(OTC)、處方藥。3.指導(dǎo)臨床合理用藥：參加治療與會診。4.監(jiān)測藥品不良反應(yīng)（ADRs）。5.教學(xué)與培訓(xùn)臨床藥理專業(yè)人員（學(xué)生、醫(yī)師、藥師、科管、研究人員）。6.向衛(wèi)生行政部門提供提議與咨詢。7.臨床研究服務(wù)（TDM）、藥品相互作用及新藥咨詢）。

新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第24頁25近六十年發(fā)生藥品毒性嚴(yán)重事件年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其它甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)覺骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯酶素應(yīng)用多年發(fā)覺髓抑制。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第25頁四、新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需符合“四性標(biāo)準(zhǔn)”：1.代表性(representativeness)：是指受試對象確實(shí)定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽樣總體規(guī)律標(biāo)準(zhǔn)。2.重復(fù)性(replication)：是指試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。3.隨機(jī)性(randomization)：是試驗(yàn)中二組病人分配是均勻，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。4.合理性(rationality)：是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第26頁五、倫理委員會介紹1.定義：倫理委員會（EthicsCommittee，EC）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律教授及非醫(yī)務(wù)人員組成獨(dú)立組織。2.職責(zé)：為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾確保，確保受試者安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者干擾或影響。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第27頁3.任務(wù)：倫理委員會任務(wù)是審查本單位臨床試驗(yàn)主研人員制訂臨床試驗(yàn)方法是符合新藥人體試驗(yàn)赫爾辛基然言倫理道德標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方案是否合乎科學(xué)，有利受試者（利>害，Benefit>Risk)，研究資格審查，受試者完全自愿，事先了解試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)、方法，可能產(chǎn)生不良反應(yīng)與防范辦法，簽暑知情同意書。4.組織形式：國家藥品臨床研究基地醫(yī)院（單位）均應(yīng)建立EC，組員7～9人為宜，委員會組員中除醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、臨床藥理專業(yè)人員外，還應(yīng)包含非專業(yè)管理人員，法律人員及具廣泛代表性群眾代表。接收新藥臨床研究（含人體生物利用度）任務(wù)試驗(yàn)方案后，應(yīng)及時召集會議審定，直接參加試驗(yàn)委員應(yīng)回避，應(yīng)邀參加會議教授無投票權(quán)，應(yīng)半數(shù)以上委員投票方有效。EC決定應(yīng)及時下達(dá)給試驗(yàn)負(fù)責(zé)基地專業(yè)。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第28頁六、知情同意書1.概念：知情同意書(InformedConsent)是指每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)文件證實(shí)。2.注意事項(xiàng)：（1）取得受試者知情同意書是道德上有依據(jù)臨床研究先決條件。知情同意書應(yīng)在試驗(yàn)開始之前經(jīng)“道德委員會”同意。（2）醫(yī)生要把試驗(yàn)藥品性質(zhì)、研究步驟，對受試者或他人可能利益，可能發(fā)生不良反應(yīng)和采取防治辦法，告訴受試者。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第29頁（3）受試者有權(quán)隨時退出試驗(yàn)，并不受到歧視與處罰。（4）為受試者作保密確保。（5）負(fù)責(zé)試驗(yàn)醫(yī)生和研究人員應(yīng)直接與受試者接觸，應(yīng)給予志愿者足夠時間，讓他考慮提供信息、提問與咨詢，回答受試在提出問題。（6）如有可能取得受試者同意過程（口頭、書面）應(yīng)在中間人在場時進(jìn)行。研究者或其受權(quán)執(zhí)行知情同意過程人，也應(yīng)在知情同意書上署名。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第30頁第二節(jié)新藥研究基本過程一、.新藥臨床研究流程二、GCP各期臨床試驗(yàn)共同基本要求三、新藥臨床Ⅰ-Ⅳ期介紹新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第31頁臨床研究階段32新藥臨床研究流程圖````````````````````````````````````````````````````````````````II期臨床I期臨床III期臨床治療使用臨床前審評新藥申請?zhí)岢鲂滤幫釯V期臨床不良反應(yīng)、藥品檢驗(yàn)、抽樣檢驗(yàn)新藥申請審查上市后監(jiān)督一、.新藥臨床研究流程臨床前研究階段新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第32頁二、GCP各期臨床試驗(yàn)共同基本要求1.GCP定義：GCP（GoodClinicPractice)是國際公認(rèn)進(jìn)行藥品臨床研究人體標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。以人體為對象臨床試驗(yàn)均應(yīng)以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施、進(jìn)行以及總結(jié)匯報(bào)。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第33頁34

2.GCP各期臨床試驗(yàn)共同基本要求

志愿書簽署

合格研究人員道德委員會同意

藥品質(zhì)量檢驗(yàn)證實(shí)

不良反應(yīng)匯報(bào)

準(zhǔn)確總結(jié)

可靠統(tǒng)計(jì)分析

研究草案開發(fā)計(jì)劃上市銷售申請?jiān)囼?yàn)監(jiān)督Ⅰ-

Ⅲ期試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)確研究匯報(bào)書統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)按計(jì)劃草案執(zhí)行臨床問題有效處理資料搜集與核實(shí)質(zhì)量確保新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第34頁1.I期臨床試驗(yàn)

內(nèi)容：I期臨床試驗(yàn)(phaseIclinicaltria1)內(nèi)容為藥品耐受性試驗(yàn)與藥代動力學(xué)研究。目標(biāo)：是在健康志愿者中研究人體對藥品耐受程度并經(jīng)過藥代動力學(xué)研究，了解藥品在人體內(nèi)吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全有效合理試驗(yàn)方案。三、新藥臨床Ⅰ-Ⅳ期介紹新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第35頁I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)起始階段

(1)I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃制訂

新藥在人體內(nèi)初試，試驗(yàn)者對受試者負(fù)有主要醫(yī)學(xué)責(zé)任，所以，I期臨床試驗(yàn)前必須事先制訂項(xiàng)目研究計(jì)劃。(2)受試者簽署知情同意書

I期臨床試驗(yàn)前，每名志愿受試者對所參加試驗(yàn)在知道詳情前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥品知情同意書中應(yīng)把該藥詳細(xì)情況包含藥效和不良反應(yīng)等列出。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第36頁(3)耐受性試驗(yàn)

耐受性試驗(yàn)(tolerancetest)普通在健康志愿者中進(jìn)行。

1)耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組各個試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組6—8人，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增連續(xù)耐受性試驗(yàn)。2)確定最小初試劑量：初試劑量普通可用同類藥品臨床治療量1／10開始。

3)確定最大試驗(yàn)劑量：最大劑量可采取同類藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無不良反應(yīng)時，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個輕微不良反應(yīng)時。雖未到達(dá)最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第37頁（4）藥代動力學(xué)研究

1）研究計(jì)劃2）研究方法質(zhì)控要求：應(yīng)建立靈敏度高、專屬性強(qiáng)、誤差小、重現(xiàn)性好檢測方法。3）藥代動力學(xué)研究總結(jié)匯報(bào)

新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第38頁2.Ⅱ期臨床試驗(yàn)

內(nèi)容：Ⅱ期臨床試驗(yàn)(phaseⅡclinicaltria1)內(nèi)容為擴(kuò)大范圍臨床試驗(yàn)。目標(biāo)：確定試驗(yàn)藥品是否安全有效，與對照組比較有多大治療價值，經(jīng)過試驗(yàn)確定適應(yīng)證，找出最正確治療方案包含治療劑量、給藥路徑與方法、每個月給藥次數(shù)等，對本晶有何不良反應(yīng)及危險性作出評價并提供防治方法。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第39頁(1)Ⅱ期臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作

1）選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者。2）必須取得藥政管理當(dāng)局同意臨床試驗(yàn)同意文件。3）制訂臨床試驗(yàn)方案。4）備齊試驗(yàn)藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以及試驗(yàn)所需相關(guān)試劑等。臨床試驗(yàn)品需標(biāo)明批號、使用期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗(yàn)合格書。5）試驗(yàn)方案需獲本單位倫理委員會同意。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第40頁

6）按試驗(yàn)方案要求適應(yīng)證選擇受試者，試驗(yàn)前向受試者介紹本項(xiàng)試驗(yàn)并取得受試者書面或口頭知情同意書。7）熟悉試驗(yàn)藥與對照藥性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)相關(guān)研究資料。8）復(fù)習(xí)藥政部門對本類新藥臨床試驗(yàn)要求及相關(guān)要求。9）檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)中相關(guān)有效性與安全性各項(xiàng)指標(biāo)檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評要求。10）對整個臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制制訂對應(yīng)辦法并制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項(xiàng)檢驗(yàn)、觀察與治療流程表。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第41頁(2)多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)

1）負(fù)責(zé)單位條件

2）參加單位條件

3）參加新藥臨床試驗(yàn)主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)

4）負(fù)責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對臨床試驗(yàn)制訂對應(yīng)質(zhì)量控制辦法5）主辦單位在確保新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量中職責(zé)與作用

(3)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性標(biāo)準(zhǔn)”，即：代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性和合理性。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第42頁(4)Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1）對照試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對照組。對照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)是指比較二組病人治療結(jié)果。一組用試驗(yàn)藥品，即研究中新藥(investigationalnewdrug，IND)，另一組用已知有效藥品，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥品(standarddrug)作為陽性對照，或用無藥理效應(yīng)撫慰劑(placebo)作為陰性對照，兩組病人條件相同。2）隨機(jī)化設(shè)計(jì)對照試驗(yàn)中各組病例分配必須實(shí)施隨機(jī)化(randomization)。隨機(jī)分組目標(biāo)是使試驗(yàn)對象被均勻地分配到各試驗(yàn)組去，不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件影響，排除分配誤差。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第43頁3）盲法試驗(yàn)在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，普遍采取盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)，目標(biāo)為排除試驗(yàn)者與受試者主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果影響。凡是醫(yī)生與病人同時接收盲法隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)稱為雙盲法(doubleblindtechnique)試驗(yàn)，假如醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(singleblindtechnique)試驗(yàn)。4）撫慰劑撫慰劑是指沒有藥理活性物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗(yàn)中陰性對照。并非全部隨機(jī)對照試驗(yàn)都必須用撫慰劑對照，很多情況下都選取標(biāo)準(zhǔn)藥品作陽性對照。但有些作用微弱藥品為了準(zhǔn)確評價其有效性應(yīng)設(shè)置撫慰劑對照。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第44頁5）病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前，應(yīng)要求病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria)在試驗(yàn)過程中不得任意取舍病例。

6）藥效評定標(biāo)準(zhǔn)我國臨床療效評價(assessmentofresponse)普通采取四級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈(cure)或臨床緩解(clinicalrelief)、顯效(excellence)、進(jìn)步或好轉(zhuǎn)(improvement)、失敗或無效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計(jì)算有效率(％)。7）病人依從性臨床試驗(yàn)中，病人依從性最主要一點(diǎn)是按要求服藥。實(shí)踐證實(shí)，受試者即使同意參加試驗(yàn)，要真正做到“依從”并不輕易。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第45頁8）臨床試驗(yàn)病例數(shù)預(yù)計(jì)(1)依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求預(yù)計(jì)病例數(shù)(2)按專業(yè)要求預(yù)計(jì)病例數(shù)(3)按照新藥審批要求完成病例數(shù)

9）不良反應(yīng)評價臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)包含臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型。A型反應(yīng)是由藥品過強(qiáng)藥理作用或因?yàn)榕c其它藥品出現(xiàn)相互作用所引發(fā)。臨床試驗(yàn)中觀察、檢驗(yàn)和評價主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測，一旦發(fā)生，需馬上向主辦單位與藥政管理部門匯報(bào)。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗(yàn)中不易被覺察，常經(jīng)過流行病學(xué)研究發(fā)覺。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第46頁

10．原始統(tǒng)計(jì)與臨床資料統(tǒng)計(jì)處理臨床試驗(yàn)原始統(tǒng)計(jì)包含病歷、觀察表、臨床化驗(yàn)及各種功效檢驗(yàn)結(jié)果，以及各種特殊檢測結(jié)果如血藥濃度測定結(jié)果等(包含數(shù)據(jù)處理原始統(tǒng)計(jì))。事先應(yīng)對臨床試驗(yàn)原始統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)處理要求詳細(xì)要求，并應(yīng)爭取做到電腦儲存與分析來自臨床和試驗(yàn)室資料。臨床研究資料有計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料兩類。

新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第47頁3.Ⅲ期臨床試驗(yàn)

內(nèi)容：Ⅲ期臨床試驗(yàn)(phaseⅢclinicaltria1)內(nèi)容為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。目標(biāo)：是為了深入評價新藥有效性和安全性。我國現(xiàn)行新藥審批方法要求，在完成100對病例Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)，深入完成300例Ⅲ期臨床試驗(yàn)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)及要求普通應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一致，但并非必須用盲法。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第48頁4.Ⅳ期臨床試驗(yàn)內(nèi)容：Ⅳ期臨床試驗(yàn)(phaseⅣclinicaltrial)：即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)察（postmarketingsurveillance）。包含以下內(nèi)容：(1)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)(2)特殊對象臨床試驗(yàn)(3)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)(4)不良反應(yīng)考查目標(biāo)：是對已在臨床廣泛應(yīng)用新藥進(jìn)行社會性考查，發(fā)覺應(yīng)用后可能出現(xiàn)不良反應(yīng)或發(fā)覺新治療用途，重點(diǎn)是進(jìn)行新藥不良反應(yīng)監(jiān)測。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第49頁合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)臨床前安全有效性藥品制劑先導(dǎo)化合物初步安全有效性研究設(shè)計(jì)申請證書上市新藥開發(fā)過程Ⅳ期臨床試驗(yàn)藥理研究藥化研究20～30例健康自愿者不少于100對患者擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，不少于300例患者上市后藥品檢測小結(jié)新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第50頁Ⅰ期:健康自愿者，無對照開放試驗(yàn)。20-30例，研究人體藥品耐受性與藥代動力學(xué)

Ⅱ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥100對，評價新藥有效性和安全性,并選定最正確臨床應(yīng)用方案Ⅲ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥300例，擴(kuò)大范圍臨床試驗(yàn)，目標(biāo)是對新藥有效性、安全性在較大范圍內(nèi)進(jìn)行考查。Ⅳ期(上市后藥品檢測):患者，目標(biāo)是對已在臨床廣泛應(yīng)用新藥進(jìn)行社會性考查，發(fā)覺應(yīng)用后可能出現(xiàn)不良反應(yīng)或發(fā)覺新治療用途，重點(diǎn)是進(jìn)行新藥不良反應(yīng)監(jiān)測。

新藥臨床Ⅰ-Ⅳ期小結(jié)新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第51頁思索題1.什么是新藥？2.新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本標(biāo)準(zhǔn)有哪些？3.簡述新藥臨床研究分期內(nèi)容（對象、例數(shù)、目標(biāo)）？新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第52頁第7章藥品審批、管理與評價藥理教研室張仲林新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第53頁學(xué)習(xí)目標(biāo)與要求Ⅰ.掌握藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）基本概念及實(shí)施GCP主要意義。Ⅱ.熟悉藥品分類管理。Ⅲ.了解新藥申報(bào)與審批過程。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第54頁第一節(jié)新藥申報(bào)與審批一、新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)與審批二、新藥生產(chǎn)申報(bào)與審批新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第55頁不一樣意檢驗(yàn)匯報(bào)書標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核匯報(bào)樣品新藥研制單位指定藥檢所藥品檢驗(yàn)復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥研制單位完成臨床前研究，申請臨床研究藥品臨床試驗(yàn)批件同意申請人補(bǔ)充資料提供藥品實(shí)樣審批意見通知件新藥臨床研究申報(bào)審批抽樣，資料形式審查、實(shí)地考查審查意見考查匯報(bào)申報(bào)材料省級藥品監(jiān)督管理部門《藥品注冊申請表》，申報(bào)資料藥品審評技術(shù)機(jī)構(gòu)技術(shù)審評進(jìn)行臨床研究一、新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)與審批委托含有GCP資質(zhì)單位新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第56頁新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)與審批1.申報(bào)資料：（1）提交《藥品注冊申請表》紙質(zhì)原件一式4份及電子版1份（2）按《藥品注冊管理方法》附件一、附件二和附件三要求提交申報(bào)資料四套，包含原件二套，復(fù)印件一套及綜述資料復(fù)印件一套。2.辦理程序：申請人向省局藥品注冊處提出注冊申請，按要求提交《藥品注冊申請表》及申報(bào)資料；省局進(jìn)行形式審查并決定是否受理；省局對受理注冊申請進(jìn)行現(xiàn)場核查和初步資料審查（其中生物制品需抽取3批樣品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)），符合要求上報(bào)國家局藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評；經(jīng)審評符合要求，國家局發(fā)給《藥品臨床試驗(yàn)批件》。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第57頁檢驗(yàn)匯報(bào)省級藥品監(jiān)督管理部門藥檢所樣品檢驗(yàn)新藥研制單位同意新藥研制單位完成臨床試驗(yàn),申請新藥證書和生產(chǎn)《藥品注冊申請表》，臨床研究資料或變更補(bǔ)充資料藥品注冊批件新藥證書藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書現(xiàn)場檢驗(yàn)抽樣藥品同意文號審批意見通知件不一樣意新藥生產(chǎn)申報(bào)審批資料形式審查、現(xiàn)場核查藥品審評技術(shù)機(jī)構(gòu)有《藥品生產(chǎn)許可證》、符合生產(chǎn)條件者國家食品藥品監(jiān)督管理局二、新藥生產(chǎn)申報(bào)與審批新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第58頁新藥生產(chǎn)申報(bào)與審批1.初審：省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)，是對申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，組織對研制情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場考查，抽取檢驗(yàn)用樣品，向指定藥檢所發(fā)出注冊檢驗(yàn)通知。然后將審查意見、考查匯報(bào)、申報(bào)材料上報(bào)SFDA。指定藥檢所負(fù)責(zé)樣品檢驗(yàn)和申報(bào)藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。2.全方面審評：SFDA負(fù)責(zé)，對新藥全部資料進(jìn)行技術(shù)審批，對符合要求給予同意，發(fā)給新藥證書、藥品同意文號、并公布該藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第59頁第二節(jié)藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)一、《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)》介紹二、《藥品管理法》中相關(guān)臨床試驗(yàn)要求三、藥品臨床試驗(yàn)流程新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第60頁61

國際藥品臨床試驗(yàn)管理進(jìn)程

大致分為三個時期一期：1900-1960，從無管理狀態(tài)到藥品臨床試驗(yàn)管理體系逐步形成。二期：1970-1980，藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范化（GCP）與法制形成時期。三期：1990-至今，是藥品臨床試驗(yàn)管理國際化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)形成期。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第61頁62

ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會）ICH由歐盟、美、日三方當(dāng)局及三方制藥企業(yè)進(jìn)行國際協(xié)調(diào)會議于1990年共同發(fā)起。ICH目標(biāo)是對不統(tǒng)一要求與認(rèn)識通協(xié)商取得一致為藥品開發(fā)、審批上市制訂統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，方便更加好利用人、動物和材料資源，降低浪費(fèi)、防止重復(fù)、加緊新藥在世界范圍內(nèi)開發(fā)使用。新藥開發(fā)、審批，采取規(guī)范統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，確保新新藥質(zhì)量，安全性和有效性。已制訂ICH-GCP和36個論題ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。這些文件各國參考。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第62頁63美國在1906、1938年1962年三次修訂《食品、藥品、化裝品法》，1979與1980年又重修并列入《聯(lián)邦法規(guī)》。FDA是當(dāng)今最完善食品及藥品管理機(jī)構(gòu)，有六大中心：1.食品與營養(yǎng)安全中心；2.藥品評價與研究中心；3.生物制品研究與評價中心；4.國家毒理研究中心；5.獸藥中心；6.醫(yī)療設(shè)備放射衛(wèi)生中心。藥品審查以內(nèi)部為主，難題請外部教授處理。發(fā)達(dá)國家：日、法、英、德等都有自己GCP。WHOGCP，ICH-GCP含有權(quán)威性。FDA（美國食品、藥品管理局）新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第63頁64

我國新藥管剪發(fā)展概況解放前制藥工業(yè)落后，無藥品管理。解放后政府勉勵以仿為主逐步發(fā)展藥政管理。數(shù)千年以草藥為主，中華民族治療疾病，經(jīng)驗(yàn)相傳。1963年衛(wèi)生、化工、商業(yè)三部聯(lián)合管理頒發(fā)《關(guān)于藥政管理若干要求》包含新藥定義、報(bào)批程序、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)審批等。1965年衛(wèi)生、化工部聯(lián)合下達(dá)《藥品新產(chǎn)品管理暫行要求》1978年頒發(fā)《藥政管理?xiàng)l例》要求新藥驗(yàn)證和審批。1979年衛(wèi)生部制訂了《新藥管理方法》新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第64頁1998年經(jīng)7次修訂《我國GCP（試行）》頒發(fā)1998年SDA成立重修《藥品審批方法》及《GCP》1999年SDA頒布《新藥審批方法》、《新生物制品審批方法》、《進(jìn)口藥品管理方法》、《仿制品審批方法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓要求》。年12月FSDA頒布《藥品注冊管理方法》（試行）年5月FSDA頒布《藥品注冊管理方法》年10月FSDA頒布新《藥品注冊管理方法》65新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第65頁一、《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》介紹1.概念：GCP（GoodClinicPractice)是國際公認(rèn)進(jìn)行藥品臨床研究人體標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。以人體為對象臨床試驗(yàn)均應(yīng)以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施、進(jìn)行以及總結(jié)匯報(bào)。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第66頁2.GCP基本內(nèi)容1）對試驗(yàn)者、測試者、指導(dǎo)者、監(jiān)督者和資格和崗位責(zé)任要求。2)對試驗(yàn)單位（醫(yī)院）要求（技術(shù)、設(shè)備），審查委員會作用與要求。3)研制單位和試驗(yàn)單位簽約。4)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)方案要求。5)對受試者安全性進(jìn)行保護(hù)要求。對試驗(yàn)程序相關(guān)要求。7)對評價指標(biāo)質(zhì)量要求。8）數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析要求，總結(jié)匯報(bào)要求(簽字)。9)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)保留管理要求。10)確保GCP監(jiān)督與管理要求。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第67頁3.GCP目標(biāo)（1）保護(hù)受試者權(quán)益①恪守赫爾辛基言落實(shí)；②受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿，簽署知情同意書；③試驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)倫理委員會同意。（2）確保試驗(yàn)科學(xué)性

WHO（世界衛(wèi)生組織）及各個國家GCP略有不一樣，對試驗(yàn)要求稍有差異，但基本精神是一致。

ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）是三個發(fā)達(dá)國家與地域（美、日、歐盟）共同制訂臨床研究準(zhǔn)則，是國際上最完善，其文件可供各國參改。ICH執(zhí)行目標(biāo)是一方新藥經(jīng)過后，可直接進(jìn)入其它兩方市場，防止重復(fù)試驗(yàn)與實(shí)查。

68新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第68頁4.實(shí)施GCP意義（1）評價新藥臨床應(yīng)用價值（2）確定新藥最正確使用方法（3）提供新藥注冊資料（4）為企業(yè)新藥及市場開發(fā)決議提供指導(dǎo)（5）為醫(yī)生和病人正確使用新藥提供指導(dǎo)（6）藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第69頁5.實(shí)施GCP必需條件（1）條件良好醫(yī)院。（2）合格研究人員。（3）標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)室及符合國際標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)、先進(jìn)儀器與方法。（4）科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。（5）完善組織領(lǐng)導(dǎo)系統(tǒng)。6.成城市含有GCP醫(yī)療機(jī)構(gòu)：

成都陸軍總醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)從屬醫(yī)院新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第70頁二、《藥品管理法》相關(guān)臨床試驗(yàn)要求1.《藥品管理法》介紹（1）《藥品管理法》即《中華人民共和國藥品管理法》，是一部國家為了加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，確保藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和用藥正當(dāng)權(quán)益而制訂法規(guī)。（2）版藥品注冊管理方法：《藥品注冊管理方法》于年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議經(jīng)過。自年10月1日起施行。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第71頁2.《藥品管理法》中相關(guān)臨床試驗(yàn)要求（1）藥品臨床試驗(yàn)（包含生物等效性試驗(yàn)），必須經(jīng)過SFDA同意；必須執(zhí)行GCP。（2）申請已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊，普通不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)；（3）化學(xué)藥品普通進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)（4）需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量藥品，應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗(yàn)。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第72頁（5）在補(bǔ)充申請中，已上市藥品生產(chǎn)工藝等有重大改變或者中藥增加新功效主治，應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（6）申請人應(yīng)該與選定臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)和參加單位簽定臨床試驗(yàn)協(xié)議，提供研究者手冊，參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)與研究者共同設(shè)計(jì)并完善臨床試驗(yàn)方案。（7）臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該提請臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會進(jìn)行審查。（8）SFDA責(zé)令修改臨床試驗(yàn)方案、暫停或者終止臨床試驗(yàn)，申請人或者臨床試驗(yàn)單位應(yīng)該遵照執(zhí)行。新藥的臨床研究和設(shè)計(jì)及藥品審批管理和評價第73頁第三節(jié)藥品分類管理一、背景：1.藥品分類管理是國際通行管理方法。它是依據(jù)藥品安全性、有效性標(biāo)準(zhǔn)，依其品種、規(guī)格、適應(yīng)癥、劑量及給藥路徑等不一樣，將藥品分為處方藥和非處方藥并作出對應(yīng)管理要求。

2.建國以來，我國已先后實(shí)施了麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品和戒毒藥品分類管理，當(dāng)前正在進(jìn)行處方藥與非處方藥分類管理，其關(guān)鍵是加強(qiáng)處方藥管理，規(guī)范非處方藥管理，降低不合理用藥發(fā)生，切實(shí)確保人民用藥安全有效。

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