2021年認(rèn)識(shí)IgG4相關(guān)性疾病肝損傷類(lèi)別診斷(全文)

2021年認(rèn)識(shí)IgG4相關(guān)性疾病肝損傷類(lèi)別診斷(全文)摘要：IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulinG4-relateddisease,IgG4-RD)是一種可累及多個(gè)臟器，以血清IgG4水平升高和組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的全身系統(tǒng)性自身免疫疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD可導(dǎo)致相應(yīng)肝損傷表現(xiàn)，目前IgG4-RD領(lǐng)域中涉及肝實(shí)質(zhì)損傷的疾病類(lèi)型主要有IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎(IgG4-relatedautoimmunehepatitis,IgG4-relatedAIH)和IgG4相關(guān)性肝病(IgG4-relatedhepatopathy)。IgG4相關(guān)性肝病的組織學(xué)表現(xiàn)包括門(mén)管區(qū)炎癥、大膽管損傷、門(mén)管區(qū)硬化、小葉內(nèi)炎癥和膽汁淤積，同時(shí)也為IgG4相關(guān)性膽管及胰腺損傷提供了病理學(xué)診斷的參考依據(jù)。IgG4-AIH與經(jīng)典AIH的臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)特點(diǎn)相似而又有不同，IgG4-AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一化，以及與經(jīng)典AIH之間的關(guān)系探討，是目前學(xué)術(shù)及臨床上仍需繼續(xù)努力的方向。關(guān)鍵詞：IgG4相關(guān)性疾??；IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎；IgG4相關(guān)性肝病IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-relateddisease，IgG4-RD)是一種慢性、進(jìn)行性炎癥伴纖維化的疾病。IgG4-RD可累及多個(gè)臟器，且具有相似的免疫病理改變，病變部位有大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥反應(yīng)局部有分泌IgG4的漿細(xì)胞生成，因此這類(lèi)疾病被統(tǒng)稱(chēng)為IgG4相關(guān)性疾病。目前臨床上發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD可發(fā)生于人體幾乎所有的器官，但這種疾病優(yōu)先累及胰腺、唾液腺、膽道、腎臟和肺，然而近年有部分研究陸續(xù)報(bào)道了肝臟受累的相關(guān)IgG4-RD。已知IgG4硬化性膽管炎（IgG4-SC）、自身免疫性胰腺炎（AIP）等屬于IgG4-RD在肝膽胰系統(tǒng)的范疇，活檢病理結(jié)果提示大量的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可引起膽管受累、胰腺炎發(fā)作，繼發(fā)引起肝臟損傷、肝酶改變，且不能簡(jiǎn)單地歸屬于某種肝病，因而被新定義為IgG4相關(guān)性肝病，根據(jù)肝臟受損的不同表現(xiàn)形式人為分型。但是，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)此類(lèi)肝病不僅僅單獨(dú)發(fā)生在AIP患者當(dāng)中，研究認(rèn)為AIP與自身免疫性肝炎（AIH）的發(fā)病機(jī)制類(lèi)型相似，部分AIH患者中同樣可以出現(xiàn)肝臟損害?；谛掳l(fā)現(xiàn)的涉及肝損傷的AIH與經(jīng)典AIH均存在相似的肝酶學(xué)異常、組織學(xué)上表現(xiàn)類(lèi)型相同以及對(duì)激素治療同樣敏感等方面考慮，有新的觀點(diǎn)產(chǎn)生，認(rèn)為IgG4相關(guān)性AIH，不同于在AIP患者中所發(fā)現(xiàn)的IgG4肝病，其本質(zhì)是AIH的一種亞型。究竟IgG4相關(guān)性AIH是AIH的一個(gè)亞型還是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)，這個(gè)問(wèn)題至今仍存在爭(zhēng)議性。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對(duì)自2013年1月至今于我院門(mén)診或住院部就診的考慮診斷為IgG4-RD的病例進(jìn)行了初步的收集與統(tǒng)計(jì)。目前已收集總病例數(shù)242例。其中男性133例（55.0%），女性109例（45.0%），年齡為18?84（59.4±1.7）歲。IgG4-RD可同時(shí)累及多器官，其中存在多臟器（Z3個(gè)）受累的患者數(shù)175例（72.3%）;考慮存在肝損傷病例92例（38.0%）,其中主要來(lái)自于IgG4-SC和AIP伴發(fā)的肝損傷，少數(shù)（2?3例）考慮診斷IgG4相關(guān)性AIH的可能性大，但大多缺乏活檢病理的支持。目前IgG4-RD領(lǐng)域中涉及肝實(shí)質(zhì)損傷的主要2類(lèi)別分別是IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎（IgG4-relatedautoimmunehepatitis,IgG4-relatedAIH）和IgG4相關(guān)性肝病（IgG4-relatedhepatopathy）。當(dāng)然，仍有與其他IgG4-RD相關(guān)的肝臟病變，例如原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。本文對(duì)IgG4-RD的相關(guān)肝損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。igG4相關(guān)性自身免疫性肝炎1.1臨床特點(diǎn)Umemura等最早通過(guò)一份組織病理改變與AIH相似，但免疫組化染色提示豐富IgG4淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)的肝活檢樣本，首次提出〃IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎（IgG4-relatedAIH）"這一概念。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性AIH類(lèi)似于經(jīng)典AIH，均好發(fā)于中老年女性，文獻(xiàn)中該名中老年患者因慢性膽囊炎及異常肝功表現(xiàn)，不僅完善肝活檢，并且行膽囊切除術(shù)，取得的膽囊標(biāo)本中可見(jiàn)膽囊壁漿膜下纖維化；初次的肝活檢結(jié)果提示嚴(yán)重的小葉性肝炎，但纖維化不嚴(yán)重，由于長(zhǎng)期肝功異常，于6個(gè)月后再次完善肝活檢提示顯著的與經(jīng)典AIH相似的病理表現(xiàn)，包括：界面性肝炎，匯管區(qū)及小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰樣花環(huán)形成和多核巨細(xì)胞改變，但病理學(xué)上同時(shí)發(fā)現(xiàn)膽囊壁及肝臟中均可見(jiàn)豐富的IgG4陽(yáng)性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，這是經(jīng)典AIH病理改變中所缺少的表現(xiàn)。另一個(gè)臨床特點(diǎn)則是常伴有另一器官的先后受累，其中的2例患者均在后來(lái)隨訪期中分別出現(xiàn)了IgG4-SC和AIP。如今，越來(lái)越多關(guān)于IgG4相關(guān)性AIH與經(jīng)典AIH的臨床比較研究在開(kāi)展中。主要集中在以下幾個(gè)方面：①血清學(xué)方面，?？梢?jiàn)肝酶異常升高，提示肝臟損傷。Minaga等通過(guò)搜索文獻(xiàn)，檢索了5篇IgG4相關(guān)性AIH與經(jīng)典AIH的臨床比較研究，并且進(jìn)行橫向比較。在肝酶學(xué)方面，無(wú)充分證據(jù)證明血生化改變可作為二者的鑒別要點(diǎn)（研究發(fā)現(xiàn)除了其中一個(gè)研究當(dāng)中存在組間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著差異外，其余4個(gè)研究均未體現(xiàn)顯著差異）；在免疫指標(biāo)表現(xiàn)上，盡管有研究表示抗核抗體（ANA）滴度和血清IgG水平的升高是AIH的兩大特點(diǎn)，但無(wú)論是以IgG4淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)＞5個(gè)/高倍視野（HPF），還是＞10個(gè)/HPF為分組標(biāo)準(zhǔn)，均未能說(shuō)明2組間的ANA滴度的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，但血清IgG水平的組間比較則提示具有鑒別診斷意義。血清IgG4水平比較則在不同的研究當(dāng)中得出矛盾的結(jié)論，部分研究認(rèn)為血清lgG4水平在組間比較具有顯著差異，而某些個(gè)例研究持反對(duì)意見(jiàn)，可能受到診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、分組異常因素影響。②病理學(xué)方面，IgG4相關(guān)性AIH與經(jīng)典AIH在臨床病理學(xué)上相似，同樣可以在肝臟發(fā)現(xiàn)高度的壞死性炎癥活動(dòng)，包括門(mén)靜脈炎癥、界面性肝炎以及局灶、橋接性壞死等，但程度而言前者較重，而膽管的損傷與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)則較少見(jiàn)。盡管IgG4-RD一般在病理學(xué)上常表現(xiàn)受累臟器中大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、閉塞性靜脈炎、淀粉樣纖維化以及腫瘤性病變，有研究表示，IgG4相關(guān)性AIH與IgG4肝病是此類(lèi)缺乏典型IgG4-RD病理改變的代表，有3例IgG4相關(guān)性AIH的病例報(bào)道顯示組織學(xué)表現(xiàn)缺乏典型的IgG4-RD的病理改變。此外，盡管膽汁淤積不是IgG4相關(guān)性AIH的常見(jiàn)特征，但也有研究表示，伴有膽汁淤積表現(xiàn)的IgG4相關(guān)性AIH的IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)程度較重，且預(yù)后較差。然而，目前關(guān)于IgG4相關(guān)性AIH的病例報(bào)告或多中心臨床研究較少，對(duì)該類(lèi)型疾病的臨床和組織學(xué)特點(diǎn)的了解依然是欠缺的。有研究認(rèn)為IgG4相關(guān)性AIH是AIH的一個(gè)亞型，而其他研究則持有不同意見(jiàn)，認(rèn)為這類(lèi)似于AIP、IgG-SC，是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)。有人認(rèn)為，目前認(rèn)為結(jié)果的差異可能是由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致所造成的：?jiǎn)渭円曰顧z結(jié)果提示富含IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)為依據(jù)即考慮診斷，較同時(shí)滿足血清學(xué)和組織學(xué)特點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)而言，缺少了IgG4-RD的主要臨床特點(diǎn)，因此臨床表現(xiàn)上更貼近AIHOIgG4相關(guān)性AIH的本質(zhì)究竟是什么，至今仍未有準(zhǔn)確的定論，仍需要一個(gè)規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)及大樣本數(shù)據(jù)研究比較。1.2診斷與鑒別診斷1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)由于IgG4-RD的臨床特點(diǎn)以血清IgG4水平升高以及組織病理學(xué)上可見(jiàn)豐富的IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主，Zhang等也肯定了在IgG4肝病的診斷中IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目的診斷價(jià)值，有研究認(rèn)為可在AIH診斷基礎(chǔ)上，將組織學(xué)上改變（包括IgG4細(xì)胞浸潤(rùn)程度）作為IgG4相關(guān)性AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Chung等以＞5個(gè)/HPF為診斷標(biāo)準(zhǔn)將AIH患者分為IgG4相關(guān)性AIH和非相關(guān)性AIH，發(fā)現(xiàn)7例IgG4相關(guān)性AIH的血清IgG4水平卻在正常范圍值內(nèi)，這和Umemura等提出的"IgG4浸潤(rùn)數(shù)目和血清水平成正比，提示疾病活動(dòng)度”的觀點(diǎn)相矛盾。即便2項(xiàng)研究當(dāng)中患者所患疾病不同（分別是AIH和AIP），究竟血清IgG4水平是否應(yīng)當(dāng)納入IgG4相關(guān)性AIH的診斷要點(diǎn)之一仍需討論。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在63例AIH患者的肝活檢樣本中，有7例IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞＞10個(gè)/HPF，但其IgG4/IgG比例均小于40%，且血清IgG4水平也沒(méi)有升高，提示組織中IgG4細(xì)胞數(shù)目的增加，更多考慮是由于慢性炎癥繼發(fā)而來(lái)，而不是IgG4-RD原發(fā)病所致。鑒于IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可以在部分慢性炎癥區(qū)中發(fā)展而來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)AIP患者的肝臟IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目遠(yuǎn)高于其他自身免疫性疾病，且通過(guò)研究分析發(fā)現(xiàn)IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)與血清IgG4水平、膽管厚度有關(guān)，提示相當(dāng)一部分累及胰腺和（或）膽管的IgG4-RD（即AIP、IgG4-SC）可在肝臟中表現(xiàn)出IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，Nakanuna等認(rèn)為，應(yīng)該暫時(shí)將IgG4漿細(xì)胞＞10個(gè)/HPF和IgG4/IgG比例＞40%作為IgG4-RD的診斷依據(jù)，提高診斷標(biāo)準(zhǔn)以便于除外伴IgG4細(xì)胞浸潤(rùn)的經(jīng)典AIH，提高診斷特異度。而Nakanuma等同樣認(rèn)為IgG4相關(guān)性AIH是一種獨(dú)立的IgG4-RD，且常與其他受累臟器先后發(fā)病，因此進(jìn)一步補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清IgG4水平＞135mg/dL;②肝組織樣本IgG4+漿細(xì)胞＞10個(gè)/HPF;③臨床表現(xiàn)為慢性肝炎伴帶狀、橋接性壞死或廣泛塌陷；④同時(shí)或先后并發(fā)其他相關(guān)IgG4-RD。通過(guò)對(duì)該4種情況是否滿足而進(jìn)行評(píng)分：確診IgG4-relatedAIH:①+②+③+④；很可能診斷：①+②+③；可能診斷：滿足任意2條。但是，Nakanuma等對(duì)于新診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定多是建立在原有IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，以此標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)診斷的IgG4-AIH的臨床特點(diǎn)更貼切于IgG4-RD，有側(cè)重地將其歸入IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)當(dāng)中。此外，Koyabu等發(fā)現(xiàn)，肝臟組織中IgG4/IgG1比率＞1對(duì)IgG4相關(guān)性疾病的診斷具有特異性，但是目前所能收集到的IgG4-RD病例關(guān)于這方面的基線數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重，觀點(diǎn)的可信度需要更多相關(guān)病例研究分析去求證。1.2.2鑒別診斷目前在臨床上，有部分肝移植后出現(xiàn)豐富IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的肝損傷病例被報(bào)道。在同種異體肝移植中，由于富含漿細(xì)胞浸潤(rùn)所致肝損傷被稱(chēng)為新發(fā)的“自身免疫性"肝炎或漿細(xì)胞肝炎（plasmacellhepatitis，PCH），羅碧芬等檢索相關(guān)PCH的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PCH平均發(fā)病率約為3.14%。盡管肝移植后PCH與IgG4-AIH在病理表現(xiàn)上均可見(jiàn)豐富的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但有研究表明，小葉中心型炎癥壞死和漿細(xì)胞浸潤(rùn)是肝移植后PCH的關(guān)鍵組織學(xué)特點(diǎn)，常不合并界面性肝炎或顯著的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，缺乏特異性。肝移植后PCH通常在肝移植前存在基礎(chǔ)肝臟疾病，成人以丙型肝炎病毒（HCV）感染、PBC、酒精性肝病多見(jiàn)，兒童以膽道閉鎖、膽汁淤積性肝病為主。Nakanuma等認(rèn)為，PCH和AIH之間顯著的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)和漿細(xì)胞表型差異表明IgG4陽(yáng)性PCH亞群有不同的致病機(jī)制，這可能是自身免疫異?；A(chǔ)上，同時(shí)受到排斥反應(yīng)影響所致，有研究表示，在兒童患者中，移植排斥反應(yīng)可能是移植后PCH的危險(xiǎn)因素之一。IgG4相關(guān)性肝病2.1定義及臨床特點(diǎn)“IgG4相關(guān)性肝病"并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是指在1型AIP和（或）IgG4-SC患者肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)的多樣化損害的統(tǒng)稱(chēng)。研究表示，50%?70%的1型AIP可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，臨床組織學(xué)方面，可在超過(guò)一半的AIP患者的活檢樣本中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目＞5個(gè)/HPF，程度與血清IgG4水平有關(guān)。腹部臟器疾?。òò┌Y和非腫瘤疾?。┏３？芍禄颊吒闻K發(fā)生某些非特異性反應(yīng)性變化（nonspecificreactivechangesorhepatitis，NSRH），這些變化通常涉及較小的門(mén)靜脈束和較小程度的肝實(shí)質(zhì)，包括輕微的門(mén)靜脈纖維化伴有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、Kupffer細(xì)胞增生和竇周中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，盡管NSRH可表現(xiàn)出輕微門(mén)脈纖維化，但一般不引起肝硬化。IgG4相關(guān)性肝病與IgG4-SC或AIP相關(guān)，除了常出現(xiàn)的NSRH表現(xiàn)以外，還有其他不同類(lèi)型、不同程度的損傷表現(xiàn)，包括門(mén)靜脈炎（匯管區(qū)炎癥，常與界面性肝炎發(fā)生相關(guān)）、大膽管損傷、門(mén)靜脈硬化、小葉性肝炎和膽汁淤積。幾種病理類(lèi)型同時(shí)并存于肝臟當(dāng)中，往往提示疾病的嚴(yán)重程度。盡管實(shí)質(zhì)性炎癥（即小葉性肝炎）和門(mén)脈炎癥合并界面性肝炎可能反映了IgG4-RD的原發(fā)性肝臟表現(xiàn)，但是上述的幾種肝臟損傷病理結(jié)果均可解釋為繼發(fā)于SC或肝外膽道梗阻，因此，它們可能與IgG4-RD的組織病理學(xué)無(wú)關(guān)。Harada等對(duì)IgG4-SC伴或不伴AIP的患者的肝組織學(xué)改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，所有樣本中都可見(jiàn)小葉性肝炎、門(mén)脈炎癥及纖維化，但是幾乎不出現(xiàn)嚴(yán)重的實(shí)質(zhì)性炎癥。而IgG4相關(guān)性肝病主要累及的是肝外膽管，偶有累及肝門(mén)部膽管，因此在臨床上多表現(xiàn)為膽道損傷和嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)；對(duì)肝臟的損傷類(lèi)似于慢性活動(dòng)性肝炎，偶可見(jiàn)門(mén)靜脈及其周?chē)装Y、小葉性肝炎，沒(méi)有實(shí)質(zhì)性壞死炎癥改變：如帶狀、橋接壞死和廣泛塌陷。實(shí)質(zhì)性病變可被視為區(qū)分IgG4相關(guān)AIH和IgG4肝病的標(biāo)準(zhǔn)。由此可見(jiàn)，IgG4相關(guān)性肝病包括一些與IgG4-SC或1型AIP相關(guān)的原發(fā)或繼發(fā)性肝臟損害。2.2IgG4相關(guān)性肝病的診斷要點(diǎn)眾多研究發(fā)現(xiàn)血清IgG4水平和組織學(xué)上IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目方面，AIP均遠(yuǎn)高于其他自身免疫性肝病（p<0.05）。IgG4相關(guān)性肝病的幾個(gè)類(lèi)型中，都直接或間接與IgG4-SC或1型AIP有著密切關(guān)系：大的膽管損傷和膽汁淤積，可能是繼發(fā)于IgG4-SC或1型AIP的膽道梗阻性病變；門(mén)脈炎癥和硬化可能是IgG4-SC直接延伸到小的門(mén)脈或膽管所致；小葉性肝炎和門(mén)靜脈炎還可能是系統(tǒng)性IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)。因此，除了直接了解到相關(guān)的IgG4-RD可能對(duì)肝臟造成上述的損傷以外，間接通過(guò)肝活檢檢出IgG4相關(guān)性肝損害，為臨床考慮診斷IgG4-SC或1型AIP提供重要依據(jù)。對(duì)于無(wú)胰腺病變的IgG4-SC，IgG4肝病的發(fā)現(xiàn)可能有助于鑒別原發(fā)性SC和膽管癌等疾病。與其他IgG4-RD相關(guān)的肝臟病變3.1PBC合并IgG4-SC既往的研究中，PBC少有血清IgG4水平升高的生化學(xué)表現(xiàn)。但Takemoto等曾報(bào)道1例特殊的PBC。一位老年男性確診PBC后予以熊去氧膽酸和苯扎貝特治療，效果較差。5年后患者的血清IgG4水平無(wú)誘因增加，完善肝活檢提示部分匯管區(qū)出現(xiàn)非化膿性破壞性膽管炎表現(xiàn)以及IgG4禪胞的密集浸潤(rùn)。類(lèi)似相關(guān)病例的報(bào)道罕見(jiàn)，臨床特點(diǎn)研究相對(duì)不足，但PBC合并IgG4-RD的出現(xiàn)對(duì)于部分難以治愈的PBC治療查因可增添新的思路。對(duì)于常規(guī)治療不理想的PBC患者可考慮完善血清IgG4檢測(cè)明確是否合并IgG4-RD。3.2NASH合并IgG4-AIHMatsumoto等報(bào)道了1例被診斷為IgG4相關(guān)性AIH合并NASH的罕見(jiàn)病例。即便既往有部分NASH合并AIH的病例報(bào)道，有研究表示，超過(guò)半數(shù)的NASH