雄激素拮抗劑和前列腺癌課件

雄激素拮抗劑和前列腺癌前列腺癌激素治療CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966去勢治療（Castration）雄激素拮抗劑（Anti-androgen）全雄阻斷（TAB）

最大雄激素阻斷（MAB）

聯(lián)合激素治療（CAB）雄激素拮抗劑的作用機制（一）－雄激素和雄激素受體

男性雄激素由睪丸間質細胞和腎上腺皮質網(wǎng)狀帶細胞以膽固醇為前體合成而生成。睪丸間質細胞合成的雄激素主要為睪酮，約占血漿睪酮的95％左右，是男性雄激素的主要來源。雖然只有5％的血漿睪酮來源于的類固醇，但是前列腺中的DHT卻有10－40％來源于腎上腺。抗雄激素藥物的分類－PureAntiandrogensandSteroidalAntiandrogens

抗雄激素藥物單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑

競爭細胞內(nèi)雄激素（DHT-睪酮）受體位點，同時作為一種孕激素，可以直接抑制垂體LH的產(chǎn)生，降低睪酮的產(chǎn)生。代表藥物：醋酸氯羥甲基孕酮（醋酸色普龍，CPA）

僅有競爭細胞內(nèi)雄激素（DHT-睪酮）受體位點的作用，同時可以競爭性的抑制下丘腦的負反饋抑制作用，因此引起繼發(fā)性的下丘腦GnRH及LH的分泌增加，從而刺激睪酮的分泌。代表藥物：氟他胺（福至爾）、尼魯米特和比卡魯胺（康士得）?？剐奂に厮幬锏膬?nèi)分泌作用的比較作用結果單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑血漿睪酮（T）↑↓雙氫睪酮（DHT）↑↓促黃體生成素（LH）↑↓雌二醇（E2）↑↓前列腺體積↓↓乳房腫大↑↓↓前列腺癌激素治療方式對血睪酮的影響方式血睪酮（ng/ml）達到最低點時間參考文獻正常血睪水平5.72±1.35ng/mLCoffey（1992）(19.8±4.7nmol/L)手術去勢正常水平5－10％8.6±3.2hLinetal(1994)0.2(<0.2nmol/)LHRH類似物0.2(<0.2nmol/)3－4weekCampbell’surol(8th)乙烯雌酚1mg/day0.8第7天測定Maclderetal(1972)0.75第4周測定Sheaveretal(1973)3mg/day0.2-0.538.3±15.5daysLinetal(1994)flutamide正常水平的1.5倍Campbell’surol(8th)CPA正常水平的25%Campbell’surol(8th)

問題（一）雄激素拮抗劑單藥應用與手術去勢、藥物去勢相比效果如何？結論（一）：

1、cyproteroneisnotsuperiortononsteroidalantiandrogens.一、單純雄激素拮抗劑與類固醇雄激素拮抗劑相比，患者的生存率無差別

2、Notrialsdirectlycompareddifferentnonsteroidalantiandrogens.Themeta-analysisfoundahazardratiocomparedwithorchiectomyof1.2027(CI,0.973to1.487)forbicalutamideand1.9583(CI,0.369to10.394)forflutamide.二、沒有康士德和氟他胺數(shù)據(jù)的直接對比，如果分別與手術去勢相比，康士德的hazardratio是1.2027，而氟他胺是1.953。結論（二）

1、Theseresultssuggestthatnotreatmentisbetterthanorchiectomyandthatsometreatmentsseemtobelesseffective.

一、所有的治療中手術去勢的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治療的“金標準”。

2、DESandLHRHagonistsasaclassareessentiallyequivalenttorchiectomy

二、乙烯雌酚（3mg/day）與LHRH類似物的治療效果與手術去勢的治療效果基本等同。

3、patientstreatedwithnonsteroidal*andsteroidalantiandrogensseemtohavelowersurvivalrates.三、單純雄激素拮抗劑或類固醇雄激素拮抗劑與手術去勢相比，患者（2年）生存率較低。（nonsteroidal包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d）

4、MosttrialsthatcomparedanantiandrogenwithDESororchiectomyfavoredthecontrolarmorfoundnosignificantdifference.四、大多數(shù)的研究顯示雄激素拮抗劑的治療失敗時間與手術去勢和乙烯雌酚相比無明顯統(tǒng)計學差異。多數(shù)研究并不支持單獨應用雄激素拮抗劑治療前列腺癌。

問題（二）去勢后前列腺癌復發(fā)加用雄激素拮抗劑效果如何？

Fujikawa對手術去勢或藥物去勢的前列腺癌復發(fā)患者，加用氟他胺，結果表明：那些在手術或藥物去勢治療后，PSA水平降至<4ng/ml水平的前列腺癌患者，前列腺癌復發(fā)后加用氟他胺有效。

FujikawaK，Prostate-specificantigenlevelsandclinicalresponsetoflutamideasthesecondhormonetherapyforhormone-refractoryprostatecarcinoma.EurUrol.2000Feb;37(2):218-22.

同樣，Kucuk在對44名手術去勢或藥物去勢的前列腺癌復發(fā)患者加用康士得后，9名（20％）患者出現(xiàn)PSA下降50％或者更多。

KucukO,Urology.2001Jul;58(1):53-8.PhaseIItrialofbicalutamideinpatientswithadvancedprostatecancerinwhomconventionalhormonaltherapyfailed:aSouthwestOncologyGroupstudy(SWOG9235).

去勢后前列腺癌復發(fā)加用雄激素拮抗劑部分患者有效

問題（三）MAB中的雄激素拮抗劑

問題（四）雄激素拮抗劑撤退綜合征1993年Scher和Kelly最早觀察到應用氟他胺以達到最大雄激素阻斷后出現(xiàn)病情惡化的患者中，約40%撤除氟他胺后，患者病情從生化或臨床上出現(xiàn)緩解。這種緩解以撤停緩退瘤后血漿PSA水平下降50%為特征，并可能持續(xù)1年以上。該現(xiàn)象術語稱之為氟他胺撤停綜合征。以后的研究有發(fā)現(xiàn)，在停用康士得或非類固醇雄激素拮抗劑的患者中約20%也會發(fā)生這一綜合征。因此，現(xiàn)在我們稱這種現(xiàn)象為：雄激素撤退綜合征（antiandrogenwithdrawalsyndrome或antiandrogenrebound）.可能機制之一是具有突變的雄激素受體腫瘤細胞沒有被清除而引起克隆繁殖。也有解釋為氟他胺或其它雄激素拮抗劑能引起突變的前列腺癌細胞系（例如LNCaP）刺激性增生的結果。1、campbell’surology(8th)2、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade.

.那么在撤去氟他胺或康士得多久會出現(xiàn)PSA水平的下降？Schellhammere的研究認為在撤去氟他胺幾天內(nèi)（afewdays)，患者PSA就會下降；而康士得需要撤去4－8周，患者的PSA才會下降。JUrol.1997May;157(5):1731-5.因此Paul建議，應該在氟他胺停用4周，康士得停用8周時，患者還沒有出現(xiàn)血PSA下降，才能夠除外雄激素撤退綜合征。1、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade.

.2、SchellhammerePF,JUrol.1997May;157(5):1731-5.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade.

3、paulR,DrugSaf.2000Nov;23(5):381-90.Antiandrogenwithdrawalsyndromeassociatedwithprostatecancertherapies:incidenceandclinicalsignificance.

1、ScherHI,JClinOncol.1997Aug;15(8):2928-38.Bicalutamideforadvancedprostatecancer:thenaturalversustreatedhistoryofdisease.

2、MiyakeH,BJUInt.2005Oct;96(6):791-5.Clinicaloutcomeofmaximumandrogenblockadeusingflutamideassecond-linehormonaltherapyforhormone-refractoryprostatecancer.

Miyake在2005年對55名應用手術去勢或藥物去勢＋康士得的患者，在出現(xiàn)前列腺癌復發(fā)進入HRPC階段后，改用氟他胺替代康士得進行二線治療，結果發(fā)現(xiàn)：其中25名（45％）患者出現(xiàn)PSA水平下降至基線50％或更多，這個時間持續(xù)6－13個月，他同時認為那些沒有骨轉移或者在一線激素治療時緩解時間>1年以上的患者在改用氟他胺以后出現(xiàn)PSA下降的發(fā)生率要高。同樣，對于去勢＋氟他胺的患者，在出現(xiàn)PSA水平升高或者已經(jīng)排除了氟他胺撤退綜合征時，改用康士得也是有效的（33％）。

問題（六）關于5α還原酶抑制劑非那甾胺（finasteride）又稱保列治(proscar)或MK906，是一種具有特異性、強有力的Ⅱ型5-α還原酶抑制劑（5αR），能選擇性地抑制5-α還原酶，阻止睪酮向DHT轉化，能使血漿和前列腺組織中的DHT明顯下降。5α還原酶抑制劑：理論基礎

理論上5αR能選擇性的去除DHT，應該可以抑制腫瘤生長而不干擾睪酮的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事實并非如此，就目前而言5αR單獨的臨床效果和潛在作用是有限的。但是聯(lián)合應用可能有一定的前景。5α還原酶抑制劑：臨床研究

臨床研究：對一組106名M1的從未進行過治療的前列腺癌患者隨機分給“諾雷德＋保列治”、“諾雷德+flutamide”、“保列治＋flutamide”三組不同MAB方案進行24周的治療，結果發(fā)現(xiàn)：患者血PSA出現(xiàn)下降的時間和下降的程度三組之間并沒有統(tǒng)計學差異。患者的bonescanscores和painscores也無統(tǒng)計學差異。