急性藥物性肝損傷機(jī)制與進(jìn)展

急性藥物性肝損傷機(jī)制與進(jìn)展第1頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四定義是指由藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物或代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。急性肝損病程一般在3個(gè)月以內(nèi)。

第2頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四流行病學(xué)目前藥物肝毒性的臨床流行病學(xué)研究尚無(wú)前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國(guó)FDA和各國(guó)藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認(rèn)為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認(rèn)為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對(duì)大多數(shù)已上市應(yīng)用的其他藥物而言，導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)性僅在1/1萬(wàn)～1/10萬(wàn)，少數(shù)甚至在1/10萬(wàn)～1/100萬(wàn)，這種肝毒性的潛在危險(xiǎn)性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用的過程中才能顯現(xiàn)出來第3頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷引起肝損傷的藥物分類

抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥2.6%

抗病毒藥1.5%

內(nèi)分泌藥1.3%

其他3.3%第4頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%).

【遼寧】

—陳昶銘.世界華人消化雜志,2008,16(22):2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%).

【海南】

—周世明.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2004,11(4):494.抗結(jié)核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生蟲病與感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%).【北京】

—賈繼東.肝臟,2005,10(3):174.第5頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物名稱 發(fā)生頻率 主要病變毒性機(jī)制潛伏期 對(duì)乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死直接毒作用 1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用 數(shù)周

雙氯芬酸 少見 壞死 免疫易感性 數(shù)周~數(shù)月鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很??；

＞10g引起肝功能衰竭；第6頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物代謝藥物在體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應(yīng)，主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應(yīng)，代謝為含極性基團(tuán)的水溶性代謝產(chǎn)物；解毒酶被抑制或增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)即可使藥物蓄積引起肝損傷。第二相為結(jié)合反應(yīng)，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個(gè)體差異，具有相當(dāng)大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(qiáng)(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時(shí)曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。第7頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四32藥物性肝損傷的機(jī)制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制免疫反應(yīng)外源性途徑環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死初始損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞死亡內(nèi)源性途徑1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-1663.賴榮陶等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(25):1789-1792第8頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、細(xì)胞膜損傷與鈣平衡破壞肝細(xì)胞的許多重要的生理代謝與胞內(nèi)鈣濃度有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)離子平衡需要消耗能量的過程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。藥物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞內(nèi)Ca等微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。第9頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、膽汁淤積和膽小管損害藥物分泌：藥物影響細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽的相關(guān)受體，細(xì)胞膜的流動(dòng)性，NA-K-ATP酶活性，離子交換等過程，破壞細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜完整性。蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用發(fā)生障礙，從而使毛細(xì)膽管的膽汁淤積。第10頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制與DILI的發(fā)生最為密切。相關(guān)機(jī)制：1.激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基等代謝產(chǎn)物，對(duì)細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分的毒害作用；2.中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成的復(fù)合物的抗體，引起自身免疫性肝損傷。目前已被證實(shí)有200多種藥物誘導(dǎo)肝藥酶作用，包括巴比妥、螺內(nèi)脂、利福平。第11頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性與肝藥酶誘導(dǎo)相比，肝藥酶的抑制有更大危險(xiǎn)性。特別對(duì)肝藥酶依賴程度高的藥物。機(jī)制如下：1.可逆性競(jìng)爭(zhēng)，如紅霉素和酮康唑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CYP3A，可使需上述酶代謝的藥物代謝異常，如環(huán)孢素；2.可逆性競(jìng)爭(zhēng)；3.不可逆競(jìng)爭(zhēng)；4.干擾蛋白質(zhì)合成，抑制CYP450合成，如金剛浣胺。第12頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、線粒體損傷藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷線粒體結(jié)構(gòu)、DNA合成，能夠破壞脂質(zhì)過氧化和肝細(xì)胞氧化能量的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細(xì)胞小泡脂肪變性，并通過內(nèi)源性及外源性炎癥通路介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死，壞死組織同時(shí)釋放炎癥介質(zhì)加重細(xì)胞損傷。第13頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四五、免疫機(jī)制免疫介導(dǎo)性肝損傷既可通過產(chǎn)生特異性抗體激發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴細(xì)胞毒作用或其他機(jī)制激發(fā)細(xì)胞免疫，或者同時(shí)激發(fā)兩條途徑損傷肝臟。第14頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四六、其他因素除了肝細(xì)胞，肝臟中其他細(xì)胞也可成為藥物作用靶點(diǎn)。第15頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常見引起各分型肝損藥物肝細(xì)胞型：對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼。膽汁淤積型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素。變態(tài)反應(yīng)型：苯妥英鈉、非甾體類。脂肪肝型：糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素。（見于8年制內(nèi)科學(xué)2013年版）第16頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物性肝損傷的診斷缺乏特異的臨床征象或檢測(cè)方法。診斷成立必須同時(shí)具備以下三點(diǎn)：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。第17頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2014年中國(guó)(診斷標(biāo)準(zhǔn))①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程③排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應(yīng)<5d)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①＋②＋③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)ALT峰值下降>50％(高度提示)30天內(nèi)下降≥50％(重要提示)淤膽型或混合型于停藥30-60天ALP或TB開始明顯改善，淤膽型患者的ALP、TB180天內(nèi)下降≥50％(提示)④再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性，有再次用藥后肝損復(fù)發(fā)史，肝酶活性活性水平升高》2倍。第18頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物與肝損因果關(guān)系

1993年Danan的量化評(píng)分表即（RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)RUCAM評(píng)分表；1997年Maria的臨床診斷量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）；2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)關(guān)于急性藥物性肝損傷臨床診治建議。第19頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四指標(biāo)評(píng)分指標(biāo)評(píng)分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系5．除外其他非藥物因素（1）初次治療5～90天；后續(xù)治療1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治療＜5天或＞90天；后續(xù)治療＞15天+1（3）停藥時(shí)間≤15天+1

2.停藥反應(yīng)

（1）除外以上所有因素+2（1）停藥后8天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6個(gè)主要因素+1（2）停藥后30天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％

+2（3）可除外4～5個(gè)主要因素0（3）停藥30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4個(gè)（4）高度可能為非藥物因素-2-33.危險(xiǎn)因素

6、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明+2無(wú)飲酒或妊娠

0（2）曾有報(bào)道但未在說明書中注明+1年齡≥55歲+1（3）無(wú)相關(guān)報(bào)道0年齡＜55歲07、再用藥反應(yīng)4．伴隨用藥（1）陽(yáng)性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合-1（2）可疑陽(yáng)性（再用藥后ALT升高>2倍正常值，但同時(shí)合并使用其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合-2（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）

-3將所有得分相加，>8分極有可能相關(guān)，6-8分很可能有關(guān)，3-5分可能有關(guān)，1-2分可能無(wú)關(guān)，<0分無(wú)關(guān)。1993年RUCAM評(píng)分表第20頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四RUCAM第21頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2014年中國(guó)(排除標(biāo)準(zhǔn))。③有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期②停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)如果具備第③項(xiàng)，且具備①②兩項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天內(nèi)下降＜50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降＜50%。第22頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物性肝損傷的分類

（專家共識(shí)會(huì)議意見，2014）膽汁淤積性：ALP>2×ULN、ALT正?；蛲贏LT/ALP≤2,組織學(xué)特點(diǎn)：毛細(xì)膽管型膽汁淤積?；旌闲裕篈LT和ALP升高，ALT≥2×ULN；2<ALT/ALP<5，組織學(xué)特點(diǎn)：以上兩者混合。肝細(xì)胞性：ALT>2×ULN;或同期ALT/ALP≥5，組織學(xué)特點(diǎn)：肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)>2×ULN第23頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四診斷藥物性肝損傷的主要困難在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒性藥物時(shí)難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；使用被認(rèn)為無(wú)肝毒性藥物時(shí)難以獲得有關(guān)藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等；在急性、亞急性重癥肝炎沒有時(shí)間分析與藥物之間時(shí)間關(guān)系。第24頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測(cè)方案。對(duì)于