系統(tǒng)性淀粉樣變性讀書報(bào)告

淀粉樣變性概述原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性

流行病學(xué)發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)診斷治療預(yù)后講課內(nèi)容現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三淀粉樣變性是指一組均勻無(wú)結(jié)構(gòu)呈特殊染色反應(yīng)的淀粉樣蛋白質(zhì)(amyloid)沉積于組織或器官，導(dǎo)致相應(yīng)組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患

。在組成和生化性質(zhì)上完全不同的一組蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。概述現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三淀粉樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡一致。簡(jiǎn)單地可以根據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分為限局性和系統(tǒng)性。淀粉樣變性分類現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三根據(jù)淀粉樣纖維蛋白質(zhì)的不同，可分為以下幾種淀粉樣變性分類蛋白前體成分簡(jiǎn)寫臨床疾病或綜合癥免疫球蛋白輕鏈AL原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血癥血清淀粉樣A蛋白AA繼發(fā)于慢性炎癥、腎細(xì)胞癌、家族性地中海熱轉(zhuǎn)甲狀腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR與老年系統(tǒng)性淀粉樣變相關(guān)；突變型TTR與家族性淀粉樣變相關(guān)β2－微球蛋白Aβ2-MG透析相關(guān)性淀粉樣變纖維蛋白原AAFib遺傳性腎淀粉樣變載脂蛋白AAApo心肌病、神經(jīng)病變現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性primarysystemicamyloidosis，PSA現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三美國(guó)PSA年發(fā)病率為5.1～12.8/100萬(wàn)；英國(guó)PSA每年新發(fā)病例數(shù)約600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見(jiàn)：-Mayo中心報(bào)道474例患者，60％的患者確診時(shí)年齡50～70歲，10％的患者小于50歲。

-英國(guó)國(guó)立淀粉樣變研究中心報(bào)道800例PSA患者，66％的患者年齡50～70歲，17％的患者年齡小于50歲，僅4％小于40歲。國(guó)內(nèi)尚無(wú)有關(guān)PSA發(fā)病情況的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。PSA的流行病學(xué)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三PSA是蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。體內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經(jīng)過(guò)吞噬細(xì)胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結(jié)合，以不溶性淀粉樣蛋白沉積于細(xì)胞外而引發(fā)本病。免疫球蛋白輕鏈的分子量在8～30KD之間，來(lái)源于輕鏈的N末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。PSA的病因和發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三PSA可能與MM或其它B淋巴細(xì)胞腫瘤有關(guān)。

—在PSA患者也有常見(jiàn)于MM和MGUS的細(xì)傳異常，如14q異位和13q缺失?！?0～15％的MM患者在疾病進(jìn)程中發(fā)生淀粉樣輕鏈蛋白（AL）沉積。但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進(jìn)展為MM者罕見(jiàn)。病因和發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三臨床表現(xiàn)1.腎淀粉樣變2.心臟淀粉樣變4.胃腸道和肝脾受累3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變5.凝血功能障礙6.其他如巨舌等現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)。多數(shù)患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭為突出表現(xiàn)。確診時(shí)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全;充血性心肌病;周圍神經(jīng)病變和肝腫大。臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三約1/3的患者在確診時(shí)有腎臟淀粉樣變：

-多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表現(xiàn)為腎病綜合癥，

-可有輕度腎功能損害，但很少出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭。踝關(guān)節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液、乏力、精神疲憊。1.腎淀粉樣變現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三12冀醫(yī)二院血液科現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三約20％PSA患者在確診時(shí)有心臟淀粉樣變：部分患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。PSA患者對(duì)洋地黃敏感可致驟死。心電圖顯示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。由于多為限制性心肌病，所以在X線上心影多不增大。2.心臟淀粉樣變現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強(qiáng)回聲15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三心電圖:肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三約20％PSA患者有周圍神經(jīng)病變：-感覺(jué)神經(jīng)受累常見(jiàn)，較少累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。-最常見(jiàn)的有疼痛、麻木感和肌無(wú)力等。-下肢周圍神經(jīng)受累為主，-病變多為對(duì)稱性。-腕管綜合征常見(jiàn)，可早于其他癥狀發(fā)生。3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三自主神經(jīng)受累時(shí)可出現(xiàn)體位性低血壓、無(wú)汗、胃腸道功能紊亂、膀胱排空能力減弱、陽(yáng)痿等。任何原因損傷自主神經(jīng)時(shí)都可出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，應(yīng)仔細(xì)尋找病因，避免漏診或誤診。3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三消化系統(tǒng)受累時(shí)可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、惡心、嘔吐和體重減輕；偶有消化道穿孔和直腸出血；由于淀粉樣變性或充血，肝脾常腫大。4.消化系統(tǒng)病變現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三約1/3的PSA患者有出血傾向：

-常表現(xiàn)為皮膚紫癜；

-眶周紫癜是特征性表現(xiàn)。

-個(gè)別患者可發(fā)生致命性大出血，特別是肝腎穿刺活檢后。5.凝血功能障礙現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三10％的患者有特征性的巨舌，影響進(jìn)食和吞咽，甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶；累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退；尚未見(jiàn)大腦受累的報(bào)道。

6.PSA的其他臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、苔蘚樣變；

累及關(guān)節(jié)可出現(xiàn)血清陰性關(guān)節(jié)病6.其他臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三血常規(guī)

：

-血紅蛋白多正常，

-繼發(fā)于MM或伴出血和/或慢性腎功能不者可出現(xiàn)貧血。尿常規(guī)

-約90％的病人可出現(xiàn)蛋白尿，-24小時(shí)尿蛋白定量多超過(guò)0.5g/l。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三生化檢查

-血清尿素氮、肌酐水平升高；

-肝臟淀粉樣變嚴(yán)重時(shí)ALP升高，多超過(guò)正常值的1.5倍；凝血功能異常常見(jiàn)，主要為凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三血、尿蛋白電泳

約50%的患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白：

如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測(cè)出M蛋白峰，對(duì)疑有PSA的患者需行免疫固定電泳檢測(cè)，以免漏診，約80％病人免疫固定電泳陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三骨髓象

正常或漿細(xì)胞輕度增多。血清淀粉樣P成份（SerumamyloidPcomponent，SAP）閃爍顯像：

-用放射性核素標(biāo)記的SAP可檢測(cè)淀粉樣物質(zhì)的分布情況，有助于評(píng)估病情和預(yù)后；

-心肌淀粉樣變難以被SAP閃爍顯像發(fā)現(xiàn)。

-SAP閃爍顯像可作為組織活檢的互補(bǔ)檢測(cè)手段，對(duì)難以進(jìn)行組織活檢的部位，若SAP閃爍顯像陽(yáng)性，也有助于診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三PSA診斷步驟1.首先確診是否存在淀粉樣變

2.確定淀粉樣變?yōu)锳L型3.確定器官受累的范圍

123現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三主要依賴組織病理學(xué)檢查：淀粉樣蛋白質(zhì)剛果紅染色陽(yáng)性；-普通光學(xué)顯微鏡下呈無(wú)定形的均勻的嗜伊紅著色-偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射；1.確定是否存在淀粉樣變性現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三組織活檢腹部皮下脂肪:陽(yáng)性率90%直腸粘膜:應(yīng)包括粘膜固有層:陽(yáng)性率84%牙齦,舌,口腔粘膜,皮膚活檢:90%腎臟因病變廣泛陽(yáng)性率高:85.7%肝活檢陽(yáng)性率低,僅為50%,易出血?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約8～12nm，雜亂無(wú)序排列。

現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三應(yīng)用抗κ、抗λ輕鏈抗體檢測(cè)輕鏈的沉積。

血或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈有助于診斷PSA，但不能作為充分的證據(jù)。2.確定淀粉樣變是否為AL型現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三3.確定器官受累的范圍現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三（一）繼發(fā)性淀粉樣變性

MM，慢性感染、結(jié)核、RA或惡性腫瘤。鑒別診斷現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三（二）臟器受累

1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病心電圖：肢體導(dǎo)聯(lián)電壓均較低后二者隨著室壁厚度增加，心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)電壓亦相應(yīng)增加¨2蛋白尿、腎損害、周圍神經(jīng)病變

糖尿病腎病、自身免疫性疾病等34現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三適當(dāng)?shù)闹С种委?，盡可能保護(hù)器官功能；采用對(duì)MM有效的方案進(jìn)行個(gè)體化化療，以抑制漿細(xì)胞增殖、減少淀粉樣物質(zhì)沉積：-開(kāi)始化療數(shù)月后起效；

-強(qiáng)化療可能帶來(lái)嚴(yán)重的治療相關(guān)副作用。1.PSA治療原則PSA的治療現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期三2.不同化療方案對(duì)初治PSA的療效方案研究者例數(shù)（n）反應(yīng)率（%）TRM（%）OS（中位）說(shuō)明MPKyle(1997)7728-18個(gè)月存在繼發(fā)MDS風(fēng)險(xiǎn)Gertz(1999)5227-29個(gè)月VADLachmann(2002)9854750個(gè)月病人經(jīng)過(guò)篩選IDMLachmann(2002)334618-高危患者HDD聯(lián)合數(shù)據(jù)3834--包括3個(gè)小的臨床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221～391年生存率60～70%病人經(jīng)過(guò)篩選現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有37頁(yè)\