《老高血壓治療》

足劑量培哚普利的降壓治療

與高血壓患者的心血管保護(hù)

雅施達(dá)?

8mg編輯ppt主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍培哚普利8mg是心血管保護(hù)的循證劑量培哚普利8mg安全性好編輯ppt循環(huán)RAS血管緊張素原腎素血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶血管緊張素Ⅱ小動(dòng)脈平滑肌收縮交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)送醛固酮分泌外周阻力鈉水潴留高血壓高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）編輯pptReninAngIAngiotensinogenAngIIBiologicaleffectsACE

ARBsACEIsDRIs

AT1

ReceptorFeedbackLoopα-BBβ-BB利尿劑RAAS抑制劑的分類與作用機(jī)制編輯ppt常用RAAS阻斷劑劑量范圍ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。常用RAAS阻斷劑劑量范圍常用ACEI每日劑量常用ARB每日劑量卡托普利75～300mg氯沙坦25～100mg依那普利10～40mg纈沙坦80～320mg福辛普利10～40mg厄貝沙坦75～300mg賴諾普利10～40mg替米沙坦20～80mg培哚普利4～16mg奧美沙坦20～40mg喹那普利10～40mg坎地沙坦8～32mg雷米普利5～20mg伊貝沙坦400～800mg貝那普利10～40mg

編輯pptSECURE研究證實(shí):

應(yīng)用ACEI的靶劑量可進(jìn)一步降低頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)ProgressionMeanMaxIMTSlope(mm/y)0.0220.018Placebo(n=227)Ramipril2.5mg/d(n=232)0.014Ramipril

10mg/d(n=234)37%RelativeReductionP=.028vsPlacEffectofRamiprilWasSignificantAfterAdjustmentforBPandHxHypertensionLonnetal.Circulation.2001;103:919-925.共入組360例伴蛋白尿或慢性腎功能不全的非糖尿病患者隨機(jī)接受常規(guī)劑量貝納普利10mg/d或滴定至最適劑量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常規(guī)劑量氯沙坦50mg/d或滴定至最適劑量（平均100mg/d，50-200mg/d）治療，平均隨訪3.7年ROAD研究：循證劑量顯著提高臨床預(yù)后FanFanHou,etal.JAmSocNephrol18:1889–1898,2007最適劑量治療組更顯著降低腎臟主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)：血肌酐加倍、ERSD或死亡10mg/d20mg/d50mg/d100mg/dBenazaprilLosartan首要終點(diǎn)事件發(fā)生率-51%

P=0.028-53%

P=0.022為什么大劑量RAAS抑制劑

可以更多的降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病組織損傷(冠心病等)重構(gòu)終末期病變死亡DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.血管緊張素IIAngII在心血管事件鏈中的影響血管功能障礙血管病變靶器官功能異常(心衰、腎衰)氧化應(yīng)激/內(nèi)皮功能障礙靶器官損害血壓升高編輯ppt冠狀動(dòng)脈血栓心肌缺血冠狀動(dòng)脈疾病動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮功能紊亂心肌梗死心律失常和心肌損傷心臟重構(gòu)心室擴(kuò)張充血性心力衰竭終末期心臟病危險(xiǎn)因素:高血壓血脂異常胰島素抵抗吸煙FromCirculation2006;114:2850-70.ANGIIACEI大劑量的RAAS抑制劑阻斷心血管事件鏈更全面編輯pptACEI同時(shí)作用于RAS系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無(wú)活性肽血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACEACEI激肽酶II=ACEACEI編輯pptACEI具有最廣泛的強(qiáng)適應(yīng)證（JNC7）利尿劑-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風(fēng)TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572Hypertension2003,42(6):1206-1252編輯ppt英國(guó)指南推薦：

年輕高血壓患者應(yīng)首選ACEI年輕高血壓患者（小于55歲）年齡≥55歲或任何年齡的黑人患者A*C或DA*+C或A*+DA*+C+D增加：進(jìn)一步的利尿劑治療或

α-受體阻滯劑或

β-受體阻滯劑考慮咨詢專家建議A=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑*或ACEI不耐受時(shí)使用ARBC=鈣通道阻滯劑D=噻嗪類利尿劑第一步第四步第三步第二步英國(guó)國(guó)立健康研究所和英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（BSH/NICE)高血壓治療指南BHS/NICEguideline2006編輯pptACEI的臨床實(shí)踐

現(xiàn)狀：在指南明確列為Ⅰ類適應(yīng)證的情況下

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

臨床應(yīng)用不足！劑量不足！用法不規(guī)范！142007血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用的專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)|中華心血管病雜志編輯委員會(huì)小結(jié)循證醫(yī)學(xué)證明大劑量RAAS抑制劑可以降低更多的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高血壓與RAAS系統(tǒng)密不可分，血管緊張素Ⅱ貫穿整個(gè)心血管事件ACEI同時(shí)作用于RAS系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)，全面阻斷心血管事件鏈ACEI具有最廣泛的適應(yīng)證，是年輕高血壓患者的首選，在高血壓治療中占據(jù)核心地位編輯ppt主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍培哚普利8mg是心血管保護(hù)的循證劑量培哚普利8mg安全性好編輯pptGuow,etal.AmJTher.2004May-Jun;11(3):199-205.JuliusS,JClinHypetens2004,6:10-17.無(wú)論何種高血壓患者

培垛普利均能顯著降壓-10.5-17.705101520總?cè)巳簄=10,425**舒張壓收縮壓*P<0.001平均血壓下降（mmHg）*新診斷高血壓人群n=5,144年齡>65歲高血壓人群n=3,010單純收縮期高血壓人群n=863高血壓合并心血管總?cè)巳簄=662其他ACEI療效不佳人群n=970ARBs療效不佳人群n=376*-9.0-11.7*-18.4*-8.5*-14.3*-2.1*-18.9*-19.5*-13.3*-6.9*-16.2*-9.4編輯ppt培哚普利劑量加倍

降壓療效加倍JuliusS,JClinHypetens2004,6:10-17.-4.7-15.0-7.6-8.90481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒張壓收縮壓*****P<0.001平均血壓下降（mmHg）編輯pptMGMyers.Effectsonbloodpressure6and24hafterdosing.CanJCardiol1996;12(11):1191-1196培哚普利劑量加倍

降壓療效加倍-8.4-15.9-9.2-11.10481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒張壓收縮壓*****P<0.05血壓下降幅度（mmHg）編輯ppt為什么培哚普利

劑量加倍、降壓療效加倍？編輯ppt循環(huán)ACE和組織ACE對(duì)心血管系統(tǒng)的影響DzauVJ.ArchIntermMed.1993;13:937-942腎臟腎臟循環(huán)RAS短期作用組織RAS長(zhǎng)期作用醛固酮分泌水/鹽重吸收腎小球內(nèi)高壓血管肥厚血管收縮心臟心臟正性變時(shí)作用/致心律失常作用心肌肥厚編輯ppt90%以上的ACE是存在于人體組織中的心臟和血管壁中含有豐富的ACE,主要來(lái)自自身的合成，可檢測(cè)到其mRNA的表達(dá)ZhuoJL,FroomesP,CasleyD,etal.Circulation，1997，96:174-182.編輯pptCardiovascularTherapy2009;7:3455-360DD50×10-11組織親和力脂溶性的培哚普利抑制組織型的ACE作用更強(qiáng)編輯ppt組織型培哚普利

劑量增加，阻斷ACE的作用增加組織型培哚普利劑量增加與局部組織中的ACE結(jié)合更持久，對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的抑制作用時(shí)間也更長(zhǎng)，阻斷ACE的作用增加，能長(zhǎng)效平穩(wěn)降壓組織型培哚普利劑量增加可顯著上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，降低內(nèi)皮凋亡率和血管緊張素II水平，并增加緩激肽水平，明顯改善依賴內(nèi)皮的血管擴(kuò)張功能CeconiC,etal.CardiovascRes.2007Jan1;73(1):237-46.編輯ppt小結(jié)培哚普利顯著降低高血壓患者血壓培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍，來(lái)源于自身的脂溶性ACEI特性，抑制組織型的ACE作用更強(qiáng)組織型培哚普利劑量加倍，阻斷ACE作用增強(qiáng)，并且顯著改善血管功能編輯ppt主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍培哚普利8mg是心血管保護(hù)的循證劑量培哚普利8mg安全性好編輯pptACEI的靶器官保護(hù)

心臟保護(hù)作用逆轉(zhuǎn)LVH，改善心室功能，治療心衰，降低心臟事件及死亡率腎臟保護(hù)作用減少蛋白尿，延緩腎功能惡化，減少終末期腎衰發(fā)生緩解糖尿病腎病進(jìn)展血管保護(hù)改善血管內(nèi)皮功能，改善動(dòng)脈順應(yīng)性，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展編輯pptACEI的靶器官保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)：

HOPE(ACEI心臟預(yù)防評(píng)估)

SOLVD（ACEI左心室功能不全研究）AIPRI(ACEI治療預(yù)防腎臟衰竭的進(jìn)展)EUROPA(ACEI在穩(wěn)定性冠心病患者的研究)PROTECT(ACEI消退血管增厚試驗(yàn))PROGRESS(ACEI預(yù)防再卒中研究)證實(shí)了ACEI在顯著控制降低患者血壓保護(hù)靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件編輯pptACEI是一類具有多效性作用的藥物。它既可抑制循環(huán)RAS作用發(fā)揮降血壓作用在使用較大劑量時(shí)，尤其是對(duì)組織ACE親和力強(qiáng)的ACEI，更可抑制組織RAS的過(guò)度激活而發(fā)揮對(duì)心、腎血管的保護(hù)作用ACEI靶器官保護(hù)具有劑量依賴性編輯pptASCOT研究中的雅施達(dá)4-8mg/日

------比較氨氯地平/培哚普利與阿替洛爾/芐氟噻嗪2種抗

高血壓治療方案對(duì)預(yù)防心血管事件的影響B(tài)jornDahlofetal.Lancet2005;366:895-906編輯ppt氨氯地平±

培哚普利(4-8mg)阿替洛爾±

芐氟噻嗪19,257名高血壓患者PROBE設(shè)計(jì)ASCOT-BPLA研究者主導(dǎo),國(guó)際多中心參與隨機(jī)、對(duì)照研究安慰劑阿托伐他汀10mg雙盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895-906編輯pptSummaryofallendpointsAmlodipineperindoprilbetterAtenololthiazidebetter0.500.701.001.45Primary

Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHDSecondary

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure2.000.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)UnadjustedHR(95%CI)培哚普利8mg顯著減少心血管疾病死亡率BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895-906編輯pptEUROPA研究中的培垛普利8mg/日

------培垛普利8mg/日治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的安全性與耐受性EUROPAInvestigators.Lancet.2003;362:782-788.設(shè)計(jì)安慰劑01224-1/2-1清洗期隨機(jī)隨訪月36484mg8mg培哚普利（雅施達(dá)）培哚普利（雅施達(dá)）8mg每天一次60培哚普利使主要終點(diǎn)事件——心血管死亡、心肌梗死和復(fù)蘇的心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)降低20%(P=0.0003)EUROPAInvestigators.Lancet.2003;362:782-788.心血管死亡,心肌梗死

或成功復(fù)蘇的心跳驟停聯(lián)合終點(diǎn)(%)Placeboannualeventrate:2.4%培垛普利安慰劑P=0.0003RRR:20%02468101214012345YearsEUROPA研究的主要研究終點(diǎn)EUROPAInvestigators.Lancet.2003;362:782-788.ThePREAMIInvestigators.ArchInternMed.2006;166:659-666.PREAMI研究中的雅培垛普利8mg/日------培垛普利8mg/日治療老年急性心梗后患者的安全性與耐受性雅施達(dá)老年急性心梗心臟重構(gòu)研究M1M3M6M12急性心肌梗死住院篩選入選1252例AMI后患者，年齡≥65歲，LVEF尚可安慰劑培哚普利8mg培哚普利4mg治療1個(gè)月臨床檢查和超聲檢查評(píng)估1年接受了114天充分的治療24小時(shí)ACEI洗脫期培哚普利8mg治療11個(gè)月研究設(shè)計(jì)FerrariR,etal.ArchInternMed.2006;166(6):659-66.N=1252≥65歲，急性心肌梗死后患者培哚普利8mg，治療1年左室重構(gòu)：定義為左室舒張末容積（LVEDV）增加8%0102030405060安慰劑培哚普利8mg46%

P<0.001FerrariR,etal.ArchInternMed.2006;166(6):659-66.培哚普利8mg逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后心室重構(gòu)0左室重構(gòu)的發(fā)生率（%）培哚普利8mg心血管保護(hù)的循證劑量1.FoxKMetal.Lancet2003;362:782-788.

2.ThePREAMIInvestigators.ArchInternMed.2006;166:659-6663.BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895-906010203040心血管死亡、心肌梗死或可復(fù)蘇的心臟驟停1相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（%）死亡、因心力衰竭住院或左室重構(gòu)2心血管死亡3-24%**P=0.001氨氯地平5-10mg±培哚普利4-8mg/日5.5年-38%*P<0.001培哚普利8mg/日12個(gè)月-20%*P=0.0003培哚普利8mg/日4.2年*P值為與安慰劑相比**P值為與對(duì)照組（阿替洛爾±芐氟