頭孢菌素類抗生素的臨床應(yīng)用

頭孢菌素類抗生素的臨床應(yīng)用第1頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Contents2.作用機(jī)制3.PK/PD特點(diǎn)4.抗菌活性6.不良反應(yīng)1.歷史及發(fā)展7.常用藥物5.耐藥機(jī)制第2頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四歷史及發(fā)展1945年7月，意大利科學(xué)家GiuseppeBrotzu自撒丁海沿岸的污水中分離出產(chǎn)頭孢菌素的真菌Cephalosporiumacinonium1956年牛津大學(xué)EdwardAbraham爵士自該真菌的培養(yǎng)液中分離頭孢菌素C及頭孢菌素N1961年，確定頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)，頭孢菌素類抗生素從此誕生第3頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四歷史及發(fā)展此后，通過(guò)對(duì)天然頭孢菌素C化學(xué)修飾（半合成）或利用全合成的方法，相繼合成了許多新型頭孢菌素頭孢菌素類于1960年代應(yīng)用于臨床，為目前應(yīng)用最廣的β內(nèi)酰胺類據(jù)統(tǒng)計(jì)其用量占住院患者抗生素處方量的30%～50%

第4頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四半合成頭孢菌素的誕生.含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢頭孢菌素的發(fā)展時(shí)期1962年70-80年代80年代后歷史及發(fā)展第5頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3

4

12532187641、影響抗菌譜；2、影響對(duì)酶的穩(wěn)定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)歷史及發(fā)展第6頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用機(jī)制第7頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用機(jī)制第8頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四機(jī)制第9頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的肽聚糖合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡（2）增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶（autolyticenzyme）活性，使其自溶或水解。作用機(jī)制特點(diǎn)：繁殖期殺菌劑

對(duì)人和動(dòng)物的毒性小第10頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四為時(shí)間依賴型抗菌藥物。當(dāng)達(dá)到有效血藥濃度，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度不呈線性關(guān)系（在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和），而與抗菌藥物濃度維持在細(xì)菌MIC之上的時(shí)間有關(guān)臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間T>MIC為給藥間隔的40%-50%比較滿意，60%-70%滿意,對(duì)于耐藥菌，達(dá)到90-100%效果更佳PK/PD特點(diǎn)第11頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四PK/PD特點(diǎn)第12頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定

cefradin

頭孢硫脒

cefathiamidine等第二代：頭孢呋辛

cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime

頭孢曲松

ceftriaxone

頭孢他定

ceftazidime

頭孢哌酮

cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟

cefepime

頭孢克定cefocidin頭孢噻利cefoselis分類第13頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一代對(duì)G+球菌具良好抗菌作用對(duì)需氧G-桿菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等具有一定活性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差具不同程度腎毒性血腦屏障（BBB）穿透性較差抗菌活性第14頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二代對(duì)G+球菌活性與1st頭孢相仿或略差對(duì)G-桿菌如E.coli、肺克、奇變等作用加強(qiáng)，對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟菌、淋球菌均具活性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增高對(duì)腎臟毒性較輕或無(wú)腎毒性部分品種可透過(guò)炎性BBB抗菌活性第15頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三代對(duì)G+球菌作用不如第一、二代頭孢，但對(duì)肺鏈、化膿性鏈球菌及其他鏈球菌屬的作用顯著；對(duì)需氧G-桿菌如E.coli、肺克、奇變等作用極強(qiáng)對(duì)流感、卡他、腦膜炎球菌、淋球菌作用優(yōu)異對(duì)沙雷菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌及假單胞菌的作用不同品種之間差異較大抗菌活性第16頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三代對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對(duì)ESBLs及AmpC酶不穩(wěn)定無(wú)明顯腎毒性可透過(guò)炎性BBB頭孢他啶、頭孢哌酮對(duì)銅綠假單胞菌具高度活性抗菌活性第17頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第四代抗G+球菌活性與頭孢曲松相仿，對(duì)PRSP具抗菌活性抗G-桿菌活性與頭孢他啶相仿，包括銅綠假單胞菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；誘導(dǎo)ESBLs活性低，但可被ESBLs及KPC酶水解無(wú)明顯腎毒性腦膜炎癥時(shí)，可透過(guò)BBB進(jìn)入腦脊液抗菌活性第18頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四代后頭孢菌素對(duì)MRSA具有活性對(duì)G-桿菌活性與3/4GCs相仿適應(yīng)證：2008,3,19FDA批準(zhǔn)適用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染抗菌活性第19頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四病原菌第一代藥第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢噻肟頭孢他定頭孢吡肟金葡萄++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－++++粉質(zhì)沙雷菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動(dòng)桿菌屬－－－－－－++銅綠假單胞菌－－－－－+++++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－－++擬桿菌－－－－+++－－抗菌活性第20頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗GPC抗GNB酶穩(wěn)定性腎毒性一代＋＋＋＋＋＋＋二代＋＋＋＋＋＋＋三代＋＋＋＋＋＋＋±四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋±抗菌活性第21頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四酶抑制劑按作用可分為三類可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：鄰氯西林、雙氯西林不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑——既可與β-內(nèi)酰胺類競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又可與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑——不與β-內(nèi)酰胺類競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，而在其他部位與酶結(jié)合，使其變形失活：甲氧西林第22頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四酶抑制劑第23頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四產(chǎn)生水解酶酶與藥物牢固結(jié)合靶位結(jié)構(gòu)改變胞壁外膜通透性改變?cè)鰪?qiáng)藥物的外排自溶酶缺少靶旁路系統(tǒng)耐藥機(jī)制第24頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第25頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第26頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

ESBLs即ExtendedSpectrumBeta-Lactamases——超廣譜β-內(nèi)酰胺酶主要由肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生滅活青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)

β-內(nèi)酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類耐藥機(jī)制第27頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四AmpC酶

即頭孢菌素酶主要由陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌等產(chǎn)生水解以下抗生素：青霉素類；頭霉素類；1,2,3代頭孢菌素類；單環(huán)類；加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）克拉維酸不能抑制AmpC酶,能誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶,舒巴坦和他唑巴坦的抑制效果也非常有限通常不滅活碳青霉烯類和頭孢吡肟

耐藥機(jī)制第28頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四不良反應(yīng)第29頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四過(guò)敏反應(yīng)皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥熱、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克與青霉素類有不完全的交叉過(guò)敏，頭孢菌素類之間交叉過(guò)敏發(fā)生率很低有青霉素過(guò)敏史者對(duì)頭孢菌素的交叉過(guò)敏反應(yīng)顯著增多主要源于側(cè)鏈相似的第1代頭孢菌素,而第2、3代頭孢菌素卻并未增加不良反應(yīng)第30頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃腸道毒性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉本類藥物強(qiáng)力地抑制腸道菌群，可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏可引起二重感染，如腸球菌、念珠菌感染、等，尤以第二、三代頭孢菌素為甚艱難梭菌腸炎——抗生素相關(guān)性腹瀉最常見的致病原因不良反應(yīng)第31頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四凝血功能障礙維生素K缺乏—凝血酶原合成減少所有的頭孢菌素都抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素（頭孢哌酮、頭孢孟多及拉氧頭孢）尚在體內(nèi)干擾維生素K參與的羧化反應(yīng)，阻礙凝血酶原的合成

致依賴VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低血小板凝集功能異常在7位C原子的取代基中有COOH基團(tuán)的頭孢菌素（青霉素G、羧芐西林、替卡西林、舒他西林、拉氧頭孢等）可阻斷ADP與血小板膜受體結(jié)合，致血小板凝聚功能下降不良反應(yīng)第32頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四不良反應(yīng)雙硫侖反應(yīng)含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素因結(jié)構(gòu)與雙硫侖相似，可抑制乙醛脫氫酶，致體內(nèi)乙醛積聚，出現(xiàn)戒酒樣癥狀——頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡、幻覺、血壓下降、甚至休克、意識(shí)喪失應(yīng)用期間及停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒第33頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四頭孢唑啉（先鋒Ⅴ，新泰林，先伍）抗菌譜：肺炎鏈球菌、葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、鏈球菌屬、部分大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、產(chǎn)酶淋球菌耐藥，對(duì)腸球菌、金葡菌抗菌作用差在體內(nèi)不代謝，原型藥從腎臟排出血液透析可排除給藥量的40~50%常用藥物劑量：成人0.5-1g，2~4次/日，可增至6g/日，分2~4次

；兒童：50~100mg/kg腎功能減退時(shí)減量第34頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四頭孢硫脒（阿威欣，仙力素）抗菌譜：肺炎鏈球菌、葡萄球菌（包括金葡菌）、鏈球菌屬、腸球菌、流血嗜血桿菌、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌耐藥口服不吸收；不透過(guò)BBB；在體內(nèi)幾乎不代謝，原型藥從腎臟排出血液透析可排除給藥量的20~30%常用藥物劑量：成人2g/次，2~4次/日；兒童50~100mg/kg，分2-4次；腎功能減退時(shí)減量第35頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四頭孢拉定（泛捷復(fù)）抗菌譜同頭孢唑啉；對(duì)產(chǎn)酶淋球菌也具活性常用藥物口服后吸收迅速；肝組織濃度與血清濃度相當(dāng)少量自膽汁排泄，其濃度為血清濃度4倍在體內(nèi)很少代謝，大部分從腎臟排出能為血液透析和腹膜透析清除出現(xiàn)尿糖假陽(yáng)性劑量：成人0.25-0.5g

q6h，可增至1gq6h；兒童6.25-12.5mg/kgq6h第36頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常用藥物頭孢呋辛（西力欣、力復(fù)樂(lè)、伏樂(lè)新、安可欣）抗菌譜：肺炎鏈球菌、金葡菌、鏈球菌屬、流血嗜血桿菌、淋球菌、梭菌屬、部分桿菌；梅毒螺旋體對(duì)銅綠假單胞菌、結(jié)核桿菌、布魯氏菌無(wú)活性肝腎雙排泄；可通過(guò)BBB劑量：0.75-1.5gq8h，1.5gq6h兒童50-100mg/kg，分3-4次腎功能減退時(shí)減量第37頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四頭孢曲松（羅氏芬、菌必治、安塞?。?/p>

對(duì)淋球菌、腸桿菌科有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)梅毒螺旋體、厭氧菌敏感；對(duì)綠膿桿菌抗菌作用差；對(duì)MRSA、糞鏈球菌、屎腸球菌耐藥對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有很高的穩(wěn)定性半衰期長(zhǎng)，是三代頭孢菌素中唯一長(zhǎng)效制劑可透過(guò)BBB，肝腎雙排泄，60%以原形從腎臟排出劑量：成人1-2gqd；新生兒20-50mg/kg.d，兒童20-80mg/kg.d伴有嚴(yán)重肝腎功能損害時(shí)減量常用藥物第38頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣、賽之迅）對(duì)Ｇ+球菌、G-桿菌有效，尤其是綠膿桿菌、克雷伯氏菌、大腸桿菌、變形桿菌；對(duì)MRSA、糞腸球菌、彎曲桿菌、艱難梭菌無(wú)作用

對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定是目前臨床應(yīng)用的頭孢菌素中對(duì)綠膿桿菌活性最強(qiáng)者體內(nèi)不代謝，以原形從腎臟排出易透過(guò)胎盤屏障，可透過(guò)炎性BBB劑量：成人1-6g分2-3次；新生兒20-60mg/kg分2次；兒童30-100mg/kg分2次

常用藥物第39頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四頭孢哌酮＋舒巴坦（舒普深、鈴蘭欣）屬于廣譜抗生素頭孢哌酮對(duì)銅綠假單胞菌、大腸桿菌抗菌作用強(qiáng)舒巴坦與頭孢哌酮具有協(xié)同抗菌作用約84%舒巴坦和25%頭孢哌酮經(jīng)腎臟排泄，其余頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄膽系濃度高為其主要特點(diǎn)之一常用藥物劑量：成人1.5-3gq12h，最大劑量12g/日，舒巴坦最大劑量4g/日；兒童30-60mg/kg，分2次；舒巴坦在新生兒患者中的日劑量不應(yīng)超過(guò)80mg/kg腎功能減退應(yīng)調(diào)整劑量：GFR15-30ml/min，舒巴坦2g/d；GFR<15ml/min，舒巴坦1g/d嚴(yán)重膽道梗阻或肝臟