醫(yī)學免疫學教學匯編-6主要組織相容性復合體mh

主要組織相容性復合體(MHC)北京大學醫(yī)學部免疫學系2014年11月1精選課件MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀40年代，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在染色體不同位置的多個基因決定，編碼其中發(fā)揮主要排斥作用抗原的基因緊密連鎖在一起稱為主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)。2精選課件MHC是一組決定移植組織是否相容,與免疫應答密切相關、緊密連鎖的基因群。哺乳動物都擁有MHC，人的MHC統(tǒng)稱為人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）基因復合體(HLAcomplex)，小鼠的MHC稱為H-2基因復合體(H-2complex)。人MHC或MHC分子：HLA抗原、HLA分子3精選課件第一節(jié)人類MHC結構及其遺傳特性4精選課件MHC基因傳統(tǒng)上分類：I類、II類和III類現(xiàn)代：經(jīng)典的I類和II類基因編碼產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與T細胞激活和分化，參與調(diào)控適應性免疫應答免疫功能相關基因無或有限多態(tài)性，參與抗原加工或免疫應答的調(diào)節(jié)部分補體成分的編碼基因抗原加工相關基因非經(jīng)典I類基因炎癥相關基因5精選課件HLA基因HLA基因復合體位于第6號染色體短臂（6p21.31），全長3600kb，共有224個基因，其中128個為功能性基因，96個為假基因，多數(shù)基因的功能仍不很清楚。6精選課件經(jīng)典的HLA-I類及II類基因HLA-I類基因：包括A、B、C三個基因座，編碼I類分子異二聚體中的重鏈；輕鏈β2微球蛋白（β2m）的編碼基因位于15號染色體HLA-II類基因：包括DP、DQ、DR三個亞區(qū)，各亞區(qū)又包括A、B兩種功能基因座位，包括9個基因，分別編碼HLA-II類分子的α和β鏈，形成異二聚體蛋白（DPα/DPβ、DQα/DQβ和DRα/DRβ）7精選課件HLA-II類基因：HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DPA1、HLA-DPB1

8精選課件免疫功能相關基因9精選課件免疫功能相關基因（一）血清補體成份編碼基因：包括C2、C4A、C4B、CFB（complementfactorB），其編碼產(chǎn)物分別為C2、C4A、C4B、Bf（B因子）10精選課件（二）抗原加工相關基因①蛋白酶體β亞單位(proteasomesubunitbetatype,PSMB)基因，或低分子量多肽（lowmolecular-weightpolypeptide，LMP）基因：包括LMP2（PSMB9）和LMP7（PSMB8）兩個基因，編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體的相關成分。蛋白酶體在抗原遞呈細胞中參與對內(nèi)源性抗原的酶解。②抗原加工相關轉(zhuǎn)運體（transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP）基因:TAP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個異二聚體分子，分別由TAP1和TAP2兩個基因編碼。TAP參與對內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHCI類分子結合。③HLA-DM基因包括HLA-DMA和HLA-DMB兩個基因，其產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工遞呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入MHCⅡ類分子的抗原結合槽。④HLA-DO基因:包括HLA-DOA和HLA-DOB兩個基因，分別編碼DO分子的α鏈和β鏈。DO分子是DM功能的負向調(diào)節(jié)蛋白。⑤TAPBP（TAPBindingProtein）基因:TAP結合蛋白，又稱TAP相關蛋白（TAP-AssociatedProtein），對I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起作用，參與內(nèi)源性抗原的加工和遞呈。上述免疫功能相關基因全部位于HLA系統(tǒng)的Ⅱ類基因區(qū)11精選課件（三）非經(jīng)典HLA-I類基因非經(jīng)典Ⅰ類基因又稱HLAⅠb/MHCIb，即b型Ⅰ類基因（與之相對應，經(jīng)典HLAI類基因又稱HLAIa/MHCIa，或a型Ⅰ類基因），包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。HLA-E分子與NK細胞表面的抑制性受體（異源二聚體）CD94/NKG2A或CD94/NKG2B識別，抑制NK對自身細胞的殺傷作用。因其在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達，故在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。HLA-G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞，能被NK細胞的抑制受體KIR2DL4識別，可能在母胎耐受中發(fā)揮重要作用。12精選課件（四）炎癥相關基因①腫瘤壞死因子基因家族包括TNF（產(chǎn)物為TNFα）、LTA（產(chǎn)物為LTα）和LTB（產(chǎn)物為LTβ）三個基因，與炎癥，抗病毒、抗腫瘤免疫，以及免疫器官發(fā)育等過程有關。②轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：類I-κB（IkBL）基因、ZNF173等，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程。③MHCⅠ類鏈相關基因（MIC）家族包括MICA和MICB基因，均具有較高水平的基因多態(tài)性。MIC是NK細胞激活性受體NKG2G的配體。④熱休克蛋白基因家族包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工遞呈中發(fā)揮作用。位于HLAⅢ類基因區(qū)13精選課件人類MHC的遺傳特點多基因性：多基因性指HLA基因復合體由多個位置相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多態(tài)性(polymorphism)：指群體中單個基因座位上存在兩個以上等位基因(allele)的現(xiàn)象。單體型遺傳與連鎖不平衡單體型（haplotype）指的是染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。共顯性：一個個體的兩條同源染色體對應座位上的兩個等位基因都能得到表達。14精選課件HLA等位基因15精選課件多態(tài)性(polymorphism)在蛋白質(zhì)水平，HLA多態(tài)性表現(xiàn)在各種等位基因產(chǎn)物在結構上存在差異，主要是構成抗原結合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同。參與構成抗原結合槽的結構域，在I類分子中是α1和α2；在II類分子中是α1和β1。采用PCR技術針對性地擴增相應的基因片段之后，可通過測序，或者用顯示等位基因特異性的探針與之雜交，確定不同個體的等位基因特異性，稱為HLA基因分型（genotyping）。這對于尋找合適的器官移植供受體、分析疾病易感基因和在法醫(yī)學上進行親子鑒定都十分重要。16精選課件前兩組數(shù)字不完全相同提示等位基因之間至少包含一個能引起編碼氨基酸變化的核苷酸多態(tài)位點；反之，前兩組數(shù)字相同則提示其所編碼的蛋白質(zhì)序列完全相同。等位基因命名17精選課件HLA多態(tài)性的意義HLA多態(tài)性是長期自然選擇的結果HLA多態(tài)性擴大個體應答抗原的范圍和阻止感染在群體中擴散HLA基因多態(tài)性與某些疾病的易感性有關HLA基因的差異度是同種異體器官排斥的主要原因HLA高度多態(tài)性有助于親子鑒定和罪犯鑒定18精選課件單體型遺傳與連鎖不平衡單體型等位基因的非隨機性表達：群體中各等位基因并不以相同的頻率出現(xiàn)，如HLA-DRB1*0901與DQB1*0701在我國北方漢族人群中的頻率分別為15.6%和21.9%,而不是1/1411、1/509連鎖不平衡：例如，按隨機分配的規(guī)律，上述兩個等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的機率應是兩個頻率的乘積（0.156×0.219＝0.034），即3.4%，然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是11.3%，為理論值的3.3倍。此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)，意指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的機率高于隨機出現(xiàn)的頻率。連鎖不平衡現(xiàn)象在一定程度上減少了特定人群中HLA等位基因組合的總數(shù)，但在無關人群中找到HLA相同的器官移植的供體仍非常困難。19精選課件第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物---HLA分子20精選課件HLA-I、II類分子結構HLA-I類分子為異源二聚體，由重鏈（α鏈）和輕鏈（β2微球蛋白，β2-microglobin）組成，兩者均屬于Ig超家族（Igsuperfamily）的成員。鏈胞外有3個結構域1、2、3，其中1和2組成抗原肽結合槽。HLA-II類分子為異源二聚體，由分子量類似的α鏈和β鏈組成，兩者均屬于Ig超家族成員。由1，1形成抗原肽結合槽。21精選課件HLA的細胞分布I類分子：分布于大部分組織細胞，幾乎所有的有核細胞表面（神經(jīng)細胞、胰島外分泌細胞、心肌細胞和精細胞等例外）；識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助性受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用。I類抗原結合槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8~10個氨基酸殘基。II類分子：專職APC（B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞）、胸腺上皮細胞、活化的T細胞；識別和提呈外源性抗原肽，與輔助性受體CD4結合，對Th的識別起限制作用。II類抗原結合槽兩端開放，接納的抗原肽長度變化較大，為13~17個氨基酸殘基。22精選課件23精選課件24精選課件25精選課件HLA與抗原肽的相互作用HLA分子結合并提呈抗原肽供TCR識別接納抗原肽的結構為抗原肽結合槽HLA抗原肽結合槽與抗原肽互補結合，其中有兩個或兩個以上與抗原肽結合的關鍵關鍵部位，稱為錨定位（anchorposition）錨定位抗原肽與HLA分子結合的氨基酸殘基稱為錨定殘基（anchorresidue）26精選課件MHC分子的抗原肽結合單位抗原肽結合槽MHCI類分子：兩端封閉，容納的抗原肽為8-10個氨基酸殘基MHCII類分子：兩端開放，容納的抗原肽為13-17個氨基酸殘基MHC分子的多態(tài)性集中在肽槽處，決定了呈遞抗原肽的多樣性X射線晶體衍射的分析模擬27精選課件共同模體/共同基序(consensusmotif)：特定MHC分子接納的抗原肽中的共同錨定殘基，決定不同亞型MHC分子所結合的抗原肽的獨特特征。I類抗原結合槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8~10個氨基酸殘基。28精選課件II類抗原結合槽兩端開放，接納的抗原肽長度變化較大，為13~17個氨基酸殘基。29精選課件30精選課件特定MHC分子通過共同基序選擇性結合抗原肽，具有相對特異性（相對專一性）一種MHC分子可以識別一群帶有特定共同基序的抗原肽，二者間的相互作用具有包容性（flexibility）；一種MHC分子可以結合幾百至幾千種抗原肽，活化多個抗原特異性T細胞克隆不同MHC分子所接納的抗原肽可以擁有相同的共用基序31精選課件相對專一性的意義具有某類HLA等位基因的個體，可能由于抗原肽結合槽與錨定殘基不匹配，而對某種抗原不發(fā)生或僅發(fā)生低水平免疫應答不同HLA分子可能提呈同一抗原的不同表位，造成不同個體對同一抗原應答強度的差異（HLA多態(tài)性參與免疫應答調(diào)節(jié)的重要機制）HLA結合抗原肽的包容性意味著能夠被某一HLA分子識別和提呈的抗原肽也可以被該家族其他成員所提呈，為肽疫苗進行免疫預防和治療提供了便利32精選課件HLA分子的功能（一）作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答（主要功能）MHC限制性（MHCrestriction)：指T細胞的TCR對抗原肽和自身MHC分子進行雙重識別，即T細胞只能識別自身MHC分子提呈的抗原肽。參與T細胞在胸腺中的選擇和分化決定疾病易感性的個體差異，MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者參與構成種群基因結構的異質(zhì)性；不同個體抗病能力不同，在群體水平有利于增強物種的適應能力33精選課件34精選課件陽性選擇(positiveselection)：在胸腺皮質(zhì)中，DPT細胞與胸腺上皮細胞表面的MHC-抗原肽復合物以適當親和力結合，獲得自身MHC限制性，得以發(fā)育為SPT細胞的過程。陰性選擇(negativeselection)：在胸腺皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)，SPT細胞與髓質(zhì)上皮細胞，樹突細胞和巨噬細胞表面的MHC-自身抗原肽復合物發(fā)生高親和力結合而被刪除，獲得中樞免疫耐受的過程。35精選課件（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答經(jīng)典的III類基因為補體成分編碼，參與炎癥反應和對病原體的殺傷，與免疫性疾病的發(fā)生炎癥相關基因參與啟動和調(diào)控炎癥反應，并在應激反應中發(fā)揮作用非經(jīng)典I類基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細胞和部分殺傷細胞的活性36精選課件HLA與臨床醫(yī)學1.HLA與器官移植：供受體間HLA等位基因的匹配程度越強，器官移植的成活率越高。2.HLA異常表達和臨床疾?。耗[瘤：HLAI類分子表達降低；自身免疫病(如I型糖尿病、甲亢等)：HLAII類分子異常高表達3.HLA和疾病關聯(lián)：HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判斷。如HLA-B27與強直性性脊柱炎；DR4與類風濕性關節(jié)炎，等。4.HLA與親子鑒定和法醫(yī)學：HLA是終生不變是一種遺傳標志。37精選課件