血液病學課件：血友病1

血友病血管外血腫壓迫血管血流減慢膠原暴露vWF釋放組織因子釋放凝血酶纖維蛋白網止血血液凝固過程止血三大要素血管壁血小板：數量異常，功能異常凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)：數量異常，功能異常英國維多利亞女王(1837-1901)及其后裔正常男性正常女性攜帶者患者什么是血友??？什么是血友病？先天性凝血因子VIII缺乏-血友病甲/A85%先天性凝血因子FIX缺乏-血友病乙/B15%

發(fā)病率：1/5000-10000新生男嬰血研所資料：2.73/10萬血友病是一種X染色體連鎖隱性遺傳病，是由于F8或F9基因異常導致的先天性FVIII或FIX缺乏的出血性疾病。人體細胞中有2條常染色體單條所載的基因缺陷表型不明顯雙條缺陷（隱性遺傳）發(fā)病率低不完全隱性遺傳亦少見男性的性染色體為XYX的缺陷足以致病

X0Y

X

X

X0

YX

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X

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X

XYXY

血友病甲患者與正常女子結婚

正常男子與女性攜帶者結婚

XYX0

XX0XXXX0YXYX0Y—血友病甲男性X0X0—血友病甲女性XY—正常男性XX—正常女性X0X—女性攜帶者血友病：遺傳方式XYX0X1/3無家族史血友病的診斷流程臨床表現及病史篩選試驗確診實驗疾病分型PLT正常，APTT延長，可被正常血漿糾正FVIII:C/FIX:C降低，VWF:Ag正常鑒別診斷自幼反復自發(fā)或外傷后出血：關節(jié)肌肉血友病的臨床表現包括三方面：①全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血；②反復出血引致的相關并發(fā)癥；（血友病性關節(jié)病、軟組織/肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經引至相關的嚴重后果、假腫瘤）③治療相關并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關性感染性疾?。?。

血友?。号R床表現關節(jié)出血肌肉出血和血腫皮膚和粘膜出血假腫瘤泌尿道出血臨床表現顱內出血手術后出血最常見（少見，但危及生命）臨床特點不同部位異常的、過度的出血，尤其軟組織血腫和關節(jié)出血更是本病的特點。出血的嚴重性與患者FⅧ的水平平行11關節(jié)出血如何發(fā)生

兩塊關節(jié)之間的細小血管受損傷后，血液不能凝固導致出血；如果持續(xù)出血，便引起關節(jié)腫脹、疼痛12關節(jié)出血后有那些感覺與不適關節(jié)出血并不是血液流到關節(jié)外，因此從外觀看不到出血。患者可感到關節(jié)發(fā)熱、發(fā)癢當血液充滿關節(jié)囊時，關節(jié)便開始腫脹、疼痛以及活動困難13長期關節(jié)出血的后果：血友病最主要的危害滑膜腫脹，更容易出血；關節(jié)僵硬，活動時出現疼痛、不穩(wěn)固軟骨破壞，關節(jié)不能活動血友病關節(jié)炎不同關節(jié)出血的發(fā)生率膝關節(jié)45%肘關節(jié)30%踝關節(jié)15%肩關節(jié)3%腕關節(jié)3%髖關節(jié)2%其他2%關節(jié)出血的好發(fā)部位

解剖結構關節(jié)出血變化初期中期晚期肌肉出血肌肉出血的發(fā)生率僅次于關節(jié)出血最常見的出血部位：髂腰部和臀部其次是股四頭肌、腓腸肌和前臂肌等18肌肉出血的癥狀肌肉僵硬、疼痛腫脹、發(fā)熱、皮下青紫及腫脹深部肌肉出血，腫脹壓迫神經或動脈，引起癢刺和麻木肌肉保護性痙攣，不能活動19長期肌肉出血后果反復肌肉出血，肌肉軟弱無力，肌肉萎縮,如損傷神經，可導致癱瘓肌肉不能保護關節(jié)，關節(jié)更易出血與損傷男性青年，重型血友病甲因車禍右腿股骨干骨折凝血因子VIII治療不及時不充分一年后形成血友病假腫瘤假腫瘤-血友病嚴重并發(fā)癥假腫瘤-血友病嚴重并發(fā)癥髖關節(jié)斷離術輸注重組人凝血因子，術中術后共輸注12萬單位篩選實驗篩選實驗血小板計數PTAPTTTT纖維蛋白原APTT延長可以被正常血漿糾正確診試驗及鑒別診斷FVIII:C,FIX:CvWF：Ag：排除血管性血友病VWDAPTT糾正試驗：排除循環(huán)抗凝物存在(獲得性血友病)分型FⅧ：C（％）*臨床特點在血友病患者中所占的比例重型<1關節(jié)、肌肉、深部組織出血、關節(jié)畸形，常為自發(fā)性20%中型1~5偶有關節(jié)、肌肉、深部組織出血，關節(jié)畸形少30%輕型5~40關節(jié)出血很少，無關節(jié)畸形50%

血友病分型*正常值FⅧ（IX）：C50～150％，100％相當1U/ml血漿血友病分型幾點注意血友病A的診斷必須有vWF:Ag，尤其是輕度FVIII:C減少患者及女患者，結合家族史，遺傳特點等部分輕型血友病患者或攜帶者凝血篩查實驗可以在正常上限治療任務：預防和治療-----出血預防和治療-----出血相關性并發(fā)癥預防和治療-----治療相關性并發(fā)癥治療標準：最優(yōu)治療-------預防性+充分性治療基本治療-------及時+基本充分治療保守治療-------保守+間斷/偶爾性治療血友病的治療治療方案：替代治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療外科治療綜合關懷（comprehensivecare）基因治療按需治療預防治療替代治療（凝血因子)的使用方式按需治療----出血事件發(fā)生時，給以及時充分的凝血因子注射；預防治療----出血事件發(fā)生前，定期給以凝血因子注射，維持體內凝血因子水平≥1%，最大可能減少出血，防止關節(jié)損傷累積；按需治療時機出血應盡快治療，以便盡快恢復功能，防止繼發(fā)性損害“一旦懷疑出血”，就應馬上治療，不要耽誤(2小時以內,如有可能進行家庭治療)如不及時治療，止血時間更長，所使用的凝血因子制劑更多替代治療-----按需治療的劑量計算方法血友病AFⅧ首劑劑量=體重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%濃縮FⅧ(血漿來源)、重組FⅧ；冷沉淀；血漿血友病BFⅨ首劑劑量=體重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%凝血酶原復合物；重組FⅨ(未上市)按需治療的缺點國外已經有研究證實，即使是及時足量的按需治療，也不能阻止關節(jié)病變的發(fā)展—不能減少出血次數，仍然會導致失學，誤工等—不能阻止每次出血的損傷，反復損傷仍會導致關節(jié)病變發(fā)生—一旦形成惡性循環(huán)，效果會下降

周一周二周三周四周五周六周日50%12.5%3%0.7%25%6%1.5%上午下午32預防治療的特點1、按一定規(guī)律，常規(guī)注射凝血因子2、在患者未出血時即給予預防性注射3、用于手術前、運動前預防注射以預防出血4、預防關節(jié)病變（如肘關節(jié)、膝關節(jié)）33

初級預防治療重型血友病患者2歲前或第1次出血事件后，尚未出現關節(jié)損傷之前定期輸注凝血因子，以避免自發(fā)性出血,希望患者成年時關節(jié)仍保持或接近正常的功能次級預防治療長期：年齡大于2歲，或≥2次關節(jié)出血，或出現關節(jié)損傷后，定期持續(xù)性地輸注凝血因子，以減緩關節(jié)損傷繼續(xù)惡化短期：由于頻繁出血而進行周期性的短期治療，以預防反復出血1.SophiaAronis-Vournas.Haema2004;7(suppl.1):S93-S95;預防治療的分類Aledort,et.al,JIntMed1994預防治療的好處（一）減少出血（二）保護關節(jié)（三）減少殘疾（四）減少礦工

、曠課（五）提高學習成績

改善生活質量3435預防治療可顯著改善患者生活質量預防治療可明顯改善患者的生活質量5.Royal,et.al.,2002Haemophilia8:44-50患者群目標兒童初始預防成人童年起初始預防成人童年未預防防止危及生命的出血預防慢性關節(jié)疾病防止殘疾(正常上學和工作)預防矯形手術()改善個人/家庭生活質量(疼痛)降低抑制物風險在初治患者中()ITI后()ITI后預防治療對不同患者群的長期目標凝血因子替代療法的歷史371803184018931911192319521964遺傳性傳播(Otto)觀察到凝血時間延長(Wright)枸櫞酸鈉血漿輸注(Feissly)凝血因子Vlll

（簡稱為因子VIII）

的冷沉淀制品(Pool)成功進行輸血(Lane)發(fā)現正常血漿可縮短

凝血時間(Addis)將甲型和乙型血友病

區(qū)分開來(Biggs)第一步

-據SamuelLane報告，全血輸注法挽救了發(fā)生術后出血的12歲血友病男孩的生命。冷沉淀的發(fā)現：標志著血友病治療實現的首個重大突破目前有可能終止出血反復發(fā)作在冷沉淀的作用下，因子VIII的活性在根據需要進行治療期間可達到接近30%這些改進極大地提高了患者的預期壽命血漿濃縮制劑，第一個抗血友病因子面市:Hemofil?

70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;28(suppl1):15-24.70年代晚期80年代早期80年代晚期改進病毒滅活技術加強對獻漿員篩查熱處理血漿制品80年代中期75%-95%的血友病患者HBV陽性70％的患者有非甲非乙型肝炎3名血友病患者被檢出HIV80%的血友病患者HIV陽性90年代早期二十世紀60年代75%血友病患者HCV陽性分離出乙肝病毒長期依賴凝血因子治療的血友病患者

是血源性病毒傳染病的易感人群（國外）細胞培養(yǎng)基中合成最終制劑重組凝血因子VIII最終產品的區(qū)別第一代含血的營養(yǎng)成分被用于細胞培養(yǎng)加入白蛋白穩(wěn)定含有白蛋白和可檢測到的血液成分添加劑第二代含血的營養(yǎng)成分被用于細胞培養(yǎng)加入蔗糖穩(wěn)定含有可檢測到的血液成分添加劑第三代不含血的營養(yǎng)成分被用于細胞培養(yǎng)加入海藻糖穩(wěn)定不含任何血液成分添加劑重組凝血因子VIII的分代特征種類優(yōu)點缺點新鮮冰凍血漿含各種凝血因子輸注量太大，造成循環(huán)負擔?？赡軒в懈腥驹蠢涑恋砗蜃英WF可能帶有感染源濃縮因子Ⅷ、Ⅸ純度高，容易保存及方便攜帶可能帶有感染源基因工程制造因子Ⅷ、Ⅸ避免病毒的感染，同時不受血漿來源短缺的限制可大量制造。價格昂貴

血友病治療相關凝血因子的比較給藥方式-外周靜脈給藥外周靜脈給藥的常用部位因子濃縮劑必須通過靜脈注射。通常使用蝴蝶針通過外周靜脈完成注射。在需要頻繁給藥的情況（例如預防治療）下，通常建議“輪換靜脈注射(IV)部位”（每次給藥時選擇不同靜脈或同一靜脈上的不同部位）。前臂內側手背足背肘內側給藥方式–中心靜脈給藥植入式中心靜脈置管幼童的靜脈太細，無法輕易插入，其他患者的外周靜脈可能不夠粗或難以插入，在這些情況下，可以通過中心靜脈給藥裝置來輸注凝血因子。在兒童身上最常使用的是植入式中心靜脈置管。使用植入式中心靜脈置管給藥綜合治療和護理血友病患者其他口腔科