胃癌治療原則和化療方案

關(guān)于胃癌治療原則和化療方案第一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三

新輔助化療/圍手術(shù)期化療

局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!第二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三新輔助化療的適應(yīng)征新輔助化療的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長(zhǎng)患者生存期盡量減少對(duì)患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥

新輔助化療適用于：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）第三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三新輔助化療藥物及方案的選擇來(lái)源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個(gè)體化第四頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三MagicStudy:圍手術(shù)期ECF化療

RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除的遠(yuǎn)端食道和胃腺癌ECFX3手術(shù)手術(shù)入組時(shí)間:1994·7-2002·4CunninghametalNEJM2006第五頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三MAGIC:術(shù)前ECF化療是否提高切除率?70%(166/240)16624014天單純手術(shù)N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接受手術(shù)患者99天中位術(shù)前治療時(shí)間術(shù)前ECFN=250第六頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三MAGIC:無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因?qū)е碌乃劳龅谄唔?yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三MAGIC:總體生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate第八頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三可切除的胃和低位食道癌的圍手術(shù)期化療:明顯提高無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)總體生存期MAGIC:結(jié)論CunninghametalNEJM2006第九頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三新輔助化療評(píng)價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī)首方案無(wú)效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時(shí)評(píng)價(jià)，最好不超過(guò)6周新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對(duì)治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術(shù)為佳.第十頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三新輔助化療推薦方案及療程應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級(jí)為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級(jí)為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三術(shù)后輔助化療第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三術(shù)后輔助化療目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識(shí)適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國(guó)內(nèi)推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三術(shù)后輔助化療基本原則術(shù)后輔助化療開(kāi)始時(shí)間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開(kāi)始，不宜超過(guò)8-12周如超過(guò)3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來(lái)生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來(lái)進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三胃癌術(shù)后輔助化療的療程尚無(wú)一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒(méi)有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn)

?以6月為合適??最長(zhǎng)不超過(guò)12月？第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三術(shù)后放化療術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三列一下常用術(shù)后輔助化療方案第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三晚期胃癌的姑息化療第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三晚期胃癌的姑息化療治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長(zhǎng)OS適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者基本條件：

?KPS評(píng)分≥60?預(yù)期壽命≥2個(gè)月

?重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常禁忌證：

?伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者；

?伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等；

?生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案總生存研究治療方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三REAL-2:試驗(yàn)設(shè)計(jì)未經(jīng)治療的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機(jī)化Cunninghametal.NEJM2008第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三REAL-2:生存獲益*–ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL2:安全性綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對(duì)最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三REAL-2結(jié)論奧沙利鉑可以替代順鉑卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存EOX是治療進(jìn)展期胃癌的新標(biāo)準(zhǔn)Cunninghametal.NEJM2008第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三晚期姑息化療與最佳支持治療相比化療可改善生存聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加對(duì)于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無(wú)法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機(jī)會(huì)療程尚未達(dá)成共識(shí)

第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三胃癌常規(guī)方案的選擇所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點(diǎn)藥物第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三個(gè)體化化療

通過(guò)藥物基因組學(xué)對(duì)患者的基因進(jìn)行檢測(cè)，如對(duì)一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測(cè)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對(duì)特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差異，指導(dǎo)臨床開(kāi)出適合每個(gè)個(gè)體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應(yīng)，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的。第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三胃癌常用藥物氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥物第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三5-Fu①——TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)DNA合成途徑中的一種限速酶。TS基因位于18號(hào)染色體p11.32，有7個(gè)外顯子、6個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)16kb。5-FU通過(guò)尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷

(FdUMP)，F(xiàn)dUMP抑制TS而阻止腫瘤細(xì)胞DNA的合成。TS的高表達(dá)因?yàn)樾枰尫抛銐蚨嗟?-FU來(lái)抑制TS的活性，這就導(dǎo)致了對(duì)5-FU的耐藥。TS蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU

為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān)。第三十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三5-Fu②—二氫嘧啶脫氫酶,DPD)二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)

1.DPD是一種內(nèi)生嘧啶，是5-FU分解代謝的限速酶。2.DPD活性缺乏可導(dǎo)致5-FU體內(nèi)清除受阻，半衰期顯著延長(zhǎng)，分解減弱而合成增加，細(xì)胞毒性也相應(yīng)增強(qiáng)；相反，當(dāng)DPD高表達(dá)即活性增加時(shí)，5-FU分解增加而合成減少這樣就導(dǎo)致了耐藥。第三十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三胃癌的應(yīng)用（2）——鉑類藥物ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復(fù)基因，位于19號(hào)染色體長(zhǎng)臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與DNA鏈的切割和損傷