COX與腫瘤的關(guān)系

COX與腫瘤的關(guān)系第1頁/共18頁一、慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系

二、COX抑制劑在腫瘤中的防治作用第2頁/共18頁炎癥腫瘤第3頁/共18頁第4頁/共18頁炎癥治療與腫瘤治療炎癥的刺激可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在合適的階段治愈炎癥，可以在很大程度上防治腫瘤。炎癥治療可以從3個(gè)方面著手:針對(duì)炎性因子;針對(duì)參與炎癥反應(yīng)的促炎細(xì)胞;針對(duì)重要的信號(hào)通路進(jìn)行阻斷。第5頁/共18頁抑制炎性細(xì)胞因子的分泌——非甾體抗炎藥

（NSAIDs）NSAIDs是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制血小板聚集等作用。NSAIDs主要通過抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，減少體內(nèi)前列腺素（PG）的合成來發(fā)揮抗炎功能。也將稱為COX抑制劑第6頁/共18頁4.炎癥

5.細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化1.細(xì)胞生長發(fā)育2.細(xì)胞的調(diào)亡3.維持機(jī)體代謝參與多種生理過程，并在一些病理過程中起重要作用。.Cox環(huán)氧化酶（cyclooxygenase,COX）

第7頁/共18頁環(huán)氧化酶(COX)(有COX-1和COX-2兩種同工酶)

COX-1COX-2

結(jié)構(gòu)型（固有型）誘導(dǎo)型生成：固有的，誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于正常組織中，存在于受損傷（血管、胃、腎），的組織中，功能：穩(wěn)定細(xì)胞功能具有強(qiáng)烈的致炎、保護(hù)細(xì)胞，致痛作用，促腫瘤生長如被抑制：胃腸道反應(yīng)抗炎作用

第8頁/共18頁COX-2在腫瘤中的作用Survivin

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖Caspase抑制凋亡上調(diào)IL-10，下調(diào)IL-12提高腫瘤免疫耐受VEGF促進(jìn)腫瘤新生血管形成調(diào)控MDR1PgpMDR癌細(xì)胞耐藥COX-2ＣＯＸ－２的過表達(dá)是慢性炎癥向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變中的重要因素之一第9頁/共18頁第10頁/共18頁COX-2在腸癌中研究Steimbach用雙盲、安慰對(duì)照研究中以celecoxib可使（家族性腺瘤性息肉病

）FAP患者地結(jié)、直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和（負(fù)荷）明顯降低。FDAe批準(zhǔn)400mg二/日celecoxib用于FAP。（N.Engl.J.Med2000;342:1946）第11頁/共18頁COX-2在肺癌中表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系

Ⅰ期NSCLC的研究

COX-2的表達(dá)高表達(dá)中或低表達(dá)不表達(dá)生存時(shí)間（年）1.045.508.54TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter，F(xiàn)adloR.Khuri德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心

第12頁/共18頁COX-2抑制劑在肺癌治療方面的應(yīng)用有文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR信號(hào)途徑可以降低細(xì)胞內(nèi)15-羥前列腺素脫氧酶的表達(dá)，其為PGE2的代謝酶，可以間接調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)水平，則COX-2亦可調(diào)節(jié)EGFR的表達(dá)活性。EGFR及COX-2的表達(dá)都參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，聯(lián)合靶向阻斷EGFR和COX-2信號(hào)途徑可能會(huì)成為肺癌治療的新靶向。第13頁/共18頁非甾體抗炎藥對(duì)惡病質(zhì)患者的作用Lundholm等人(Lundholm2004)進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比體重減輕的癌癥患者與有營養(yǎng)不良的非癌癥患者的回顧性病例對(duì)照研究得出癌癥組中長期吲哚美辛治療能降低升高的靜息能量消耗。McMillan等研究：單獨(dú)使用甲地孕酮不能預(yù)防體重減輕，但是甲地孕酮聯(lián)合布洛芬治療能增加體重(McMillan1999)。體重增加也與生活質(zhì)量增加相關(guān)。第14頁/共18頁

指南推薦單獨(dú)使用非甾體類抗炎藥似乎能提供一些好處（推薦水平：弱陽性；平均共識(shí)7.36）。

NSAIDs作為多模式干涉的一部分可能更有效。在血清高CRP患者中的應(yīng)用指針仍在討論中。在難治性惡病質(zhì)患者中不推薦使用NSAIDs。晚期惡病質(zhì)癌癥患者的臨床實(shí)踐指南（歐洲臨床指南）第15頁/共18頁COX-2抑制劑的局限性和挑戰(zhàn)性美國食品與藥品局(FDA):整類COX-2抑制劑都有增加患心血管疾病的可能性;亦存在胃腸道粘膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)。COX-2