減數(shù)分裂過程發(fā)生的錯誤及它的后果

減數(shù)分裂過程發(fā)生的錯誤及它的后果第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日Lethal致死的P3L3Term分娩晚期P3L5Abnormality畸形P3L14Succumb死P3L14Preganacy懷孕期P3L19Oogenesis卵生成P3Last1DownSyndrome唐恩氏綜合征（先天性愚型）P4L4MentalImpairment智力損傷P4L5Circulatory循環(huán)系統(tǒng)P4L6Leukemia白血病P4L8Turnersyndrome特納式綜合征（性機能遲延發(fā)育）P5L4Genital生殖器官P5L5Klinefelter’ssyndrome克萊恩-費爾特綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全癥）P5L10Aggressive好勝的P5Last2Antisocial孤僻的P5Last2第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日Hypothesis假說P5Last1Offspring后代P6L8Straightforward明確的P6L19Oocyte卵母細(xì)胞P6L22Ovary卵巢P6L22Ova卵細(xì)胞P6L24Suspend終止P6L26Prophase核分裂前期P6L26Inherit遺傳下來的P8L4Chiasmata染色體交叉P8L6Tetrad四分染色體P8Last4

第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日MeioticNondisjuction

and

ItsConsequenes減數(shù)分裂過程發(fā)生的錯誤及它的后果

主講：陳曦制作：王琳

第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日染色體數(shù)目的畸變

染色體數(shù)目的畸變或稱為染色體組突變。在一個細(xì)胞中，整套染色體的數(shù)目或一對染色體的數(shù)目發(fā)生了改變，前一變化產(chǎn)生多倍體，后一變化稱為非整倍體畸變。（一）多倍體（polyploidy）人正常的染色體數(shù)目是23對（2n）。如果每對中減少一個成員，即只有23個染色體，成為單倍體（n）。如果一個細(xì)胞中的染色體數(shù)為單倍體的三倍，稱為三倍體（3n=69）。余類推，三倍體以上的統(tǒng)稱為多倍體。多倍體的產(chǎn)生是由于細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂時，核分裂沒有接著發(fā)生整個細(xì)胞的分裂；或者由于一個卵的雙重受精；或由于內(nèi)復(fù)制（endoduplication），即核膜不分裂的染色體復(fù)制。第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日（二）非整倍體（aneuploidy）定義：是指一個細(xì)胞中的染色體數(shù)和正常二倍體的染色體數(shù)相比，不規(guī)則地增多或減少了。非整倍體的產(chǎn)生是由于有絲分裂時染色體不分離（non—disjunction）或分裂后期的延遲（anaphaselag）。不分離是指一對染色體的兩個成員在減數(shù)分裂時難舍難分，不愿離開，因此雙雙并肩攜手地跑到同一配子中去。這個配子中就多了一個染色體，同時的另一個配子中就少了一個染色體。如果這個染色體是常染色體，兩個異常的配子和兩個正常的配子相結(jié)合，就形成一個三倍體合子和一個單倍體合子。如果不分離的染色體是X染色體，那么三倍體合子可能是XXY或XXX，單體合子可能是XO或YO。常染色體不分離所形成的三體或單體胎兒存活率是很低的。單體胎兒只有極少數(shù)活過胚胎期的；三體胎兒也有很大的子宮內(nèi)死亡率。雖然大號的染色體三體也存在過，但只有較小的染色體三體有存活的可能。如：21三體綜合征，即先天愚型。第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日性染色體數(shù)目畸變與性發(fā)育的異常一、特納氏綜合征（TurnerSyndrome）又稱為45，X或45，XO綜合征、女性先天性性腺發(fā)育不全或先天性卵巢發(fā)育不全綜合征。在新生女嬰中的發(fā)病率約為0.2‰-0.4‰，但在自發(fā)流產(chǎn)胚胎中Turner綜合征的發(fā)生率可高達(dá)7.5％?；颊弑硇蜑榕?，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有瞼下垂，上頜突窄，下頜小且后縮，口角下旋呈鯊魚樣嘴，頸部的發(fā)際很低，可一直伸延到肩部，約50％患者有蹼頸，即多余的翼狀皮膚，雙肩徑寬，胸寬平如盾，乳腺發(fā)育差，肘外翻在本病十分典型，第四、第五掌骨短而內(nèi)彎，并常有指甲發(fā)育不全。嬰兒期腳背有淋巴樣腫，十分特殊。泌尿生殖系統(tǒng)的異常主要是卵巢發(fā)育差（索狀性腺），無濾泡形成，子宮發(fā)育不全。此外，大約有1／2患者有主動脈狹窄和馬蹄腎等畸形。第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日Turner綜合征的核型除典型的45，X（約占55％）外，還有各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型。最常見的是嵌合型46，XX／45，X和46，X,i（Xq）。第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、克萊恩綜合征（KlinefelterSyndrome）又稱為先天性睪丸發(fā)育不全或原發(fā)小睪丸癥?；颊咝匀旧w為XXY，即比正常男性多了一條X染色體。Klinefelter綜合征的發(fā)病率相當(dāng)高，男性新生兒中達(dá)到1.2‰。根據(jù)白種人的資料，身高180cm的男性患病率為1／260，在精神病患者或刑事收容機構(gòu)中為1／100，在因不育而就診者中約為1／20。臨床表現(xiàn)為睪丸小而質(zhì)硬，曲細(xì)精管萎縮，呈玻璃樣變。由于無精子產(chǎn)生，故97％患者不育?；颊吣行缘诙哉靼l(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，如無胡須，體毛少，約25％的患者有乳房發(fā)育?；颊呱聿母?。四肢長，一部分患者（約1／4）有智力低下，一些患者還有精神異常及患精神分裂癥傾向。實驗室檢查可見雌激素增多，19－黃體酮增高，激素的失調(diào)與患者的女性化可能有關(guān)。第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日絕大多數(shù)患者的核型為47，XXY。大約有15％患者為兩個或更多細(xì)胞系的嵌合體，其中常見的為46，XY／47，XXY;46,XY／48，XXXY。第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、其他性染色體數(shù)目的畸變1、XYY綜合征在男嬰中的發(fā)生率為1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超過180cm，偶爾可見隱睪，睪丸發(fā)育不全并有產(chǎn)精過程障礙和生育力下降，尿道下裂等，但大多數(shù)男性可以生育。XYY個體易于興奮，易感到欲望不滿足，厭學(xué)，自我克制力差，易產(chǎn)生攻擊性行為。XYY核型是父親精子形成過程中第二次減數(shù)分裂時發(fā)生Y染色體不分離的結(jié)果。第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日2、47，XXX女性

本病又稱為超雌（superfemale）。發(fā)病率約為0.8‰或1/2250。多數(shù)具有三條X染色體的女性無論外形、性功能與生育力都是正常的，只有少數(shù)患者有月經(jīng)減少、繼發(fā)閉經(jīng)或過早絕經(jīng)等現(xiàn)象。大約有2／3病智力稍低，并有患精神病傾向。第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日常染色體數(shù)目畸變與綜合征和性染色體一樣，常染色體也有數(shù)目和結(jié)構(gòu)的變異。因為一小段染色體中也含有許多的基因。所以染色體的變化，哪怕是很微小的一部分，也一定會引起身體許多部分病變，產(chǎn)生出各種各樣的綜合征。第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、21三體綜合征（=唐恩氏綜合征）先天愚型患兒出生時體重和身長偏低，肌張力低下，突出的是顱面部畸形，頭顱小而圓，枕部扁平，臉圓而扁平，鼻扁平,臉裂細(xì)且上外傾斜，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時有白斑點，常見晶狀體混濁，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌樣癡呆之名由此而來），耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有多余的皮膚，由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短，手寬而肥，通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎，短小或缺小指中節(jié)，皮紋也有一定的特點，腹肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝，約1／2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通、和運脈導(dǎo)管未閉,消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉鎖等也偶爾可見。在男性常有隱睪，睪丸有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。精神發(fā)育遲滯或智力低下（mentalretardation,MR）是本病最突出最嚴(yán)重的表現(xiàn)，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之間，高于50的很少。行為、動作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日核型：核型可分為三型，各型的比例是：典型的（游離型），即47，＋21占95％；嵌合型即46／47，＋21占1％-2%;易位型占3％-4％。游離型全身體細(xì)胞均多一條21號染色體，臨床癥狀典型而且顯著。由于嵌合型通常具有兩個細(xì)胞系，其癥狀表現(xiàn)取決于異常細(xì)胞所占的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕。如果三體細(xì)胞很少，則表現(xiàn)與正常人無異。易位型的核型有多種,最常見的是Dq21q，占全部易位型的54.2%,其次是21qGq,占40.9％，其它易位型5％。一般說來，易位型的癥狀比典型的要輕些，在Dq21q中，最常見的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次為13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q僅占16.6%。無論體積易位，患者雖然只有46條體，但因一條21號易位到了另一條D組或G組染色體上，加上正常的兩條21號，仍多了一條額外的21號長臂，而決定本病的關(guān)鍵區(qū)帶為21號長臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日患者平均壽命只有16.2歲。50％的患兒在5歲以前死亡。只有8％的患者超過40歲，2.6%超過50歲。第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、13三體綜合征臨床表現(xiàn)：患兒的畸形和臨床表現(xiàn)要比21三體性嚴(yán)重得多。顱面的畸形包括小頭，前額、前腦發(fā)育缺陷，眼球小，常有虹膜缺損，鼻寬而扁平，2／3患兒有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，頜小，其它常見多指（趾），手指相蓋疊，足跟向后突出及足掌中凸，形成所謂搖椅底足。男性常有陰囊畸形和隱睪，女性則有陰蒂肥大，雙陰道，雙角子宮等。腦和內(nèi)臟的畸形非常普遍，如無嗅腦，心室或心房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉，多囊腎、腎盂積水等，由于內(nèi)耳螺旋器缺損造成耳聾。新生兒中的發(fā)病率約為1：25000，女性明顯多于男性。智力發(fā)育障礙見于所有的患者，而且程度嚴(yán)重，存活較久的患兒還有癲癇樣發(fā)作，肌張功力低下等。第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日細(xì)胞遺傳學(xué)及遺傳咨詢80％的病例為游離型13三體，核型為46，XX（或XY），＋13。嵌合型一般癥狀較輕，易位型通常以13和14號羅氏易位居多，其結(jié)果是多了一條13號長臂。第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、18三體綜合征臨床表現(xiàn)：患兒出生時體重低，平均僅2243g,發(fā)育如早產(chǎn)兒，吸吮差，反應(yīng)弱，頭面部和手足有嚴(yán)重畸形，頭長而枕部凸出，面圓，眼距寬，有內(nèi)贅眥皮，眼球小，角膜混濁，鼻梁細(xì)長，嘴小，耳位低，耳廓畸形（動物樣耳），小頜（micrognathia）,頸短，有多余的皮膚，全身骨骼肌發(fā)育異常，胸骨短，骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離等。手的畸形非常典型：緊握拳，拇指橫蓋于其它指上，其它手指互相疊蓋，指甲發(fā)育不全，手指弓形紋過多，約1／3患者為通貫掌。下肢最突出的是“搖椅底足”，拇趾短，向背側(cè)屈起。外生殖器畸形比較常見的有隱睪或大陰唇和陰蒂發(fā)育不良等。95％的病例有先天性心臟病，如室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等，這是死亡的重要原因。腎畸形，腎盂積水也很常見?；純褐橇τ忻黠@缺陷，但因存活時間很短，多數(shù)難以測量。第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日細(xì)胞遺傳學(xué)80％患者核型為47，XY（或XX），＋18；另10％患者為嵌合體，即為46，XY（或XX）／47，XY（或XX），＋18；其余為各種易位，主要是18號與D組染色體的易位。雙親是平衡易位攜帶者而導(dǎo)致18三體征者很少。第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日四、其它染色體三體綜合征比較重要的有8號、22號三體綜合征等。都伴有明顯的發(fā)育畸形和智力低下。還有一系列由易位引起染色體部分三體綜合征，其臨床癥狀取決于額外染色體片段的性質(zhì)和大小。染色體部分三體性可分為兩大類：一類有某一染色體片段的三體性（重復(fù)），同時又伴有其它染色體的異常（如缺失、易位），這一類部分三體性的表型比較復(fù)雜，常兼有重復(fù)和缺失片段的某些癥狀；另一類為染色體的某一片段的單純重復(fù)或三體性，這在人類極為少見。此類患兒大多在2－3個月內(nèi)死亡，平均存活71天，只有極個別病人超過兒童期。嵌合型的存活期比較長。第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日五、單體及部分單體綜合征整條常染色體的丟失通常是致死的，因而極為罕見，但確有小染色體（如21號）完全丟失的報告。由于易位、環(huán)形成或缺失導(dǎo)致的染色體部分單體則比較多見?，F(xiàn)以5q－綜合征，即貓叫綜合征為介紹如下。第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日貓叫綜合征又名5q－綜合征，為最見的缺失綜合征，其發(fā)病率估計為1：50000，女性多于男性?；紜氲目藿新暦浅Ｋ菩∝埖倪溥渎暎实妹??；純好娌壳樗坪軝C靈，但實則智力低下非常嚴(yán)重（智商常低于20），發(fā)育遲滯也很明顯。常見的臨床表現(xiàn)還有小頭、滿月臉、眼裂過寬、內(nèi)眥贅皮、下頜小且后縮。約20％患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉等?；颊叩娜旧w缺失片段大小不一。癥狀主要由5p15的缺失引起?；兌鄶?shù)是新發(fā)生的。由染色體片段的單純?nèi)笔Вòㄖ虚g缺失）的占80％，不平衡易位引起的占10％，環(huán)狀染色體或嵌全體則比較少見，由親代染色體重排導(dǎo)致的5p－綜合征不多見。第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日那么究竟是什么造成了減數(shù)分裂的錯誤呢？第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日染色體畸變的原因我們以21三體綜合征為例，來揭示真相吧：典型的21三體幾乎都是新發(fā)生（denovo）的，與父母的核型無關(guān)，經(jīng)是減數(shù)分裂時不分離的結(jié)果。不分離常發(fā)生在母方生殖細(xì)胞，約占病例數(shù)的95％，另5％見于父方，而且主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。而這其中大齡母親的風(fēng)險率比年輕母親的高許多倍。（0.05%19歲母親:3%45歲以上的母親)。典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即母親是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母親實際是21三體細(xì)胞較少的嵌合體，因而她們的子女有可能獲得額外的21號染色體。男性患者不能生育，沒有遺傳給下一代的問題。第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日又是什么原因造成大齡婦女容易產(chǎn)生一個21三體綜合征的患兒呢？

各種研究表明：大齡婦女的卵細(xì)胞在減數(shù)分裂時，更容易產(chǎn)生染色體不分離的異常卵子。而這又是由于在大齡婦女體內(nèi)的卵母細(xì)胞已經(jīng)停止分裂好幾十年了。所以如果你想了解為什么會產(chǎn)生一個染色體數(shù)目異常的卵子，那么你就需要了解更多的有關(guān)減數(shù)分裂的各個階段及其影響的知識了。第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日減數(shù)分裂凡是進(jìn)行有性生殖的動植物，在從原始的生殖細(xì)胞發(fā)展到成熟的生殖細(xì)胞的過程中，都要進(jìn)行減數(shù)分裂。減數(shù)分裂是細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，而染色體在整個分裂過程中只復(fù)制一次的細(xì)胞