阿司匹林的應(yīng)用及發(fā)展前景

阿司匹林的應(yīng)用研究及發(fā)展前【摘要】：阿司匹林是抗血小板治療的經(jīng)典藥物，在心腦血管系統(tǒng)疾病應(yīng)用最多，但近年來關(guān)于阿司匹林的報(bào)道逐漸增多，本文主要對(duì)阿司匹林應(yīng)用現(xiàn)狀及阿司匹林研究最新進(jìn)展進(jìn)行了概述，同時(shí)對(duì)對(duì)農(nóng)業(yè)領(lǐng)域新應(yīng)用方面進(jìn)行了研究?！娟P(guān)鍵詞】：阿司匹林、心腦血管、環(huán)氧化物酶、抗癌、新應(yīng)用、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、阿司匹林抵抗、發(fā)展前景一、前言阿司匹林是應(yīng)用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥，是第一個(gè)用于臨床的抗血小板聚集藥。阿司匹林具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于抗炎、抗風(fēng)濕，小劑量的阿司匹林可用于預(yù)防心腦血管病和短暫性缺血性疾病的發(fā)作。但隨著阿司匹林臨床應(yīng)用研究的不斷深入，新的藥理作用也不斷發(fā)現(xiàn)。不僅在醫(yī)學(xué)上有較大的研究進(jìn)展，而且在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域有新的妙用。二、阿司匹林的藥理作用1.解熱鎮(zhèn)痛解熱作用：可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用。鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對(duì)機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)(如緩激肽、組胺)的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛(可能作用于下視丘)的可能性。藥理作用溫和而確實(shí)，用于感冒發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛經(jīng)。2.消炎抗風(fēng)濕用于控制急性風(fēng)濕熱的療效迅速而確實(shí)，也可用于鑒別診斷。為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱的首選藥物。但由于抗風(fēng)濕治療劑量大，易引起胃潰瘍和胃出血。長(zhǎng)期用藥對(duì)肝、腎都有損害，但損害是可逆的，停藥后可恢復(fù)。3.防止血栓形成及預(yù)防血栓栓塞疾病小劑量阿司匹林能抑制血小板聚集，預(yù)防血管內(nèi)血栓形成。因此,可作為治療腦血栓及預(yù)防心肌梗塞發(fā)生的常規(guī)治療藥物[1]。隨著對(duì)血栓在心腦血管事件中認(rèn)識(shí)程度的提高及使用阿司匹林的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多，我國(guó)專家共識(shí)明確提出了對(duì)阿司匹林使用的意見和建議[2]，讓心腦血管患者服用小劑量的阿司匹林即可以防止血栓形成從而達(dá)到預(yù)防心腦血管事件發(fā)生。三、阿司匹林應(yīng)用的研究進(jìn)展隨著臨床研究的發(fā)展，近年又發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率、降壓以及防治老年癡呆等作用,并認(rèn)為這些作用都與抑制環(huán)氧化酶2的活性及抑制血栓素A2有關(guān)[3]。防治心腦血管病血管疾病是一種全身性疾病，因血栓發(fā)生部位的不同，臨床表現(xiàn)各異。一處血管發(fā)生血管事件，意味著其他血管發(fā)生血管事件的危險(xiǎn)性增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)[9]，由動(dòng)脈血栓形成導(dǎo)致的死亡占人群總死亡的28.7％，主要死于冠狀動(dòng)脈事件和腦動(dòng)脈事件，其次為其他外周血管?。灰部捎袃商?、甚至三處血管病變共存。2.預(yù)防癌癥近幾年,很多研究發(fā)現(xiàn)小劑量長(zhǎng)期服用阿司匹林可明顯降低多種癌癥的發(fā)病率。研究者證實(shí)至少隔日服用阿司匹林或消炎痛等藥物的腸癌病人其死亡率可降低40％[10]。體外試驗(yàn)也證明：阿司匹林可以抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡[8]。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林通過與TGF-B反應(yīng)抑制多種組織中癌細(xì)胞生長(zhǎng),另外TGF-B受體可分布于多種組織細(xì)胞，阿司匹林也可以通過抑制多種組織中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而起到防癌和治療癌癥的作用。同時(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也明顯下調(diào)，抑制腫瘤組織微血管形成。抑制腫瘤組織微血管形成可能是阿司匹林預(yù)防和治療腫瘤的機(jī)制之一[4]。3.降壓臨床研究顯示，未經(jīng)治療的輕度高血壓患者睡前服用小劑量阿司匹林有降壓作用，但早晨服用則無降壓作用，其降壓作用具有時(shí)間依賴性[5]，且阿司匹林可使高血壓患者的血壓更平穩(wěn)，減少晨沖現(xiàn)象。其降壓作用機(jī)理考慮為阿司匹林是有力的抗氧化物，可減少血管產(chǎn)生氧化物，并減少NO釋放，阻止血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮作用。4.防治老年癡呆美國(guó)的家庭醫(yī)生雜志指出[7]阿司匹林可以抑制合成前列腺素的環(huán)氧化物酶-2的活性，因此可以抑制前列腺素的合成，從而通過治療炎癥和其他機(jī)制來預(yù)防和治療老年性癡呆。研究發(fā)現(xiàn)，由于大腦內(nèi)發(fā)生的炎癥，致使老年癡呆癥的惡化，那些按時(shí)服用阿司匹林類抗炎藥的患者，一般不會(huì)患者年癡呆癥,服用阿司匹林的老年人其認(rèn)0.05％的阿司匹林溶液在甘薯栽前浸種4小時(shí)，成活率可達(dá)98％以上，并可使甘薯苗期縮短3—5天。(5)防水分蒸發(fā)用稀的阿司匹林溶液噴灑農(nóng)作物，能促使植物氣孔周圍的唇形細(xì)胞閉合，減少植株體內(nèi)水分的蒸騰，提高作物的耐旱能力。五、阿司匹林抵抗的研究進(jìn)展臨床研究和長(zhǎng)期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期口服阿司匹林治療后,有一部分心腦血管疾病患者發(fā)生血栓栓塞事件,加大治療劑量,不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的,而且不良反應(yīng)增加,這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”[12]。1.阿司匹林抵抗主要的發(fā)生機(jī)制阿司匹林主要通過對(duì)環(huán)加氧酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1)及環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2)活性中心的絲氨酸殘基進(jìn)行不可逆的乙酰化裝飾而滅活COX-1和COX-2，從而阻斷AA生成前列腺素H（PGH），減少TXA2的生成，最終抑制血小板聚集。可見，COX在阿司匹林發(fā)揮藥效過程中起了關(guān)鍵作用；AR的發(fā)生機(jī)制也與COX-1、COX-2有密切聯(lián)系。2.阿司匹林抵抗其它發(fā)生的機(jī)制（1）兒茶酚胺水平增加長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以通過提高VⅢ因子水平及血小板活性而影響凝血功能。該類患者經(jīng)過阿司匹林治療后可以被阿司匹林抑制血小板聚集,但血小板可被應(yīng)激時(shí)的兒茶酚胺所激活增加,故過度的體育運(yùn)動(dòng)及其他長(zhǎng)期應(yīng)激的情況下,兒茶酚胺水平增加可能會(huì)導(dǎo)致阿司匹林抵抗。（2）藥物之間的相互作用其他非甾體消炎藥與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可競(jìng)爭(zhēng)性的阻礙阿司匹林進(jìn)Ser-530,抑制其乙酞化反應(yīng),從而抑制小劑量阿司匹林抑制血小板聚集的能力,因此非甾體消炎藥可能削弱了阿司匹林對(duì)心腦血管的保護(hù)作用。（3）用藥劑量與阿司匹林抵抗的關(guān)系盡管低劑量阿司匹林能夠完全抑制COX-1,但某些患者可能需要更高的劑量才能達(dá)到所需要的抗血小板效果。Helgason等研究表明,對(duì)低劑量阿司匹林(75～150mg)只有部分反應(yīng)的28例腦卒中患者,將阿司匹林劑量增加到1300mg,其中25例患者的血小板聚集反應(yīng)被完全抑制,表明阿司匹林對(duì)血小板功能的抑制作用存在劑量依賴性,但仍有8%的患者表現(xiàn)為阿司匹林抵抗。較高劑量阿司匹林能否避免阿司匹林抵抗問題一直存在爭(zhēng)議。3.關(guān)于阿司匹林抵抗治療的研究由于抵抗的存在及對(duì)心腦血管疾病的不良影響,國(guó)內(nèi)外已開始研究解決抵抗的方法,但療效還不是很理想,具體研究有:(1)選擇合適的劑量(2)避免藥物之間的相互作用：但同時(shí)服用某些藥物也可能影響ASR的療效。(3)使用其它的抗血小板制劑:血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷是一個(gè)選擇。(4)血小板TXA2受體拮抗劑可能也是一種十分重要的治療手段。我國(guó)有著悠久的中醫(yī)文化及豐富的中醫(yī)藥資源,在防治心腦血管疾病方面也積累了不少的經(jīng)驗(yàn),其中也有人嘗試?yán)弥兴巵頊p少阿司匹林抵抗的問題,張妍等[13]研究了通心絡(luò)來治療,結(jié)果是有效的。六、發(fā)展前景1.國(guó)外市場(chǎng)發(fā)展穩(wěn)定20世紀(jì)80年代，阿司匹林占美國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的50-60％，其中1/3用于抗風(fēng)濕治療。90年代初，由于其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場(chǎng)份額，使其市場(chǎng)占有率有所下降，但最近幾年又不斷回升。目前阿司匹林占美國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)銷售額的25％－27％，撲熱息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5％左右。據(jù)零售額統(tǒng)計(jì)顯示，近幾年美國(guó)市場(chǎng)上阿司匹林是惟—一個(gè)銷售額增長(zhǎng)的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。90年代中期，美國(guó)阿司匹林銷售額為5.5億美元左右，到20世紀(jì)末，銷售額達(dá)到5.8億美元左右，年均增幅約為0.9％－1.1%，而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額下降或持平。2.國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景光明長(zhǎng)期以來，我國(guó)阿司匹林年消費(fèi)量一直占世界消費(fèi)量的7％左右，明顯低于發(fā)達(dá)國(guó)家。但最近幾年我國(guó)消費(fèi)量有所增長(zhǎng)。特別是阿司匹林制劑的市場(chǎng)銷售額有了較快的增長(zhǎng)，2000年我國(guó)阿司匹林片劑產(chǎn)量達(dá)到100多億片。但是，增長(zhǎng)的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的阿司匹林消費(fèi)量增長(zhǎng)幅度不大。近年來，國(guó)際上一些發(fā)達(dá)國(guó)家由于環(huán)保治理費(fèi)用、勞力費(fèi)用等不斷增長(zhǎng)，已不愿生產(chǎn)阿司匹林這一微利產(chǎn)品。美國(guó)近年生產(chǎn)的阿司匹林已大幅減少，轉(zhuǎn)而向國(guó)際市場(chǎng)上購(gòu)買，使我國(guó)阿司匹林出口美國(guó)的數(shù)量大幅增加。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，隨著我國(guó)加入世貿(mào)組織，以及阿司匹林生產(chǎn)企業(yè)管理和技術(shù)水平的不斷提高，我國(guó)企業(yè)在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力將會(huì)越來越強(qiáng)。今后我國(guó)將成為世界阿司匹林的主要生產(chǎn)國(guó)和出口國(guó)，產(chǎn)量和出口量都會(huì)不斷增加，發(fā)展前景看好[14]。七、結(jié)論本文主要綜述了阿司匹林的研究進(jìn)展及發(fā)展前景。從不同角度全面的對(duì)阿司匹林進(jìn)行了研究。阿司匹林由傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕、抗血栓的形成，擴(kuò)展到治療冠心病、高血壓、抑制腫瘤的發(fā)生等新的藥理作用。且應(yīng)用的范圍越來越寬，可預(yù)防心血管疾病、降壓、預(yù)防心臟病等。綜上所述，阿司匹林的發(fā)展?jié)摿κ呛艽蟮模l(fā)展前景是很可觀的。而在研究趨勢(shì)上，更應(yīng)該注重以下兩個(gè)方面：在應(yīng)用上，繼續(xù)探索更加優(yōu)異的藥物，不斷地提高產(chǎn)量和質(zhì)量。在抵抗方面上，繼續(xù)探索其可能存在的發(fā)生機(jī)制，為阿司匹林的應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)。八、參考文獻(xiàn)[1]史成坤,黃巖,袁繼偉.探討阿司匹林對(duì)心腦血管疾病治療和預(yù)防作用的機(jī)制及價(jià)值[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué),2011,7:57[2]中國(guó)專家共識(shí)．阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用[J].中華心血管病雜志，2006，34(3)：381—384[3]ChanTA,MorinPJ,VogelsteinB.Mechanismsunderlyingnonsteroidalanti2inflammatorydrugs2meaiatedapopxosis[J].ProNatlAcadSciUSA,1998,95(2):6-11[4]高雪芹，張維東，宋守芹，等．阿司匹林對(duì)S18O腫瘤生長(zhǎng)及血管生長(zhǎng)相關(guān)因子表達(dá)的抑制作用[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2002,4：299—301[5]黃東芳，趙子彥.阿司匹林在高血壓中的應(yīng)用進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2008，48(13)：116.[6]高捷.阿司匹林的臨床進(jìn)展[J].寧波工程學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，17(2)：55[7]CynthiaG．OlsenandMarkE．c1asen.SenileDementiaofBinswanger’sType[J]．AmericanAcademyofPhysician,1998[8]翟靜,曹奇志,候盼飛.阿司匹林抗癌作用研究進(jìn)展[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,1.[9]汪洋,商洪才,項(xiàng)耀祖,等.阿司匹林臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及局限性[J].中國(guó)科技論文在線,2007,2(11):785-790[10]Sehreinemaehers.DMandEverson.RB.Aspirinuseandlung,co1on,andbreastcancerincidenceinaprospectivest