心臟能量代謝藥物評價

關于心臟能量代謝藥物評價第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四心臟能量代謝特點曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸輔酶Q10第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四心臟能量代謝特點心臟—耗氧最多的器官心臟每天向全身輸送6~8噸血液！心臟搏動：平均10萬次/天每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）心臟的能量儲備極少，需要通過代謝獲得ATP，將化學能轉化為機械能。第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四心臟的供能方式：

在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮體ketonebodies第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

正常狀態(tài)下心肌代謝的底物選擇5-8%20-50%50-75%

第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

葡萄糖丙酮酸游離脂肪酸糖酵解ATP葡萄糖有氧氧化乙酰輔酶AATP

脂肪?；o酶A?-氧化胞漿

正常狀態(tài)的心臟能量代謝線粒體氧三羧酸循環(huán)第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四三羧酸循環(huán)（Krebscycle）三大營養(yǎng)素最終代謝的通路有乙酰CoA與草酰乙酸結合成檸檬酸，經過一系列反應，再降解成草酰乙酸。循環(huán)中將質子傳遞給NAD+FAD，使之成為NADH+H+和FADH2，并產生CO2和一部分ATPNADH+H+和FADH2在呼吸鏈中被氧化磷酸化產生大量的ATP和H2OKrebs于1953年獲諾貝爾醫(yī)學獎第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四心肌能量代謝過程底物利用：游離脂肪酸（FFA）和葡萄糖在線粒體內轉化為乙酰輔酶A并進入三羧酸循環(huán)。NADHH和FADH2在線粒體的呼吸鏈中進行氧化磷酸化產生ATP。ATP的轉運和利用:收縮，離子運動等第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四一個葡萄糖分子，分子量180無氧酵解生成2ATP生成3個乙酰CoA，有氧氧化，需6個氧分子，產生36ATP。

一個16C軟脂酸，分子量256氧化1分子，需30個氧分子。共生成個129ATP第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四葡萄糖：每一個O2產生6ATP。脂肪酸：每一個O2產生4.3ATP。

等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情況下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四缺血心肌的能量代謝輕度缺血，心肌能量代謝無明顯變化。中度缺血時，無氧糖酵解加速，F(xiàn)FA氧化增強，重度缺血時FFA及葡萄糖代謝均受抑制。FFA氧化增強會加重心肌缺氧，細胞內酸中毒并導致細胞凋亡。第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四缺氧：心肌代謝變化5-10%20-50%50-75%10-20%

正常情況低氧狀況

80-90%2-5%第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四心肌細胞耗能調節(jié)機制

FFA離子通道功能冠脈血流

無氧代謝（供能80%）

收縮功能缺氧有氧代謝

GLU心肌能量代謝變化能量產生能量消耗第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

心肌缺氧情況下的能量平衡

心肌耗能收縮功能糖酵解游離脂肪酸

第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四心臟代謝藥物第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四曲美他嗪高海拔地區(qū)居民處于低氧環(huán)境由于該特殊人群與心肌缺血相似，故有學者提出代謝性心肌保護的概念，即優(yōu)化能量代謝是缺血心肌維持正常功能的保護性因素心肌出現(xiàn)適應性代謝改變但較一般人群冠心病發(fā)病/死亡風險更低上世紀60年代流調發(fā)現(xiàn)——心肌優(yōu)先利用葡萄糖作為能量代謝底物→線粒體產能效率增加代謝性心肌保護JPhysiol584.3(2007).pp.715-726第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四冠心病發(fā)病機制新概念：“太陽系”學說嚴重冠脈狹窄內皮功能障礙血小板和凝血微循環(huán)障礙血管痙攣炎癥反應心肌細胞缺血斑塊冠脈多普勒血流顯像（Flow-wire）CT血管

造影血管腔內超聲血流儲備分數光學相干斷層成像血管造影第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四IHD治療新理念：從“以斑塊為中心”到“以心肌細胞為中心”斑塊心肌細胞降脂穩(wěn)定斑塊抗血小板干預冠脈狹窄（血流動力學藥物、血運重建）改善血供糾正能量代謝紊亂減輕氧化應激維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)著名心臟代謝學家Marzilli近期提出缺血性心臟病治療的“太陽系（solarsystem）”理論，動脈硬化斑塊僅是IHD多重病生理過程中的一環(huán)，只有將心肌細胞置于缺血機制中心才能將所有病理過程綜合考慮。第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四聯(lián)合代謝治療

全面治療缺血性心臟病傳統(tǒng)血流動力學代謝治療第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四每消耗1個O2分子葡萄糖

游離脂肪酸

6.3ATP

4.6ATP

降低脂肪酸氧化刺激葡萄糖氧化作用機制第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

抑制脂肪酸氧化調節(jié)葡萄糖代謝(3-kAT)(PHD)優(yōu)化線粒體能量代謝保護心肌細胞不影響血流動力學參數3-酮酰輔酶A硫解酶丙酮酸脫氫酶激酶第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

PDH3KAT曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四曲美他嗪：臨床應用與相關研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997Szwedetal(TRIMPOL)1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全

Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四TheCochraneCollaboration,2006萬爽力更佳減少硝酸甘油用量減少心絞痛發(fā)作延長至ST段壓低1mm的時間第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四ATPCI研究：將揭示曲美他嗪對SCAD患者長期預后的影響103000例PCI術后穩(wěn)定性心絞痛患者（中國入選900例）曲美他嗪35mgbid,n=3433曲美他嗪70mgbid,n=34333安慰劑n=3433,隨訪24-48個月隨機研究設計：國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四主要終點：復合終點包括心源性死亡、因心臟事件入院、因再發(fā)/持續(xù)性心絞痛而加藥、換藥或藥物加量、或進行冠脈血管造影。研究進程：于2012年9月啟動，2013年3月開始招募患者，預計2017年11月，全部研究結束。研究意義:ATPCI是第一個大型臨床研究，揭示代謝治療對PCI術后冠心病患者長期硬終點的影響。第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四指南《2013ESC穩(wěn)定性冠心病管理指南》：曲美他嗪與長效硝酸酯類藥等并列為緩解癥狀的二線治療藥物。第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四注意事項此藥不作為心絞痛發(fā)作時的對癥治療用藥，也不適用于不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療。此藥不應用于入院前或入院后最初幾天的治療。心絞痛發(fā)作時，對冠狀動脈病況應重新評估，并考慮治療的調整（藥物治療和可能的血運重建）第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四曲美他嗪對于非缺血性心臟病的治療？第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四左卡尼汀

又稱左旋肉毒堿脂肪酸代謝的必需輔助因子氨基酸結構小分子物質：162道爾頓血漿清除半衰期：1小時CH3CH3

CH3━NOHO

Oˉ+第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四作用機制第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四作用機制有利于長鏈脂肪酸的轉運及β-氧化，減少脂肪酸中介物的堆積，保護心肌細胞。降低乙酰CoA與CoA的比例，減輕乙酰CoA與CoA比例升高對丙酮酸脫氫酶的抑制，一定程度上促進糖代謝，提高底物氧熱價。降低心肌細胞內長鏈脂酰基CoA的含量，減輕其對負責ATP與ADP等比例交換的腺核苷酸轉位酶的抑制，促進線粒體內生成的ATP轉運至胞漿。第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四理論上產生同樣ATP，葡萄糖氧化與脂肪酸氧化相比，脂肪酸代謝大約多消耗10%～15%的氧?？赡軐θ毖募a生不利影響。第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四磷酸肌酸（PCr）：一種內源性物質PCr是哺乳動物體內主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 12000卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心臟內可被迅速動用的能源儲備第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四磷酸肌酸鈉：分子結構高能N-P鍵，水解釋放12,000卡/mol的能量羧基以負離子形式存在氨基以正離子形式存在化學名：N-[亞氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物攜帶N～P高能磷酸鍵，能直接生成ATP

（PCr+ADP=Cr+ATP）第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應）線粒體膜磷酸肌酸細胞質ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應）ATPADP

CK

CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸H+細胞膜主要機制：Lohmann反應第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四具有三重作用機制的心肌細胞保護劑緩解細胞能量代謝障礙直接供能保護細胞膜保持心肌細胞結構完整保護心肌細胞抑制自由基生成減少細胞過氧化損傷第37頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四輔酶Q10又稱泛醌，存在于多數真核細胞中，尤其是線粒體。它是呼吸鏈組分之一，通過轉移和傳遞電子參與三羧酸循環(huán)產生ＡＴＰ，供細胞代謝使用。抗脂質過氧化輔酶Q10的合成需要依賴HMG-COA還原酶，他汀類藥物可抑制此酶活性，因此他汀類藥物在抑制膽固醇