痛風(fēng)的藥物治療原則與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

痛風(fēng)的藥物治療原則與藥學(xué)監(jiān)護(hù)2023/2/161第一頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥學(xué)服務(wù)與執(zhí)業(yè)藥師參與藥物治療監(jiān)護(hù)匯報(bào)提綱:1藥品的安全性2痛風(fēng)的藥物治療原則3痛風(fēng)治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)2023/2/162第二頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

伴隨醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展，新藥層出不窮，用藥復(fù)雜性越來越高，由藥品不良反應(yīng)(ADR)和藥品不良事件(ADE)所引發(fā)的安全性問題也越來越多。自20世紀(jì)以來，藥品不良事件接連發(fā)生，如“反應(yīng)?！薄ⅰ岸蚀肌?、“欣佛”、“甲氨蝶呤”等事件給人類教訓(xùn)極為慘痛。出于藥品安全性需要，公眾對醫(yī)師和藥師已不再滿足于僅僅提供充足、保質(zhì)的藥品，且要求提供安全、有效的藥物治療監(jiān)護(hù)，需求藥師發(fā)揮在藥學(xué)、信息等方面的優(yōu)勢。醫(yī)、藥、護(hù)三者并稱現(xiàn)代醫(yī)療模式中的三架“馬車”，缺一不可！2023/2/163第三頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

近年來,藥品不良事件瀕發(fā)不斷,引起廣大公眾、社會與新聞媒體的極大關(guān)注:2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-腦卒中2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-橫紋肌溶解、肌痛2001年馬兜鈴酸(關(guān)木通等)召回事件-腎損傷和腎衰竭2004年羅非昔布(萬絡(luò))召回事件-心血管事件2005年米非司酮(含珠停)事件-子宮和生殖器官破裂

2005年雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤2005年奧司他韋(達(dá)菲)事件-日本兒童發(fā)生神經(jīng)精神不良反應(yīng)及12例死亡2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖異常、糖尿病2006年魚醒草鈉注射液事件-過敏性休克(114例,死亡31例)2023/2/164第四頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齊二藥)事件-腎衰竭(13例死亡)2007年廣東佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒2007年培高利特(協(xié)良行)召回事件-心臟瓣膜病(272例)2007年替加色羅(澤馬可)召回事件-心絞痛、中風(fēng)2007年含釓造影劑致NSF問題_腎源性纖維化

2007年甲氨蝶呤污染阿糖胞苷事件-下肢馬尾神經(jīng)以下癱瘓(298例)2007年美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市-兒童123例死亡2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件-過敏2007年胸腺肽注射液事件-過敏2023/2/165第五頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2008年美國肝素注射劑召回事件-過敏性休克（81例死亡）2008年頭孢曲松鈉注射劑事件(截止2007-6月,國家ADR監(jiān)測中心共收到80余萬ADR/ADE,抗感染藥約占50%;其中頭孢曲松鈉2.6萬份,占3%,嚴(yán)重者1173份(含死亡80例);2008年嗎替麥考酚酯(驍悉)事件-增加孕婦流產(chǎn)和先天畸形風(fēng)險(xiǎn),由妊娠給藥C級降為D級;2008年抗癲癇藥/抗抑郁藥事件-增加自殺風(fēng)險(xiǎn),前者是安慰劑的2倍!后者主要是青少年;2008年刺五加注射液污染事件(3人死亡,3例中毒);2008年茵梔黃注射液事件(1人死亡);2009年雙黃連注射液事件(2人死亡);2009年腎康注射液事件(2人死亡);2023/2/166第六頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述表１．中國藥品不良反應(yīng)報(bào)告逐年增長趨勢—————————————————————————————年份報(bào)告數(shù)量(萬人次)增長倍數(shù)—————————————————————————————2000年0.4702002年1.703.602003年3.69

7.81

2004年10.0721.222005年17.3036.692006年36.1076.562007年54.69116.002008年60.21131.942009年63.68135.48—————————————————————————————2023/2/167第七頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2023/2/168第八頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2023/2/169第九頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

當(dāng)前,藥物性損害已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)2005年報(bào)道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡年約10萬例；2006年美國ADR報(bào)告已達(dá)49萬份,10萬例住院患者因ADR死亡,排序住院患者死因第4～5位;

挪威年均因ADR死亡約占住院患者的11.5%;

法國年均因ADR死亡約占住院患者的13.0%;

英國年均因ADR死亡約占住院患者的16.0%。

2002年，WHO世界衛(wèi)生大會上發(fā)表“關(guān)于患者安全的決議”。統(tǒng)計(jì)表明，在發(fā)達(dá)國家，每10名患者即有1名在接受醫(yī)院治療時(shí)受到傷害。2023/2/1610第十頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

藥物性損害已對人類健康構(gòu)成威脅，成為一個(gè)全球性的問題!據(jù)聯(lián)合國公報(bào)，除正常和疾病致死外，人類主要非正常死因排序:表2．2005年全球人口非正常死因排序和人數(shù)—————————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬人次)—————————————————————————————————1藥品不良反應(yīng)和不良事件201.02工傷110.03自殺101.0

4道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭50.27艾滋病31.2

職業(yè)事故21.0—————————————————————————————————2023/2/1611第十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述另據(jù)中國新華社2008年數(shù)據(jù)顯示：全國因道路交通事故死亡73484人;自然災(zāi)害死亡88321人;工傷事故死亡12.97萬人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人。由藥品不良反應(yīng)和事件致死近24萬人,是上述諸因素等和。

誰是最大的殺手？？？安全性問題成為首慮！2023/2/1612第十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2005年我國各級法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數(shù)的37%。影響社會和諧!2023/2/1613第十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述藥品不良事件始于1890年，當(dāng)時(shí)，臨床應(yīng)用甘汞通便和祛蟲，結(jié)果至1950年導(dǎo)致兒童患肢端疼痛病，總計(jì)585例兒童死亡。此后，醋酸鉈(鉈中毒10022例)、二硝基酚(白內(nèi)障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(腎損傷、溶血505例死亡)、氨基比林(粒細(xì)胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金鈉(骨髓損傷，303例死亡)等事件不斷出現(xiàn)！均在上市前未經(jīng)嚴(yán)格審查。因此，公眾開始置疑1906年頒布的《聯(lián)邦藥品法-維萊法案》(PFDA)。2023/2/1614第十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

1937年春，美國田納西洲一私人藥廠廠主馬森吉爾(藥師)，應(yīng)用帶甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。結(jié)果當(dāng)年就有大量腎功衰竭的患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個(gè)羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強(qiáng),具有強(qiáng)腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎皮質(zhì)損傷和腎衰竭，導(dǎo)致358人發(fā)生腎衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。2023/2/1615第十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述1937年的“磺胺酏”事件，證明了藥品上市前需進(jìn)行安全性審查的必要性，為此，公眾強(qiáng)烈要求對藥品法律進(jìn)行修改與補(bǔ)充。1938年6月，在“磺胺酏”事件發(fā)生數(shù)月后，美國國會通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(FoodDrugandCosmeticAct，F(xiàn)DCA），以替代1906年的PFDA。此后，美國法規(guī)要求新藥須經(jīng)FDA毒理/安全性檢查，批準(zhǔn)后方可上市。但不良事件仍未結(jié)束！2023/2/1616第十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

1957年，德國梅瑞公司購買格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等反應(yīng)，以商品名“反應(yīng)?！?Kevodon)作為OTC銷售,在歐美、非洲、澳洲和日本上市;僅德國在1959年每日約100萬個(gè)婦女服用;每月銷售量達(dá)1噸之多;先后有46個(gè)國家應(yīng)用。但1959后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應(yīng)停”前，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計(jì)有10016例，而致出生前死亡的約7000例,另有多發(fā)性神經(jīng)炎1300例。史稱“反應(yīng)?！笔录?023/2/1617第十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2023/2/1618第十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2023/2/1619第十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述梅瑞公司在上市7個(gè)月后在美國FDA申請注冊，負(fù)責(zé)審評專家是凱爾西醫(yī)生(藥師)，她認(rèn)為所申報(bào)的人為證據(jù)多于試驗(yàn)研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(jù)(3代生殖毒性)。但公司未做動(dòng)物試驗(yàn)而未獲批準(zhǔn)。如在美國上市，據(jù)專家保守估計(jì)還會有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！2023/2/1620第二十頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述生態(tài)學(xué)研究結(jié)果

科學(xué)家對生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：藥品銷售和畸形病例數(shù)量的時(shí)間分布，沙利度胺的銷售總量曲線的峰時(shí)(1959年底～1960年初)與畸形胎發(fā)生曲線的的峰時(shí)(1960年底～1961年初)間隔,整整為一個(gè)孕期。停止應(yīng)用沙利度胺10個(gè)月后，畸胎才停止出現(xiàn)。也是整整一個(gè)孕期。

確證無疑！各國又加強(qiáng)新藥審批的安全性2023/2/1621第二十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述但自1965年后,ADE仍不間斷，引起人們警戒意識!———————————————————————————————————時(shí)間國家藥品名稱損傷事件死亡例數(shù)———————————————————————————————————1960～65英美澳異丙腎上腺素心率失常、心衰35001963～72日本氯碘喹啉脊髓病變、失明7856，死亡3971933～72美國乙烯雌酚陰道腺癌>3001968美國普拉洛爾(心得寧)眼黏膜損害>22571969～70日本氯碘羥喹亞急性脊髓視神經(jīng)病10000，死亡6781972～94日本小柴胡顆粒間質(zhì)性肺炎188，死亡22例1970～84中國左旋咪唑/四咪唑腦炎200121984～92中國乙雙嗎啉白血病1401989～92美國氟卡尼傳導(dǎo)阻滯、心臟驟停500042003中國關(guān)木通(龍膽瀉肝丸)腎損傷106———————————————————————————————————2023/2/1622第二十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述為什么上市前嚴(yán)格審批不能有效遏制不良事件？(1)上市前臨床研究中的樣本病例太少

由于時(shí)間、經(jīng)費(fèi)或試驗(yàn)樣本的限制，上市前臨床研究樣本量僅500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)。(2)入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時(shí)間短。(3)合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測-酶代謝。

西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無力的致死性橫紋肌溶解癥。美國已有31例患者在服用后死亡，其中12例報(bào)告中聯(lián)合使用了吉非羅齊。(4)研究不規(guī)范，報(bào)喜不報(bào)憂！2023/2/1623第二十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述(5)藥品有遲發(fā)反應(yīng)，常發(fā)生于用藥數(shù)月、數(shù)年乃至數(shù)十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和長時(shí)間應(yīng)用后，才會被發(fā)現(xiàn)！如非那西丁于1887年上市，至1959年才證實(shí)其有嚴(yán)重腎、血液毒性(腎病>2000人，死亡500人)，對其實(shí)施管制已在1974年，前后間隔87年之久；苯丙醇胺復(fù)方制劑于1961年上市，時(shí)至2000年由美國進(jìn)行一項(xiàng)歷時(shí)5年有2千例大樣本、對照研究發(fā)現(xiàn)，其可使感冒者發(fā)生腦卒中幾率增加50％；對用來減肥者患中風(fēng)危險(xiǎn)的幾率增加316倍。2023/2/1624第二十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述已烯雌酚致女性陰道癌的危險(xiǎn)性可跨代遺傳

1938年，英國Dodds公司合成第一個(gè)非動(dòng)物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國即有近千萬例妊娠期婦女服用。2023/2/1625第二十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述已烯雌酚致女性陰道癌危險(xiǎn)性可跨代遺傳

但經(jīng)過一代人之后，1966年美國波士頓市婦科醫(yī)院首先在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀(jì)以來報(bào)道總數(shù)還多;其他醫(yī)院也在5年間報(bào)道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎而服用過己烯雌酚，時(shí)間經(jīng)歷60年,總數(shù)超過300例；1971年禁用于妊娠期婦女。2023/2/1626第二十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述(6)藥品不合理應(yīng)用

我國臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務(wù)人員出現(xiàn)過錯(cuò)或低級錯(cuò)誤，包括:不對癥(坦洛新用于降壓;阿托伐汀鈣用于補(bǔ)鈣)

超適應(yīng)證(二甲雙胍用于減肥)

錯(cuò)用藥(腸球菌感染應(yīng)用克林霉素)

使用過期藥、超劑量和療程(圍術(shù)期用藥1周)

用法錯(cuò)誤(大觀霉素靜注)

有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務(wù)人員救治不當(dāng)或搶救不及時(shí)而致患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果的，則要承擔(dān)法律責(zé)任。這種過錯(cuò)與ADR有著本質(zhì)的不同，則轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。2023/2/1627第二十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

國內(nèi)外無數(shù)次慘痛ADE,促使我們清醒認(rèn)識到：僅依靠新藥審批，只管好事后監(jiān)測和善后是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的！ 所有的ADE教訓(xùn)都是以血和生命代價(jià)為起始,同時(shí)以巨大經(jīng)濟(jì)損失而告終!

因此,對待ADE應(yīng)像對待疾病一樣,要徹底轉(zhuǎn)變觀念─做到預(yù)防為主,通過各種警戒措施,盡可能把ADE消滅在萌芽狀態(tài)—將不良事件的防控作前略性的前移!

藥物警戒包括整個(gè)藥品生命周期,包括設(shè)計(jì)、研發(fā)、生產(chǎn)、上市、流通和臨床應(yīng)用全程,對所有潛在的ADR苗頭進(jìn)行監(jiān)控和消除，不能消除的應(yīng)采取相應(yīng)的警告措施,對醫(yī)院和藥店而言,對潛在的ADE“既要管住源頭,又要干預(yù)全程”

!2023/2/1628第二十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述依據(jù)WHO和美國資料分析顯示：干預(yù)可防止ADR和ADE表3．藥師干預(yù)可預(yù)防藥品不良事件的效果————————————————————————事件性質(zhì)可防止(%)藥師干預(yù)可防止(%)————————————————————————致死性6757致殘性8441危及生命28.4

23.8

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藥師的工作包括書寫藥歷;開展藥物濃度監(jiān)測;醫(yī)囑回顧性評述;干預(yù)藥物治療;對患者的危險(xiǎn)因素評估、對患者安全用藥教育等。

在當(dāng)前濫用藥、不合理用藥司空見慣的時(shí)段，尤為重要！可以說：沒有高素質(zhì)藥師有效的藥學(xué)服務(wù)和監(jiān)護(hù),合理用藥僅是一句虛無飄渺的空話!2023/2/1629第二十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

美國一項(xiàng)研究，納入3763家醫(yī)院多中心研究結(jié)果：增加特殊專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員(醫(yī)師、藥師、護(hù)士)監(jiān)護(hù)可降低死亡率。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：在有藥師監(jiān)護(hù)和干預(yù)的醫(yī)院與無藥師監(jiān)護(hù)和干預(yù)的醫(yī)院相比，每年年均死亡病例減少195例。并可降低60%～66%藥品不良反應(yīng)!

在有7項(xiàng)研究指標(biāo)的成本-效益比較顯示：計(jì)算藥師-事件的成本-效益比為1：16.7。

中國執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會主編.全國執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育教材,2008年4月第4版,中國中醫(yī)藥出版社,北京:309.2023/2/1630第三十頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

美國FDA近期提出“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”新理念,著重從已發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的5個(gè)方面,總結(jié)教訓(xùn)用于研發(fā)新藥:構(gòu)效關(guān)系;

代謝途徑;

相互作用;

有對映體? 劑型如替馬沙星與加替沙星;芬氟拉明與培高利特;特非拉定→非索非那定;阿司咪唑→去甲阿司咪唑;中藥注射劑→口服大雜合湯→注射血管內(nèi)(單體、雜質(zhì)、顆粒)2023/2/1631第三十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述結(jié)構(gòu)關(guān)系

氟喹諾酮類藥替馬沙星(Temafloxacin)于1992年在英國上市僅15周后，因發(fā)現(xiàn)有過敏、溶血性貧血(９５例)、腎衰、尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速(25例)、心電圖ST段延長、血糖異常等不良反應(yīng)(替馬沙星綜合征)而被停用。其中左環(huán)丙沙星13例，加替沙星8例、左氧氟沙星2例2023/2/1632第三十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述代謝途徑澳大利亞藥品不良反應(yīng)公報(bào)2004年第4期報(bào)告，應(yīng)用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引起心臟瓣膜病(VHD)。止于2006年12月31日，全球總計(jì)發(fā)生VHD272例!

培高利特是一種多巴胺D2受體激動(dòng)劑和麥角衍生物，其代謝物作用于5-羥色胺與芬氟拉明作用(5-羥色胺再攝取抑制劑)一致，均可引起心臟瓣膜病(VHD)。2023/2/1633第三十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述藥品儲存刺五加注射液—漏雨污染生物毒素—致死和中毒胰島素注射液—凍結(jié)—蛋白變性而失效前列地爾脂質(zhì)體—高溫—導(dǎo)致靜脈炎(水腫、劇痛)卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)注射液—光照射—色澤變棕失效四環(huán)素(梅花K)—過期—假藥案件微生態(tài)活菌制劑雙歧三聯(lián)（培菲康）膠囊—高溫—失活人促紅素—不同儲存條件變化可能會改變促紅素二級結(jié)構(gòu)—導(dǎo)致先前隱藏的抗原決定簇暴露或產(chǎn)生具有免疫原性的結(jié)構(gòu)，而使促紅素具抗原性，使一些促紅素較易刺激人體產(chǎn)生抗體，而出現(xiàn)純紅再障(PRCA)！2023/2/1634第三十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2023/2/1635第三十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥品安全性與藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述2023/2/1636第三十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日藥師在痛風(fēng)治療上的監(jiān)護(hù)

代謝綜合征(MetabolismSyndrome)是一新概念，如具備下列3或4個(gè)指標(biāo)者便可冠名：(1)高體重和肥胖：體重指數(shù)(BMI)大于25(kg/m2)。(2)高血糖:空腹血糖≥6.1mmol/(110mg/dl)或餐后2小時(shí)血糖≥7.8mmol/(140mg/dl)或已確診為2型糖尿病者。(3)高血壓:收縮/舒張壓≥140/90mmHg或已確診高血壓。(4)高血脂:空腹血三酰甘油酯≥1.7mmol(150mg/dl)；男性空腹血高密度脂蛋白＜0.9mmol(35mg/dl)、女性空腹血高密度脂蛋白＜1.0mmol(39mg/dl)或血液黏度高于正常者。(5)高尿酸:男性≥0.48mmol(8mg/dl)、女性≥0.32mmol(6mg/dl)或診斷為痛風(fēng)者。2023/2/1637第三十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

痛風(fēng)(Gout)又稱“帝王病”，與“酒肉”有密切關(guān)系的富貴病。痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝異常所致，主要表現(xiàn)有:(1)持續(xù)的血尿酸水平升高;(2)過多的尿酸鈉結(jié)晶在關(guān)節(jié)、滑膜、肌腱、腎及結(jié)締組織等處沉積，形成痛風(fēng)結(jié)石;(3)出現(xiàn)發(fā)作性的單、多關(guān)節(jié)的紅腫熱痛、功能障礙的急性關(guān)節(jié)炎、腎絞痛、血尿、腎功能損害等。痛風(fēng)在歐美、日本的發(fā)病率較高，年齡多在50歲以上，據(jù)統(tǒng)計(jì)，痛風(fēng)者中50歲以上的比例為63％。在老年人痛風(fēng)中，女性的發(fā)病率高于男性，女性60歲前的發(fā)病率僅為7％，60歲后升至29％。2023/2/1638第三十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1639第三十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)1.高尿酸血癥(Hyperuricimia)與痛風(fēng)區(qū)別

高尿酸血癥是指370C時(shí)血清尿酸含量男性超過416μmol/L(7.0mg/dl)

女性超過360μmol/L(6.0mg/dl)。上述濃度為尿酸在血液的飽和濃度，超過時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。

無癥狀高尿酸血癥≠痛風(fēng)病痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是有高尿酸血癥約有5%～12%的高尿酸血癥者最終發(fā)展為痛風(fēng)!2023/2/1640第四十頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2.尿酸由何處而來?

尿酸由嘌呤合成，體內(nèi)嘌呤的來源有3個(gè)途徑：(1)合成途徑：自然界以嘌呤堿的形式存在。含于DNA和RNA中，DNA和RNA中所含嘌呤堿主要為腺嘌呤和鳥嘌呤，它們氧化后成次黃嘌呤和黃嘌呤，再進(jìn)一步氧化成尿酸。(2回收途徑：核苷酸分解產(chǎn)生嘌呤堿可重新回收利用。(3)飲食途徑：攝入含高嘌呤食物(動(dòng)物內(nèi)臟、腦、蛤、蠔、蚌、沙丁魚、魚卵等,飲用啤酒、白酒)。2023/2/1641第四十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1642第四十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

3.有關(guān)尿酸的性質(zhì)

尿酸(Uricacid,UA)在體內(nèi)無任何生理功能。為白色結(jié)晶，無臭無味、無熔點(diǎn)，不溶于冷水、乙醇、乙醚，溶于碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉溶液。在正常情況下，體內(nèi)生成的尿酸2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸在不斷地生成和排泄，維持血液中一定的濃度,體內(nèi)尿酸約有1200mg,每天新生600mg,同時(shí)排泄600mg,處于相對平衡狀態(tài)。但如體內(nèi)產(chǎn)生過多、排泄不足或在≤30℃時(shí),尿酸鹽的溶解度為4mg/dl,因此，針形單鈉尿酸鹽(MSU)就會在無血供(軟骨)或血供相對少(肌腱、韌帶、遠(yuǎn)端周圍關(guān)節(jié)、耳朵等溫度較低）的組織沉積。2023/2/1643第四十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

3.有關(guān)尿酸的性質(zhì)(1)溫度：與溫度成正比，尿液溫度越低，尿酸溶解度越低；冬天尿液排出體外后很快混濁，加溫后又清澈。(2)濃度：與濃度成反比，尿液中尿酸濃度越高，溶解度越低。(3)酸堿度：與酸度成反比，與堿度成正比，尿液pH<5.0溶解度低，pH值>6.5溶解度高。尿酸鹽結(jié)石者需口服碳酸氫鈉堿化尿液。

所以，患尿酸鹽結(jié)石者,冬天要注意保暖，大量飲水，堿化尿液，保持尿pH值在6.5為最佳，以減少尿酸鹽結(jié)晶(尿酸鹽結(jié)石)的生成2023/2/1644第四十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)4.痛風(fēng)和結(jié)石當(dāng)尿酸水平超過480μmol/L(8mg/dl)時(shí)，尿酸鈉鹽將通過過飽合的細(xì)胞外液而形成結(jié)晶體，沉積于相對低溫的關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾患、疼痛，稱為痛風(fēng)。(1)任何組織或器官(中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外）都有尿酸鹽存在(痛風(fēng)石tophi)。(2)發(fā)病急(似風(fēng)一樣)、快、重、單一（戲劇性）、非對稱,第一跖趾關(guān)節(jié)多見。(3)數(shù)日可自行緩解,但反復(fù)發(fā)作，間期正常反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)。(4)大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液。(5)最終造成關(guān)節(jié)畸形。2023/2/1645第四十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1646第四十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1647第四十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1648第四十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

-痛風(fēng)的高危因素5.哪些藥可致血尿酸升高？(1)非甾體抗炎藥：阿司匹林、貝諾酯可引起尿酸升高。(2)利尿劑：氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、貝美噻嗪、芐噻嗪等可增加近曲小管對尿酸的再吸收，減少腎小管對尿酸的分泌，可致高尿酸癥，其他利尿劑阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反應(yīng)。(3)抗高血壓藥:利血平、噴布洛爾、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪(4)抗糖尿病藥：胰島素(5)免疫抑制劑:環(huán)孢素、巰嘌呤、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗（劑量相關(guān)效應(yīng)）(6)抗生素：青霉素、洛美沙星、莫西沙星?？菇Y(jié)核藥吡嗪酰胺、乙胺丁醇等減少尿酸排泄而引起高尿酸血癥(7)維生素：維生素C、維生素B1

奧美拉唑、靜注硝酸甘油、口服肌苷可引起急性繼發(fā)性痛風(fēng)。2023/2/1649第四十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)6.高尿酸血癥與高血壓的關(guān)系:

大鼠通過誘導(dǎo)劑使血尿酸水平在7周內(nèi)升高1.6mg/dl，收縮壓平均增加2.2mmHg。但如同時(shí)給予排酸藥，血尿酸水平正常，則血壓不再升高。國外對3329例健康者隨訪4年，發(fā)現(xiàn)尿酸是高血壓發(fā)病和長期血壓變化的獨(dú)立因素。中美心血管流行病學(xué)合作研究:我國正常血壓的中年人1480人，隨訪4年，發(fā)現(xiàn)男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血壓發(fā)病相對危險(xiǎn)增加1.4倍。

張紅葉,李瑩,陶壽淇，等.血清尿酸與四年后血壓變化及高血壓發(fā)病的關(guān)系[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析雜志2009，9（10）：721.2023/2/1650第五十頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)血尿酸升高沉積于關(guān)節(jié)沉積于腎臟刺激血管壁刺激血管壁痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)節(jié)變形尿毒癥加重冠心病高血壓誘發(fā)或加重糖尿病2023/2/1651第五十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1652第五十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1653第五十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)2023/2/1654第五十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

痛風(fēng)石創(chuàng)面結(jié)晶—不易愈合2023/2/1655第五十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日X片顯示：關(guān)節(jié)軟骨邊緣破壞-骨質(zhì)鑿蝕樣缺損-骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積

2023/2/1656第五十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日X片顯示：關(guān)節(jié)軟骨邊緣破壞-骨質(zhì)鑿蝕樣缺損-骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積

2023/2/1657第五十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)(1)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次以上；(2)在1天內(nèi)炎癥進(jìn)展為高峰；(3)單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；(4)整個(gè)關(guān)節(jié)呈紅色；(5)第一跖指關(guān)節(jié)疼痛或腫脹；(6)單側(cè)第1跖關(guān)節(jié)炎；(7)單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作；(8)痛風(fēng)石；(9)高尿酸血癥；(10)X線片顯示非對稱性的關(guān)節(jié)腫脹；(11)X線片皮質(zhì)骨下的囊性變而無骨侵蝕(12)發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液生物學(xué)培養(yǎng)為陰性

須滿足至少6條或以上標(biāo)準(zhǔn)2023/2/1658第五十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)7.首選非藥物治療(1)低嘌呤飲食：嘌呤限制在100～150mg/d以下。保持理想體重，限食或減輕體重均可改善病情。(2)多飲水：保持日尿量在2000～3000ml。為防止夜間尿液濃縮，在睡前或半夜適當(dāng)飲水。白開水的滲透壓最利于溶解體內(nèi)各種有害物質(zhì)。多飲白開水可稀釋尿酸，加速排泄，使尿酸水平下降。

(3)增加堿性食物(香蕉、西瓜、南瓜、草莓、蘋果、菠菜、蘿卜、蓮藕)攝取，堿化尿液(碳酸氫鈉3g或枸櫞酸鈉)，維持尿液pH6.5～6.92023/2/1659第五十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

(4)忌酒：乙醇可致體內(nèi)乳酸和酮體聚集，抑制尿酸排泄，乙醇還能促進(jìn)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化，使尿酸合成增加，血尿酸升高，誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。每日飲2杯以上啤酒，RR為2.51，白酒RR為1.17。葡萄酒無明顯相關(guān)性！人血尿酸值與酒精攝入量呈正比，日酒精攝入量每增加10g，痛風(fēng)的RR增加1.17倍2023/2/1660第六十頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)100克食物中嘌呤含量含150～1000mg肝、腎、心、肉脯、肉汁、沙丁魚、酵母、肉精、干貝、魚子75～150mg鳳尾魚、鯡魚、大比目魚、鯉魚、野雞、鵝、鴿、鵪鶉、火雞、扇貝肉、咸豬肉、干豌豆、干豆、雞湯、肉湯<75mg鱸魚、白魚、金槍魚、豬肉、鱔魚、鮭魚、牛肉、雞肉、鴨肉、羊肉、牛肚、火腿、螃蟹、龍蝦、蝦、兔肉、牡蠣肉、蘆筍、扁豆、鮮豌豆、青豆、菜豆、菠菜、龍須菜、花生、蘑菇、菌類極微咖啡、果汁、汽水、巧克力、乳類、蛋類、脂肪、葷油、海參、魚翅、面包、各種谷類（玉米片、空心沔）、糖、蜜、堅(jiān)果、栗子、除第三類外的其他蔬菜、豆?jié){、豆腐2023/2/1661第六十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)8.知曉痛風(fēng)的分期(1)急性期:尿酸鈉微結(jié)晶可趨化白細(xì)胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→導(dǎo)致細(xì)胞壞死→釋放出更多的炎性因子→引起關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作→疼痛劇烈、炎癥、細(xì)胞壞死、功能受限。此期應(yīng)控制炎癥、減少壞死、緩解疼痛。發(fā)作間歇至少有1～2周的完全緩解期。(2)間歇期：反復(fù)發(fā)作，未治療或治療不徹底者，可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)受累，尿酸鹽在關(guān)節(jié)的軟骨、滑膜、肌腱等處沉積而形成痛風(fēng)石。僅表現(xiàn)為血尿酸濃度增高，無明顯臨床癥狀。此期應(yīng)有效控制血尿酸濃度、排酸、,預(yù)防尿酸鹽沉積,護(hù)腎,減少和預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。2023/2/1662第六十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)8.區(qū)分急性期和間歇期選藥(1)急性期盡快控制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng):首選非甾體抗炎藥(首選對乙酰氨基酚、吲哚美辛，次選布洛芬，但禁用阿司匹林，緣于其可使血尿酸水平增高);次選秋水仙堿、腎上腺皮質(zhì)激素(關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或秋水仙堿無效時(shí))

秋水仙堿0.5mg/h或1.0mg/2h，或者第1小時(shí)為1mg，以后每小時(shí)分別為0.5mg，至癥狀緩解或出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)時(shí)停用，最大量6mg/d。僅75%的患者在12～18h見效，50%～80%的患者有不良反應(yīng)(皮疹、貧血、肝腎、抽搐、肌無力）

(2)禁用抑制尿酸生成藥：抑制尿酸生成藥(別嘌醇)不僅無抗炎鎮(zhèn)痛作用，且會使血尿酸下降過快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng)!2023/2/1663第六十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)8.急性期為何禁用抑酸藥?

如治療早期別嘌醇沒有與丙磺舒和苯磺唑酮聯(lián)合應(yīng)用，則盡早服用秋水仙堿，別嘌醇通常在痛風(fēng)發(fā)作平穩(wěn)后2周開始應(yīng)用，但在緩解期已用者在急性發(fā)作時(shí)可繼續(xù)應(yīng)用。(1)別嘌醇在單純痛風(fēng)長期治療需從50～100mg/d開始，每幾周增加50～100mg。視腎功能調(diào)整劑量最終達(dá)到治療目標(biāo)(尿酸<300mmol/L)。最大劑量900mg/d。(2)別嘌醇在應(yīng)用初期可發(fā)生尿酸轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)發(fā)作，故于初始4～8周內(nèi)與小劑量秋水仙堿聯(lián)合服用。2023/2/1664第六十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)8.區(qū)分急性期和間歇期選藥(3)緩解期盡快排酸和抑制尿酸合成:

緩解期間主要無疼痛、高尿酸血，無炎癥，首選促進(jìn)尿酸排出藥苯溴馬隆、丙磺舒，借以排出尿酸，促使尿酸維持正常范圍。在炎癥控制后1～2周開始抑制尿酸合成藥別嘌醇治療，控制血尿酸水平。(4)慢性期應(yīng)長期抑制尿酸、并用促進(jìn)尿酸排泄此期血尿酸持續(xù)升高，關(guān)節(jié)損傷輕重不等，伴隨骨質(zhì)破壞、腎損害和痛風(fēng)關(guān)節(jié)，應(yīng)長期抑制尿酸(別嘌醇)并用促尿酸排出(丙磺舒)。當(dāng)突然加重侵犯新關(guān)節(jié)時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予非甾體抗炎藥或秋水仙堿。2023/2/1665第六十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)9.注意合并癥的選藥(1)高尿酸血癥伴高血壓者選擇“一箭雙雕”的藥品，氯沙坦(50mg/d)兼具降壓和降低血尿酸作用，安全良好。適用于高血壓且尿酸增高不明顯的痛風(fēng)者，或聯(lián)合治療頑固性血尿酸增高的痛風(fēng)者。(1)抑制腎近曲小管對尿酸的重吸收；(2)增高尿液pH值，減少尿路尿酸結(jié)晶；(3)代謝物EXP-3174具降壓活性，由尿液、膽汁雙通路排泄，對中、輕度腎功能不全者，不用調(diào)節(jié)劑量。2023/2/1666第六十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)9.注意合并癥的選藥(2)高尿酸血癥伴高脂血癥者選擇“一箭雙雕”的藥品，非諾貝特(200mg/d)+阿托伐他汀(40mg/d)，適合伴高三酰甘油酯的痛風(fēng)者;后者適合伴高膽固醇痛風(fēng)者或混合型高血脂癥者。(1)通過腎臟旁路增加嘌呤和尿酸的清除；(2)降低尿酸水平，3周降低19%，8周降低23%；(3)具有抗炎癥作用，降尿酸時(shí)不引起急性痛風(fēng)發(fā)作。

LeeH,LeeCH,LeeJ.KoreanjInternMed,2006,21:89.2023/2/1667第六十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)9.注意合并癥的選藥(3)環(huán)孢素引起的高尿酸血癥者

對由應(yīng)用環(huán)孢素、抗腫瘤藥等引起的高尿酸血癥，可選擇鈣通道阻滯劑(CCB)氨氯氯平、左氨氯地平(5～10mg/d),用于腎移植后抗排異治療所引起的高尿酸血癥。(1)逆轉(zhuǎn)環(huán)孢素引起的腎血管收縮，增加腎小球?yàn)V過率；(2)降低血尿酸水平；(3)降低應(yīng)用環(huán)孢素所誘發(fā)的高尿酸水平

ChanardJ,ToupanceO,LavaudSetal.nephrolDialTransplant,2003,18:2147.

2023/2/1668第六十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)

表8.痛風(fēng)間歇期的選藥————————————————————————種類 適應(yīng)證安全性————————————————————————促進(jìn)尿酸排出藥

苯溴馬隆腎功正?；蜉p度受損較好丙磺舒尿尿酸少＜600mg/24h，無腎石抑制尿酸合成藥

別嘌醇 尿尿酸≥1000mg/24h

腎功受損、泌尿系結(jié)石史排尿酸藥無效有嚴(yán)重事件報(bào)告————————————————————————2023/2/1669第六十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日痛風(fēng)藥物治療原則與監(jiān)護(hù)表9.抗痛風(fēng)藥的分類—————————————————————————————————————作用機(jī)制藥品名稱適應(yīng)證———————————————