孫會(huì)敏-藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響課件

藥品包裝材料對(duì)

藥品質(zhì)量的影響

中國(guó)藥品生物制品檢定所藥用輔料及包材室2010年03月11日鄭州藥用輔料及包材室主要內(nèi)容背景介紹影響藥包材質(zhì)量的因素藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響總結(jié)藥包材的定義：根據(jù)國(guó)家局13號(hào)令《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》附則的定義：藥包材，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品和醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑所使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器。藥包材的作用：★藥品的一部分（氣、噴霧劑泵、罐；水針劑

）。

★保護(hù)藥品:避光、防潮、防霉、防蟲、抗氧化，提高藥品的穩(wěn)定性等。★方便流通和銷售?！锓奖闼幤肥褂?。

藥包材本身的質(zhì)量、安全性、使用性能以及藥包材與藥品之間的相容性對(duì)藥品質(zhì)量有著十分重要的影響，為保障公眾用藥安全，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)藥包材質(zhì)量的控制。背景介紹：定義和作用背景介紹：發(fā)展概況主流企業(yè)工藝設(shè)備先進(jìn)，技術(shù)水平高;一些企業(yè)工藝設(shè)備、技術(shù)已達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平。創(chuàng)新能力有所加強(qiáng)。

1500余家藥包材生產(chǎn)企業(yè)，工業(yè)產(chǎn)值約200億元,已上升到占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的20%左右。

藥包材質(zhì)保體系（檢測(cè)機(jī)構(gòu)）發(fā)展完善速度也加快。（20多個(gè)省藥檢所建立藥包材室）

(SFDA國(guó)債項(xiàng)目:中西部地區(qū)藥檢儀器設(shè)備配備項(xiàng)目）

背景介紹：法律法規(guī)進(jìn)程1，1980年國(guó)家醫(yī)藥管理局制定?藥品包裝管理辦法?（試行），并于1981年7月在全國(guó)正式實(shí)施。2，1984年在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院建立了國(guó)家醫(yī)藥管理局包裝材料科研檢測(cè)中心，具體負(fù)責(zé)藥品包裝用材料和容器的研究、檢測(cè)，以及標(biāo)準(zhǔn)的制訂、修訂工作。

3，1992年4月1日起，國(guó)家醫(yī)藥管理局對(duì)生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、容器的企業(yè)實(shí)施了生產(chǎn)企業(yè)許可證制度。

4，2000年4月29日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了局令(第21號(hào))?藥品包裝用材料容器管理辦法?(暫行),對(duì)藥包材、容器實(shí)行注冊(cè)管理。

5，2001年12月1日，全國(guó)人大重新修訂了?藥品管理法?。確立了藥品包裝管理的法律依據(jù)。52條明確規(guī)定“直接接觸藥品的包裝材料和容器必須符合藥用要求”。6，2004年7月20日國(guó)家局發(fā)布國(guó)食藥監(jiān)局令[2004]第13號(hào)《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》。藥包材法律法規(guī)：注冊(cè)分類輸液瓶（袋、膜及配件）安瓿藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）藥用膠塞藥用預(yù)灌封注射器藥用滴眼（鼻耳）劑瓶藥用硬片（膜）藥用鋁箔藥用軟膏管（盒）藥用噴（氣）霧劑泵（閥門、罐、筒）藥用干燥劑藥用輔料及包材室美國(guó)食品藥品接觸材料相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)名稱標(biāo)準(zhǔn)代號(hào)簡(jiǎn)介添加劑總體要求21CFR174粘合劑和涂層21CFR175紙張和紙板21CFR176聚合物21CFR177加工輔劑、助劑、添加劑21CFR178食品加工中的輻射21CFR179食品添加劑和間接添加劑暫時(shí)規(guī)定21CFR180法規(guī)生效前已經(jīng)使用于食品中的成分21CFR181通常被認(rèn)為是安全的成分（GRAS）21CFR182食品添加劑被認(rèn)為是安全的成分21CFR184間接添加劑被認(rèn)為是安全的成分21CFR186藥包材法律法規(guī)：國(guó)外管理制度藥用輔料及包材室美國(guó)食品藥品接觸材料相關(guān)法規(guī)（部分聚合物列表）標(biāo)準(zhǔn)號(hào)聚合物名稱FDA21CFR177.1520聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、烯烴聚合物（OP）FDA21CFR177.1640聚苯乙烯（PS）FDA21CFR175.300樹酯和聚合體涂層FDA21CFR177.1350乙烯－乙酸乙烯酯共聚物(EVA)FDA21CFR177.1460三聚氰胺甲醛樹脂F(xiàn)DA21CFR177.1500尼龍樹脂F(xiàn)DA21CFR177.1630聚對(duì)苯二甲酸乙二脂(PET)FDA21CFR177.1580聚碳酸酯(PC)FDA21CFR177.2600橡膠FDA21CFR177.2420聚酯樹脂….….藥包材法律法規(guī)：國(guó)外管理制度藥用輔料及包材室歐洲藥典聚烯烴中有機(jī)添加劑的要求

NamePlasticAdditivesNo.Limit(%)butylhydroxytoluene70.125

pentaerythrityltetrakis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate]90.3

1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione130.3

octadecyl3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate110.3

ethylenebis[3,3-bis[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]butanoate]80.3

dioctadecyldisulphide150.3

4,4￠,4￠￠-(2,4,6-trimethylbenzene-1,3,5-triyltrismethylene)trio[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol]100.3

2,2￠-bis(octadecyloxy)-5,5￠-spirobi[1,3,2-dioxaphosphinane]140.3

didodecyl3,3￠-thiodipropionate160.3

dioctadecyl3,3￠-thiodipropionate170.3

tris[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl]phosphit120.3

180.1

copolymerofdimethylsuccinateand(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)ethanol220.3藥包材法律法規(guī)：國(guó)外管理制度藥用輔料及包材室歐洲藥典對(duì)非腸道給藥及眼科用藥聚丙烯容器中添加劑的要求

化學(xué)名添加劑列表號(hào)限度(%)pentaerythrityltetrakis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate]90.3butylhydroxytoluene70.1251,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione130.3octadecyl3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate110.3dioctadecyldisulphide150.3ethylenebis[3,3-bis[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]butanoate]80.32,2',2'',6,6',6''-hexa-tert-butyl-4,4',4''-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzenetriyl)trismethylene]triphenol100.32,2'-bis(octadecyloxy)-5,5'-spirobi[1,3,2-dioxaphosphinane]140.3didodecyl3,3'-thiodipropionate160.3dioctadecyl3,3'-thiodipropionate170.3tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite120.3藥包材法律法規(guī)：國(guó)外管理制度1998年國(guó)家醫(yī)藥局發(fā)布了安瓿、玻璃藥瓶、玻璃輸液瓶、中藥材瓦楞紙等20多項(xiàng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2002年至今SFDA發(fā)布了我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)(YBB系列)，已發(fā)布六輯。六輯標(biāo)準(zhǔn)共包括84項(xiàng)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和46項(xiàng)方法標(biāo)準(zhǔn),已經(jīng)基本上覆蓋了我國(guó)制藥工業(yè)所有劑型所使用的藥包材。標(biāo)準(zhǔn)主要是參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO/TC76及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB)，采用我國(guó)藥典格式制定，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒布實(shí)施。標(biāo)準(zhǔn)涵蓋樣品處理方法、鑒別試驗(yàn)、物理試驗(yàn)、機(jī)械性能試驗(yàn)、化學(xué)試驗(yàn)、微生物限度和生物安全試驗(yàn)。藥包材法律法規(guī)：標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展15藥用輔料及包材室我國(guó)藥包材的標(biāo)準(zhǔn)體系特點(diǎn)

標(biāo)準(zhǔn)體系國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)類別數(shù)量塑料15復(fù)合材料22玻璃30金屬8橡膠11其他（包括陶瓷）3方法46總計(jì)130國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)(YBB)六輯標(biāo)準(zhǔn)共包括了六類材料84項(xiàng)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和46項(xiàng)方法標(biāo)準(zhǔn),已經(jīng)基本上覆蓋了我國(guó)制藥工業(yè)所有劑型所使用的藥包材。涉及材料最多，涉及的藥品劑型包裝形式最廣,在國(guó)際上獨(dú)樹一幟。藥包材法律法規(guī)：標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展影響藥包材質(zhì)量的因素一、藥包材生產(chǎn)和使用單位主體責(zé)任意識(shí)不強(qiáng)1,

制劑廠商和藥包材企業(yè)的各自的主體責(zé)任感不足。2,

制劑生產(chǎn)企業(yè)選用藥包材，責(zé)任主體體現(xiàn)不夠，常推托責(zé)任(如頭孢菌素制劑與丁基膠塞相容性問題)。3,

藥包材與制劑的審評(píng)分屬兩個(gè)單位或部門，信息交流脫節(jié)，要求不統(tǒng)一，審批出品種混亂。二、監(jiān)管力度不足導(dǎo)致藥包材的質(zhì)量良莠不齊。

1，藥包材注冊(cè)批準(zhǔn)與市場(chǎng)監(jiān)管脫節(jié)，缺乏統(tǒng)一協(xié)調(diào)。

2，藥包材企業(yè)不實(shí)行GMP生產(chǎn)管理。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和GMP檢查局限于已注冊(cè)的原料藥和制劑企業(yè)，對(duì)實(shí)際生產(chǎn)所用藥包材缺乏延伸，原始物料和生產(chǎn)過程對(duì)藥品質(zhì)量的影響可控性差，藥品質(zhì)量責(zé)任的可追溯性差。(僅靠企業(yè)自律或注冊(cè)時(shí)的一次性現(xiàn)場(chǎng)核查)

3，13號(hào)令第五十六條規(guī)定：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)藥包材的生產(chǎn)、使用組織抽查檢驗(yàn)，并將抽查檢驗(yàn)結(jié)果予以公告。

2009年以前沒有進(jìn)行全國(guó)大規(guī)模的藥包材抽驗(yàn)，威懾力不夠。去年開始第一次全國(guó)的藥包材抽驗(yàn)工作(鹵化丁基膠塞)。

影響藥包材質(zhì)量的因素三、從市場(chǎng)上看，國(guó)內(nèi)藥品與進(jìn)口藥品相比定價(jià)偏低，造成藥包材企業(yè)互相壓價(jià)，企業(yè)低水平競(jìng)爭(zhēng)。

發(fā)達(dá)國(guó)家一般品種包裝占藥品價(jià)值的比例為15％～25％，而在我國(guó)僅占8％～9％左右。(進(jìn)口膠塞0.25元/個(gè);國(guó)產(chǎn)約0.09元/個(gè))四、藥包材企業(yè)啟步晚、門檻低，企業(yè)從事人員參差不齊，導(dǎo)致我國(guó)藥品包裝整體水平明顯落后于發(fā)達(dá)國(guó)家。

我國(guó)現(xiàn)有藥包材生產(chǎn)企業(yè)中,多為鄉(xiāng)鎮(zhèn)集體企業(yè)啟步,規(guī)模小,人員素質(zhì)、裝備、技術(shù)及管理水平低，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題普遍存在。

(膠塞：股份制企業(yè)年銷售30億只，有的小企業(yè)卻等訂單,頻于破產(chǎn))影響藥包材質(zhì)量的因素五、在藥包材技術(shù)研究方面：

2，藥物相容性研究經(jīng)驗(yàn)不足雖然我國(guó)于2002年在世界上首先制定出藥包材與藥物相容性的指導(dǎo)原則(YBB00142002:藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則)，但由于藥包材生產(chǎn)企業(yè)研究人員水平低，制劑使用單位人員缺少研究經(jīng)驗(yàn)，以及對(duì)藥物相容性問題認(rèn)識(shí)不足，以致相容性研究常被藥物穩(wěn)定性研究所代替,研究結(jié)果不足以指導(dǎo)藥包材的合理應(yīng)用(如丁基膠塞的相容性問題)。影響藥包材質(zhì)量的因素藥用輔料及包材室藥包材與藥物的相容性

藥品遷移吸附

安全性：遷移和滲透

保護(hù)性：藥物的穩(wěn)定性、吸附、逸出和滲入

包材的穩(wěn)定性：對(duì)于藥物影響的耐老化性、抗氧化性等

包材的功能性：適合的包裝滲透逸出包裝材料影響藥包材質(zhì)量的因素藥用輔料及包材室給藥途徑的關(guān)注程度包裝材料與制劑之間相互作用的可能性高中低最高Ⅰ、吸入氣霧劑、液體注射劑和注射懸濁液Ⅱ、無菌粉末、注射用粉末和吸入性粉末

高Ⅲ、眼部給藥溶液和懸濁液、經(jīng)皮給藥的的軟膏和藥膏、鼻部給藥的氣（噴）霧劑

低Ⅳ、局部給藥的液體制劑、局部給藥和舌下給藥的氣霧劑、口服液體制劑Ⅴ、局部給藥的粉末、口服粉末Ⅵ、口服片劑和口服膠囊(軟、硬)藥包材安全性的關(guān)注程度影響藥包材質(zhì)量的因素七、藥包材科研檢測(cè)水平有待提高：

目前除幾個(gè)國(guó)家級(jí)的藥包材檢測(cè)機(jī)構(gòu)外，其它的由各省級(jí)藥檢所組建的藥包材室均是剛剛組建,檢驗(yàn)人員基本都是從藥品檢驗(yàn)轉(zhuǎn)行而來,因此存在如下問題:(包括藥包材生產(chǎn)企業(yè))1，專業(yè)人員少。(化學(xué)檢測(cè)技能強(qiáng)、物理檢測(cè)技能弱)

2，儀器設(shè)備落后。

3，檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)偏少。

4，科研水平不高。

5，各檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)缺少比對(duì)驗(yàn)證。影響藥包材質(zhì)量的因素1，藥用玻璃在藥品包裝中一般出現(xiàn)的問題：玻璃中堿金屬（K、Na）離子的析出，導(dǎo)致藥液的pH值升高：是藥用玻璃最常見的問題低質(zhì)玻璃或受偏堿性藥液的長(zhǎng)時(shí)間浸蝕可能產(chǎn)生脫片：玻璃脫片可能堵塞血管造成血栓的隱患玻璃中有害物質(zhì)的析出：因玻璃生產(chǎn)工藝的需要配方中可能加入砷、銻等有害物質(zhì)玻璃中析出的鋁離子對(duì)生物制劑產(chǎn)生不良影響藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響情況：在使用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)泄漏或有絮狀物現(xiàn)象。原因:軟袋受到撞擊后，共擠膜的內(nèi)層容易產(chǎn)生微小的層間脫離。導(dǎo)致運(yùn)輸過程中，發(fā)現(xiàn)個(gè)別產(chǎn)品產(chǎn)生泄漏的情況；個(gè)別的微孔太小肉眼看不見(擠壓無明顯漏液)，但微生物可透過此孔進(jìn)入藥液，導(dǎo)致產(chǎn)品染菌，出現(xiàn)絮狀物。運(yùn)輸、儲(chǔ)存過程中,溫度變化引起分子間結(jié)構(gòu)變化,使微孔變大，造成泄漏。2，非PVC五層共擠膜的檢漏藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響藥用輔料及包材室潔凈度要求藥包材品種萬級(jí)、局部百級(jí)塑料輸液瓶、輸液用丁基膠塞、塑料輸液袋以及其他塑料輸液容器萬級(jí)塑料輸液膜十萬級(jí)鋁塑組合蓋、滴眼劑瓶、氣（噴）霧劑閥門三十萬級(jí)固體、液體藥用塑料瓶、復(fù)合膜（片）、復(fù)合膜（袋）藥用（復(fù)合）硬片、鋁箔、藥用軟膏管如果用于特殊用途或更高潔凈級(jí)別的場(chǎng)合，該生產(chǎn)工序的潔凈級(jí)別必須與之適應(yīng)。

3,塑料制品的生產(chǎn)、質(zhì)檢等過程不規(guī)范，其物料來源管理混亂影響藥品質(zhì)量。

對(duì)策：按照GMP要求規(guī)范生產(chǎn)。其中，藥包材生產(chǎn)的環(huán)境要求如下：藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響藥用輔料及包材室4.1,藥包材材料的適應(yīng)性

材質(zhì)潛在危害包材阻隔性能適宜藥物低密度聚乙烯低瓶、袋低部分水溶性液體高密度聚乙烯低瓶、袋較好固體、液體聚丙烯低瓶、袋較好固體、液體聚酯中瓶較好固體、液體聚氯乙烯較高硬片、袋低固體玻璃低瓶好固體、液體使用、運(yùn)輸不方便藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響4.2,藥包材與藥物適應(yīng)性關(guān)系包材的材質(zhì)藥物劑型和化學(xué)性質(zhì)包材的形式

1,與藥物相容性2,功能安全性3,使用方便性藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響5,丁基膠塞存在的問題：5.1、吸附的問題：

蛋白質(zhì)被吸附也是一個(gè)較大的難題,很多由生物技術(shù)制備的含蛋白質(zhì)的藥物會(huì)被瓶塞吸附，而導(dǎo)致藥物失效。5.2、濁度問題(焦點(diǎn)問題)（1）浸出物問題:盡管丁基膠塞的化學(xué)穩(wěn)定性是很好的,而且配方中所用的材料也是精細(xì)的，但是，畢竟加入大量的添加劑，由于濃度梯度的關(guān)系，實(shí)際上也在緩緩地向外滲出，污染或破壞被包裝藥物，以至降低藥效。藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響5,丁基膠塞存在的問題5.2,濁度問題：（2）硅油問題：膠塞供應(yīng)商在生產(chǎn)膠塞時(shí)需加入一定量硅油便于運(yùn)輸、儲(chǔ)存和上塞。硅油雖然是一種惰性材料，但對(duì)其藥液濁度影響很大。藥品稀釋后因硅油本身就不溶于水，所以容易出現(xiàn)遇水產(chǎn)生渾濁和藥粉難溶的現(xiàn)象。同時(shí)輸液產(chǎn)品高溫滅菌，膠塞表面的硅油在高溫時(shí)分子熱運(yùn)動(dòng)加劇，膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁，而造成玻璃瓶上掛油珠、藥液不澄清及微粒超標(biāo)等現(xiàn)象。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硅油與濁度具有相關(guān)性。藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響5.3、膠塞的穿刺落屑：丁基膠塞雖然在許多方面都明顯優(yōu)越于天然膠塞，但是膠塞的耐穿刺落屑性能卻不突出。穿刺落屑的問題也是困擾著丁基膠塞企業(yè)和制藥企業(yè)。這可能與硅藻土的量有關(guān)。5.4、微粒污染：微粒超標(biāo)是經(jīng)常困擾輸液生產(chǎn)質(zhì)量的難題，微粒超標(biāo)的原因較多，有膠絲、膠屑、雜質(zhì)、控制懸浮物、纖維、毛邊等，按形成原因分為內(nèi)源性微粒污染、外源性污染、摩擦產(chǎn)生的微粒污染和生物微粒污染四方面。5,丁基膠塞存在的問題藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響5.5、ATR法紅外鑒別法鑒別膠塞質(zhì)量均一的優(yōu)勢(shì)采取包裝材料紅外光譜測(cè)定法(YBB00262004)第四法

測(cè)定,即衰減全反射法(ATR法),可以初步判斷：1、膠塞產(chǎn)品配方的改變(可與第一次樣品比較，每次比較)2、膠塞填充物的均一性；3、膠塞添加劑的純度。5,丁基膠塞存在的問題藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響藥用輔料及包材室丁基膠塞特征甲基亞甲基伸縮振動(dòng)輔料丁基橡膠塞紅外光譜圖（ATR法)亞甲基彎曲振動(dòng)甲基彎曲振動(dòng)（偶合雙峰）聚異戊二烯鏈段紅外圖譜鑒別藥用輔料及包材室紅外圖譜鑒別相同批次10個(gè)橡膠塞的紅外圖譜（ATR）丁基橡膠特征峰（1467cm-1）Si-O振動(dòng)峰（1085~1076cm-1）可變區(qū)域藥用輔料及包材室紅外圖譜鑒別同批次10個(gè)不同橡膠塞紅外圖譜（ATR）（丁基橡膠特征峰1467cm-1

，誤差為0.4cm-1）6，膠塞與藥物相容性試驗(yàn)中檢所將部分2009年檢驗(yàn)的藥用鹵化丁基橡膠塞與頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉進(jìn)行混合倒置放置在一定溫度、一定時(shí)間后，分別測(cè)定兩種藥物的溶液澄清度，發(fā)現(xiàn)與不同生產(chǎn)企業(yè)膠塞接觸的藥物的溶液澄清度存在很大差異，而且渾濁程度隨著放置溫度的升高以及放置時(shí)間的加長(zhǎng)而增加。藥包材對(duì)藥品質(zhì)量的影響范圍全國(guó)藥用膠塞生產(chǎn)廠家26家共102個(gè)品種。方式從生產(chǎn)企業(yè)自檢合格入庫的樣品中隨機(jī)抽樣。規(guī)格注射用無菌粉末用的鹵化丁基膠塞規(guī)格為20（冠部直徑，mm）。注射液用鹵化丁基膠塞規(guī)格為26(冠部直徑，mm)。特點(diǎn)：只從膠塞生產(chǎn)企業(yè)中取樣。檢驗(yàn)樣品基本信息檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)此次檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)YBB標(biāo)準(zhǔn)：YBB00042005注射液用鹵化丁基橡膠塞YBB00052005注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)項(xiàng)目外觀化學(xué)性能（1）澄清度與顏色（2）pH變化值（3）紫外吸收度（4）不揮發(fā)物（5）易氧化物（6）重金屬（7）銨離子（8）鋅離子（9）電導(dǎo)率生物項(xiàng)目：急毒熱原溶血(共23項(xiàng)目)鑒別（1）化學(xué)鑒別（2）紅外鑒別穿刺力穿刺落屑膠塞與容器密合性、自密封性（YBB00052005)膠塞與容器的保持性（YBB00042005)不溶性微粒易揮發(fā)性硫化物灰分開展的探索性研究(非標(biāo)方法)考察藥用鹵化丁基膠塞與頭孢曲松鈉及頭孢唑啉鈉的相容性問題GC-MS法測(cè)定藥用鹵化丁基橡膠塞的揮發(fā)性成分與濁度的相關(guān)性研究與濁度相關(guān)性大的硅油成分殘留量測(cè)定方法的建立膠塞生膠種類鑒別方法的初步建立五個(gè)不同廠家藥用鹵化丁基膠塞與頭孢曲松鈉原料倒置放置5天（60℃）后溶液澄清度注：樣品放置方法來自2008年12月26日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)食藥監(jiān)辦[2008]765號(hào)文《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)使用鹵化丁基膠塞的頭孢類注射劑監(jiān)督管理的通知》中快速評(píng)價(jià)頭孢曲松鈉與藥用（鹵化）丁基膠塞相容性方法。不合格不合格

1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液合格不合格品種頭孢曲松鈉60℃頭孢曲松鈉40℃頭孢唑啉鈉40℃5天濁度值（NTU）10天濁度值（NTU）15天濁度值（NTU）15天濁度值(NTU)注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞5.977.547.156.15注射用無菌粉末用氯化丁基橡膠塞4.173.603.662.93注射用無菌粉末用氯化丁基橡膠塞3.163.102.413.87注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（氯化）3.033.593.453.82注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（溴化）0.991.050.88/

注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞0.991.020.91/注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（氯化）0.990.940.82/

0時(shí)頭孢曲松鈉0.710時(shí)頭孢唑啉鈉0.331號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液2.05超純水0.61GC-MS法測(cè)定膠塞的揮發(fā)性成分結(jié)果GC-MS的條件：色譜柱：HP-1MS毛細(xì)管氣相色譜柱，0.25mm30m;頂空溫度：150℃，柱溫箱程序升溫：40℃保持10min，以每分鐘10℃的速度升溫至170℃保持20min氦氣流速是：1.0ml/min；氣相與質(zhì)譜傳輸線溫度為：280℃電子轟擊離子源(EI),轟擊電壓70ev,離子源的溫度為200℃，四極桿溫度150℃，質(zhì)量分辨率1.0amu；全掃描方式，掃描的質(zhì)量數(shù)范圍50~1000。凡士林標(biāo)準(zhǔn)品的GC-MS總離子流圖生膠標(biāo)準(zhǔn)品的GC-MS總離子流圖BHT石蠟標(biāo)準(zhǔn)品的GC-MS總離子流圖GC-MS法測(cè)定膠塞的揮發(fā)性成分結(jié)果揮發(fā)性成分較少的膠塞揮發(fā)性成分較多的膠塞生膠生膠:BHT生膠添加劑生膠添加劑生膠生膠:BHT從NIST譜庫檢索結(jié)果來看，均為飽和烷烴。初步確定為膠塞工藝中作為內(nèi)混劑的凡士林或石蠟覆膜鹵化丁基膠塞的GC-MS總離子流圖鍍膜藥用丁基橡膠塞(局部覆聚四氟乙烯膜)的頂空GC-MS總離子流圖從各類膠塞的GC-MS總離子流圖中可以看出，以鍍膜(PTFE)鹵化丁基膠塞的總離子流圖譜中揮發(fā)性成分極少,顯示了其惰性膜的保護(hù)作用。是膠塞的優(yōu)選品種。1、膠塞表面起潤(rùn)滑作用的硅油與頭孢曲松鈉的相容性模擬試驗(yàn)方法：

在頭孢曲松鈉原料的樣品溶液中加入不同濃度的硅油。結(jié)果：

頭孢曲松鈉原料的樣品溶液均發(fā)生了明顯的渾濁，說明了頭孢曲松鈉原料對(duì)硅油有吸附作用。硅油與頭孢曲松鈉澄清度相關(guān)性分析3、膠塞去硅油后與頭孢曲松鈉的相容性試驗(yàn)方法：

膠塞經(jīng)乙醚回流后，去除膠塞表面硅油或膠塞內(nèi)的一些脂溶性成分，乙醚揮干后，再與頭孢曲松鈉倒置放置。結(jié)果：

發(fā)現(xiàn)溶液澄清度明顯改善，說明膠塞表面的硅油和膠塞內(nèi)一些脂溶性成分會(huì)影響到頭孢曲松鈉的溶液澄清度。硅油與頭孢曲松鈉澄清度相關(guān)性分析編號(hào)60℃5天去硅油前濁度（NTU)去硅油后濁度（NTU)12.510.8022.550.7135.970.8144.170.8651.140.9860.990.4871.130.6781.140.7291.301.14101.220.82111.150.86121.120.591號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液2.05NTU 硅油的ATR定量測(cè)定方法的建立膠塞表面硅油量的測(cè)定方法：膠塞用乙醚回流1小時(shí)，回流液揮干乙醚后，加三氯甲烷稀釋至10ml，搖勻，作為樣品溶液。取50ulATR紅外掃描,以回歸方程計(jì)算,即得膠塞表面硅油量（ug）。檢測(cè)結(jié)果:對(duì)12批膠塞硅油提取液檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不同生產(chǎn)企業(yè)膠塞表面所含有的硅油量存在較大差異，其結(jié)果與濁度的變化具有相關(guān)性。為進(jìn)一步研究膠塞與藥物的相容性，提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)。兩個(gè)不同生產(chǎn)企業(yè)藥用膠塞的丙酮抽提液HPLC-UV色譜圖不同生膠的品種其特異性抗氧劑不同。據(jù)此可以作為鑒別方法用以檢查非法加入其他生膠種類。已經(jīng)初步確定數(shù)家企業(yè)與注冊(cè)時(shí)處方不同。俄羅斯生膠美國(guó)?？松z不同生膠種類鑒別方法的初步建立探索性結(jié)論1、頭孢類抗生素(比如頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉)的溶液澄清度與膠塞的相容性有關(guān)。2、試驗(yàn)初步結(jié)論：頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉溶液濁度與膠塞工藝中的添加劑凡士林或石蠟有一定相關(guān)性。3、試驗(yàn)初步結(jié)論：膠塞表面起潤(rùn)滑作用的硅油與藥品溶液澄清度也有一定的相關(guān)性，各生產(chǎn)企業(yè)，各膠塞品種表面的硅油量存在很大的差異,因此需要在標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定限度檢查。4、生膠的種類鑒別(HPLC)方法可以初步判斷企業(yè)的配方變化。

解決膠塞澄清度問題的對(duì)策：1、對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品(膠塞與藥物)進(jìn)行全面的相容性試驗(yàn)，評(píng)價(jià)后再選擇。2、在現(xiàn)有的產(chǎn)品中選擇覆(鍍)膜膠塞。從已有的相容性試驗(yàn)看：

A、聚四氟乙烯(PTFE)膜相容性較好,已得到世界各國(guó)的公認(rèn)，但價(jià)格高；（0.45元/個(gè)/￠20mm）

B、聚酯（PET)膜膠塞價(jià)格較低，但需要與自己生產(chǎn)或購買的原料藥進(jìn)行相容性考察后選擇；

C、聚二甲基硅氧烷膜、聚對(duì)二甲苯膜與藥物的相容性并沒有表現(xiàn)出非常明顯的優(yōu)勢(shì)。3、選擇對(duì)頭孢類抗生素相容性較好的專用膠塞。根據(jù)原料藥具體特性與膠塞生產(chǎn)企業(yè)一起進(jìn)行全面的相容性摸索試驗(yàn),以確定膠塞的專門配方,原材料來源,工藝參數(shù),以及清洗和包裝工藝程序。藥包材影響藥品質(zhì)量的情況及對(duì)策59藥包材行政管理方面的對(duì)策:藥用輔料及包材室

1、國(guó)外(一般)對(duì)藥包材不采取注冊(cè)管理；

2、采用DMF申報(bào)資料隨制劑進(jìn)行技術(shù)審評(píng)方式；

3、采用、改變包裝必須進(jìn)行相應(yīng)的相容性安全性研究；

4、食品、藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)