天然藥物化學(xué)緒論

主編吳立軍副主編吳繼洲主審姚新生人民衛(wèi)生出版社美登木堿

(Maytansine)利血平(Reserpine)紫杉醇(Taxol)

長春堿(Vinblastine)長春新堿(Vincristine)天然活性物質(zhì)藥物

總論第一章緒論一、天然藥物化學(xué)的內(nèi)涵二、天然藥化的研究對象及其任務(wù)三、天然藥化發(fā)展簡史四、天然藥化研究發(fā)展趨勢五、《天然藥物化學(xué)》的學(xué)習(xí)方法一、天然藥物化學(xué)的內(nèi)涵(一)含義

天然藥物化學(xué)是運用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分，或活性物質(zhì)的一門學(xué)科。

化學(xué)理論和方法——化學(xué)理論是基礎(chǔ)

物理學(xué)方法——色譜學(xué)、波譜學(xué)是工具

（二）主要內(nèi)容主要化學(xué)成分類型主要研究二次代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)特征理化性質(zhì)提取分離結(jié)構(gòu)測定生物合成1.中草藥成分化學(xué)（ChemistryofConstituentsofChineseTraditionalandHerbalDrugs）中草藥中藥（三級標(biāo)準(zhǔn)收載）草藥（地方、民間習(xí)用）植物藥動物藥礦物藥海洋生物微生物天然藥物（三）相關(guān)概念植物化學(xué)與農(nóng)、工、林、牧有關(guān)（國計民生）與醫(yī)藥有關(guān)（生物活性成分）一次代謝產(chǎn)物二次代謝產(chǎn)物中草藥成分化學(xué)天然藥物化學(xué)植物藥品化學(xué)植物生物化學(xué)2.植物化學(xué)

(Phytochemistry)3.天然有機化學(xué)

(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)4.天然產(chǎn)物化學(xué)

(ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)

2.有效部位(ActiveFraction)

1)

指具有生物活性的有效部位，如：總生物堿、總皂苷或總黃酮等；2)指某一極性部位。

3.無效成分(AnactiveConstituents)

與有效成分共存的其它成分

4.雜質(zhì)

**注釋：辯證理解上述術(shù)語的相互關(guān)系。小蘗堿（Berberine）(四)相關(guān)的術(shù)語1.有效成分(ActiveConstituents)單體化合物：1）能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示2）具有一定的理化常數(shù)3）具有生物活性（五）相關(guān)課程

1.有機化學(xué)/無機化學(xué)2.分析化學(xué)（有機分析/儀器分析）3.生藥學(xué)/藥用植物學(xué)4.有機化合物波譜分析5.其他學(xué)科

*注意：各門學(xué)科的相關(guān)性

天然藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)必修的一門專業(yè)課，需要多學(xué)科的系統(tǒng)知識。它設(shè)置在有機化學(xué)、分析化學(xué)、光譜解析等到課程之后。與下列課程有關(guān)：

2.整理、發(fā)掘祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫

生物活性成分或指標(biāo)性成分——防病治病原理的探索、新資源的開發(fā)和利用、合理采集、妥善貯藏、合理炮炙、劑型改進(jìn)、真?zhèn)舞b別、質(zhì)量控制

可卡因(Cocaine)普魯卡因(Procaine)（六）天然藥物化學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域中的作用與地位

1.尋找新藥或活性先導(dǎo)化合物3.植物化學(xué)分類學(xué)的研究

利用植物的親緣相關(guān)性——改變傳統(tǒng)的形態(tài)分類方法

4.發(fā)展和豐富天然有機化學(xué)理論二、天然藥化的研究對象及其任務(wù)（一）主要研究對象

1.植物藥世界范圍中國湖北

高等植物13~15萬種，其中藥用植物約14500種以上?；钚院Y選僅占5%，化學(xué)成分研究則更少。

我國自然資源豐富，植物品種繁多，其中種子植物就有25700余種，藥用植物11600多種，常用5000余種。

中藥資源種類3970種，居全國第五位，湖北省中藥材計3200余種，占全國中藥材品種一半以上，年收購量占全國第六位。

評價：民族藥是一塊未開墾的處女地。

3.海洋生物

海洋占整個地球的表面的71%，蘊藏著極其豐富的生物資源，是展現(xiàn)在人們面前的巨大天然庫，現(xiàn)在已成為研究的熱點。4.微生物2.民族藥

我國有56個兄弟民族，其中少數(shù)民族55個，民族藥是中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的重要組成部分。如：藏、蒙、維藥…….等約有1500余種。曾毓麟主編：

《中國民族藥志》

1.創(chuàng)新藥物的研究（包括先導(dǎo)化合物的改構(gòu)與全合成）

抗腫瘤藥物心腦血管藥物糖尿病藥物愛滋病藥物抗病毒藥物老年性疾病藥物免疫調(diào)節(jié)藥物計劃生育藥物急性熱病類藥物

2.功能性食品用及相關(guān)產(chǎn)品

功能食品天然色素香料美容化粧品

3.中藥現(xiàn)代化的研究

1)中藥資源的開發(fā)利用及其品質(zhì)評價的研究（包括仿生）2)復(fù)方中藥活性物質(zhì)及其作用機理的研究3)中藥材規(guī)范化種植（GAP）研究4)中藥標(biāo)準(zhǔn)提取物及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究（二）主要研究任務(wù)三、天然藥化發(fā)展簡史古代發(fā)達(dá)與文明的發(fā)祥地尼羅河Nile底格里斯--幼發(fā)拉底河埃及希臘印度河Indus

Tigris--Euphrates黃河

YellowRiver中國印度㈠

國際發(fā)展史1.天然藥物化學(xué)的建立與形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785蘋果酸(蘋果)觀點2:“植物中有機酸的研究促成有機化學(xué)及植物化學(xué)的形成”1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷觀點1:“植物中只有酸性物質(zhì)”盧勒(Rouelle)1776尿酸(脲)觀點3.“生物堿的研究是天然藥物化學(xué)發(fā)展的開端”

1803~1806嗎啡(鴉片)德羅遜(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的寧堿1820咖啡因1820喹寧1828尼古丁1831阿托品1833烏頭堿morphine

2.天然有機合成化學(xué)的建立與發(fā)展

1）“生命力”學(xué)說的提出

瑞典化學(xué)家貝澤留斯(Berzelius)認(rèn)為：“有機化合物的變化只能受‘生命力’所支配”。

2）有機化合物的合成

1828年德國化學(xué)家弗列德里奇.奧勒(Friedrichwoler)在實驗室用無機化合物合成了脲2KOCN+(NH4)2SO4

K2SO4+2NH4OCNNH4OCNH2N－CO－NH2氰酸鉀硫酸銨氰酸銨德國化學(xué)家科爾貝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促進(jìn)了有機合成化學(xué)的發(fā)展。

3.天然藥物化學(xué)的興衰

1）合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學(xué)研究

二十世紀(jì)：三十年代

磺胺藥(1935)、維生素問世

四十年代

盤尼西林的使用

五十年代

形成了新藥上市的黃金時代

2）藥害震驚全球Thalidomide西德1956年出售鎮(zhèn)靜藥“反應(yīng)?！保陌愤哙ね?962年就引起數(shù)千例畸胎。美登木堿(Maytansine)

利血平(Reserpine)紫杉醇(Taxol)

長春堿(Vinblastine)長春新堿(Vincristine)

（二）國內(nèi)發(fā)展史

1.古代“本草化學(xué)”的實踐經(jīng)驗和發(fā)現(xiàn)階段

1）冶金的實踐

古代的“冶金術(shù)”、“煉丹術(shù)”、“點金術(shù)”創(chuàng)造了許多實驗方法，開拓了化學(xué)研究途徑。

上古時代就有金、銀、銅、鐵、錫、鉛、汞、硫、碳等元素的記載，如：宋應(yīng)星著：《天工開物》記載有鋅的冶煉和氧化鋅(亞鉛華)的制備。

明崇禎十年(1637年)

我國明確記載鋅的冶煉，其后經(jīng)印度傳至西歐。

黃降汞(HgO)、白降汞[HG(NH2)Cl]軟膏、甘汞等一直作為世界藥物用到現(xiàn)在。朱砂(HgS)至今仍是中國藥典藥材。李時珍(1518-1592)《本草綱目》6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2

K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl2記載：輕粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食鹽(NaCl)配伍，經(jīng)升華而得。這是一個偉大的化學(xué)實踐。2）煉丹與無機合成藥物的實踐

世界上最早的無機合成化學(xué)藥物：水銀(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、輕粉(Hg2Cl2)

3）煉丹術(shù)與升華藥物的實踐發(fā)現(xiàn)

煉丹術(shù)發(fā)展了升華法，如樟腦的精制：李時珍(1518-1592)《本草綱目》洪遵

(1176年)

《經(jīng)驗方》才提出樟腦純品。

詳細(xì)記載樟腦有關(guān)提煉和升華精制的操作?！罢聊X”始見于《經(jīng)驗方》，由馬可波羅帶到西方。明弘治(1505年)

《本草品匯精要》有樟腦記載。歐洲18世紀(jì)

下半葉

4）汞齊法技術(shù)的實踐

汞齊法曾用為冶金術(shù)?！般y”在《名醫(yī)別錄》中被列為中品，用作鎮(zhèn)驚劑?！般y膏”是“用白錫和銀鉑及水合成之，凝硬如“銀”，用于“補牙齒缺落”。至今仍沿用于補牙。

記載著《唐本草》的制銀屑法：“銀鉑以水銀消之為泥，合硝石及鹽為粉，燒出水銀，淘去鹽石，為粉及細(xì)”。李時珍(1518-1592)

《本草綱目》硝石列為上品，硫磺列為中品藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》

當(dāng)時加火煉制而發(fā)現(xiàn)“煙火”和“炸藥”，從而成為世界上制造彈藥、爆破劑、火箭的先導(dǎo)。其產(chǎn)生爆炸的原因是：

5）黑火藥的配伍實踐黑火藥能治“瘡癬殺蟲、辟淫氣濕變”?！昂诨鹚帯迸浞?/p>

主要組成為硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物。2KNO3

＋3C＋SN2

+3CO2

+K2S＋1694卡

商周(前256~前1766)釀酒業(yè)十分成盛行6）酶解、酸解、堿解及氧化制品的實踐《詩經(jīng)》(前476～776年)記載有纖維(紙原料)、油脂、飴糖的文字記載有從馬藍(lán)、蓼藍(lán)、菘藍(lán)、木藍(lán)植物，經(jīng)酶、酸、堿水解下制備青黛的制備方法?！洱R民要術(shù)》(五世紀(jì))《圣惠方》(932~992年)用“百藥煎”制革，它是由五倍子等粗末經(jīng)曲發(fā)酵制得的沒食子酸。記載：“看藥上長起長霜，藥則已成矣”。長霜即沒食子酸結(jié)晶，此是世界上最早制得的有機酸結(jié)晶，較之瑞典化學(xué)家席勒的工作要早二百多年。發(fā)酵法制備沒食子酸。近代可用各種沒食子酸鞣質(zhì)資源生產(chǎn)沒食子酸。

《本草綱目》(1518-1592)

《改正日本藥局方注釋》(第六版)(1953年)

在“射網(wǎng)”的制備下記載：取新鮮草烏汁，經(jīng)沉淀，過濾，清液置碗中日曬蒸發(fā)，至瓶口現(xiàn)“黑砂點子”；再放爐內(nèi)低溫蒸發(fā)，直到下層為稠膏，上層現(xiàn)白如砂糖狀的結(jié)晶。此種“砂糖樣”物質(zhì)，上箭最快，到身數(shù)步即死”。這種極毒的砂糖樣結(jié)晶即烏頭堿，在歐洲1833年提出，1860年才制得結(jié)晶。⒎提取分離純化方法制取純成分的實踐

除上述樟腦的提取和升華精制外，有關(guān)燒酒、葡萄酒的蒸餾、藥酒的浸提，丹參用羊脂浸提。關(guān)于“秋石”的制備中有煎熬、溶解、過濾、濃縮、結(jié)晶等操作?！侗静菥V目拾遺》(1765年)《本草綱目》(1518-1592)

我國外藉院士、英國學(xué)者李約瑟孜孜不倦研究中國古代科技史五十余年，在其巨著《中國科學(xué)技術(shù)史》中寫道：

“現(xiàn)代人之所以更為優(yōu)秀，是因為他們發(fā)現(xiàn)了印刷術(shù)、黑火藥、和磁羅盤，我們把它歸功于中國人。要是沒有這種貢獻(xiàn)，就不可能有我們西方文明的整個發(fā)現(xiàn)歷程?！?/p>

他指出“在歐洲十六世紀(jì)帕拉爾(Paracelsus,1493~1541)將水銀、銻、鉍等礦物作藥物(原來公認(rèn)草藥)的時候，存在著很大的爭議，而中國在那時已使用礦物藥有許多世紀(jì)。”

他還指出：“中國藥物化學(xué)從11世紀(jì)到17世紀(jì)處于一個燦爛的時期。”

國外學(xué)者的評價：

2.近代天然藥物化學(xué)的引進(jìn)和創(chuàng)建階段

1)二十年代

主要成就是麻黃堿的研究同時還對鬧羊花、莽草、延胡索等開展了一些研究工作。

2)三十年代

進(jìn)行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細(xì)辛、鉤吻、洋金花、除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分離工作。趙承嘏、黃嗚龍等：延胡索—延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine)莊長恭等：粉防己—防己諾林堿(Fangchinoline)；粉防己堿(Tetrandrine)延胡索乙素粉防己堿R=CH3防己諾林堿R=OH

3)四十年代主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國外學(xué)者共同研究取得一定成績。另對羊角拗。遠(yuǎn)志、前胡、丹參。射干、使君子等也做了許多工作。

這三、四十年中，我國科學(xué)家雖然在有效成分及藥理方面做了一些艱苦的工作，但在化學(xué)成分結(jié)構(gòu)的研究上卻較少突破，新成分的發(fā)現(xiàn)也較少。

3.現(xiàn)代天然藥物化學(xué)的建立和發(fā)展階段

五十年代以后

1）利用豐富藥源生產(chǎn)藥物麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、黃連素、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等。

2）減少進(jìn)口、自給自足藥物地高辛、西地蘭、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東茛菪堿、長春堿、長春新堿、薯蕷皂苷元等。

3）民間草藥發(fā)掘藥物顱痛定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、黃藤素、鶴草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羥基喜樹堿等。

4）特色天然化學(xué)藥物如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉堿甲、川芎嗪等。

5）改構(gòu)藥物如抗癇靈、常咯啉、聯(lián)苯雙酯等。

6）合成藥物如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。天然藥物化學(xué)家第一代（30-40年代）

趙承嘏黃鳴龍莊長恭高怡生第二代（50-60年代）

朱子清林啟壽邢其毅梁曉天黃量姜達(dá)衢周維善王憲楷趙守訓(xùn)

第三代（70-80年代）

徐任生姚新生于德泉周俊孫南君陳耀祖賈忠健陳延庸張如意潘德濟(jì)陳英杰閔知大

第四代（80-90年代）

陳仲良孫漢董吳厚民王鋒鵬

……

四、天然藥化研究發(fā)展趨勢(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)研究

1.快速morphine發(fā)現(xiàn)確定結(jié)構(gòu)人工合成證實Reserpine提取分離:1803-1806提出結(jié)構(gòu):1925合成證實:19521952-19562.微量生物堿

(Alkaloids)1803-19529509501952-19621107