ITP診治進(jìn)展郭新紅

免疫性血小板減少性紫癜診治新進(jìn)展新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液一科郭新紅概述Idiopathicthrombocytopenicpurpura（特發(fā)性血小板減少性紫癜）,ITPImmunethrombocytopenia(免疫性血小板減少癥),ITP獲得性、免疫介導(dǎo)性疾病最常見出血性疾病,30%發(fā)病率5-10/10萬以往自身抗體致敏血小板被單核細(xì)胞破壞血小板抗體介導(dǎo)溶解現(xiàn)在…發(fā)病機(jī)制進(jìn)展寡克隆性T淋巴細(xì)胞增生部分T細(xì)胞寡克隆性增生，識別血小板抗原，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體T細(xì)胞針對血小板膜GPIIb/IIIa表位發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫破壞發(fā)生寡克隆性B淋巴細(xì)胞增生產(chǎn)生抗GPIIb/IIIa抗體產(chǎn)生抗GPIb/I抗體產(chǎn)生抗GPIa/IIa抗體發(fā)病機(jī)制進(jìn)展體液免疫異常巨核細(xì)胞表面亦表達(dá)GP自身抗體與巨核細(xì)胞結(jié)合，影響增殖和成熟細(xì)胞免疫異常ITP患者抗原特異性T細(xì)胞免疫失耐受ITP患者抗原特異性T細(xì)胞凋亡抵抗細(xì)胞毒T細(xì)胞直接溶解作用ITP診斷中的焦點(diǎn)問題病史詢問至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少脾臟腫大應(yīng)充分注意排除其他疾病血涂片檢查不可缺少骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：建議使用須排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常（再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征）、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少以及感染等所致的繼發(fā)性血小板減少。ITP分類原發(fā)性ITP：是一種自身免疫性疾病，以沒有原因的單純性血小板減少(血小板數(shù)小于100×109/L)為特征。原發(fā)性ITP的診斷仍然是一種排除性診斷，其主要臨床問題是出血的危險(xiǎn)增加，盡管并非總有出血癥狀。繼發(fā)性ITP：是指除了原發(fā)性ITP以外的所有形式的免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。在診斷繼發(fā)性ITP時(shí)，應(yīng)在括號內(nèi)說明原因，比如：繼發(fā)性ITP（藥物誘導(dǎo)的）、繼發(fā)性ITP（狼瘡相關(guān)性）、繼發(fā)性ITP（HIV相關(guān)性）ITP分期新診斷的ITP：指診斷后3個(gè)月以內(nèi)的血小板減少的所有患者。持續(xù)性ITP：指診斷后3-12個(gè)月血小板持續(xù)減少的所有患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的所有患者。重癥ITP：指有以下幾種情況的ITP患者：在就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或者發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他提高血小板的藥物治療或者需要增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。ITP分期難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；需要（包括，但不限于小劑量腎上腺皮質(zhì)激素）治療以降低出血的危險(xiǎn)；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)性ITP。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查血小板表面相關(guān)抗體對診斷無明顯幫助血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少；一線及二線治療無效的ITP患者；藥物性血小板減少；復(fù)雜的疾?。ê币姡┤鐔慰寺”N球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導(dǎo)的血小板無力癥。但該實(shí)驗(yàn)不能鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查TPO檢測不作為ITP的常規(guī)檢測對診斷復(fù)雜原因引起的血小板減少的診斷可能有所幫助，可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。ITP臨床表現(xiàn)-多樣性>30%患者沒有臨床表現(xiàn)發(fā)病率:~

3/100,000患病率:~20/100,000121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100TotalAge(years)Meanannualincidence

(per100,000person-years)FemalesMalesSchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.ITP平均年發(fā)病率，按年齡和性別分組

(n

=

1145)Eventsperpatient-year致命0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<40年齡(歲)40–60>60非致命2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<40年齡(歲)40–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.按年預(yù)估的出血的ITP患者比例

不同年齡分組治療原則：使多數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)≥30x109/L；毒副作用最小化；基礎(chǔ)：血小板計(jì)數(shù)是評價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)的可靠指標(biāo)；醫(yī)療干預(yù)不能改變原發(fā)ITP的自然病程；出血和藥物的毒副作用對生命質(zhì)量的影響；治療決定治療方案相關(guān)因素：

1.出血程度；

2.存在導(dǎo)致出血的其他共患病；3.特異性治療的并發(fā)癥；

4.患者的生活方式和活動能力；

5.對副作用的耐受性；

6.干預(yù)治療的潛在出血可能；

7.醫(yī)療條件

8.其他疾病治療藥物帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)初診成人一線治療糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合IVIg---首選；地塞米松的應(yīng)用：

1.口服大劑量地塞米松1-4周期，40mg,1-4天/周期;2.14天方案，4個(gè)周期治療有效率86%；？優(yōu)于強(qiáng)的松---需隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)；

3.CD20單抗+DEX優(yōu)于單用DEX；可獲得更高的有效率和更長的緩解期有癥狀出血PLT<20–30x109/L其它因素

年齡/性別

職業(yè)/活動度

伴發(fā)疾病/治療

妊娠

其它目標(biāo)

預(yù)防出血

治愈何時(shí)開始治療?哪些患者需要治療?如何選擇治療方案?

初治的成年ITP患者ITP治療原則治療只用于嚴(yán)重癥狀患者，而非所有患者目的是使血小板水平提高到安全水平，而非達(dá)到正常避免過度治療計(jì)數(shù)>3萬/升即可血小板安全值（歐洲ITP診療指南）拔牙/補(bǔ)牙3萬小手術(shù)5萬,大手術(shù)8萬正常分娩5萬,剖腹產(chǎn)8萬ITP的療效判斷完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7天。二線治療糖皮質(zhì)激素一個(gè)月的治療無顯著療效或嚴(yán)重毒副作用---應(yīng)該考慮其他替代治療；達(dá)那唑或與硫唑嘌呤、氨苯砜聯(lián)合；脾切除術(shù)；利妥昔單抗；血小板生成素受體激動劑（TRAs）；二線治療脾切除術(shù)；激素?zé)o反應(yīng)或不能耐受的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2/3的患者可達(dá)長期緩解；年長患者中的有效性偏低；目前醫(yī)生推薦減少，而患者選擇也減少；二線治療利妥昔單抗；單療程的（375mg/w，X4W）可以使

40%的患者1年內(nèi)CR

1/3患者在2年內(nèi)CR

15-20%在5年內(nèi)CR低劑量（100mg/w，X4W）治療同樣有效，要晚活動性肝炎患者禁用；HIV（+）患者經(jīng)治療—出現(xiàn)灶性白質(zhì)腦??；二線治療血小板生成素受體激動劑（TRAs）目前有兩種—romiplostim/eltrombopag；治療過程中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)

1.骨髓纖維化的發(fā)生

2.增加了血栓性并發(fā)癥

3.出現(xiàn)短暫可逆原始細(xì)胞增高—MDS，白血??？

4.肝功異常

5.白內(nèi)障三線治療一些免疫抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用有效；硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、CsA；對抗體產(chǎn)生、血小板制造和清除產(chǎn)生作用的新藥在研究中。利妥昔單抗在B細(xì)胞相關(guān)性疾病的應(yīng)用自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease)系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身免疫性血液病(AutoimmuneHematologicDisorder)免疫性血小板減少癥自身免疫性溶血性貧血獲得性血友病A利妥昔單抗在B細(xì)胞相關(guān)性疾病的應(yīng)用自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease)系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身免疫性血液病(AutoimmuneHematologicDisorder)免疫性血小板減少癥自身免疫性溶血性貧血獲得性血友病A利妥昔單抗的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）數(shù)量，改善其功能利妥昔單抗治療前后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的變化Stasi等對ITP患者Rituximab治療前后用流式細(xì)胞檢測外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs，CD4+FOXP3+T細(xì)胞)數(shù)量，用細(xì)胞增殖檢測法測定Tregs的調(diào)節(jié)功能結(jié)果--治療前ITP患者的Tregs數(shù)量減少，抑制功能減弱克隆分析顯示Tregs呈多克隆性--Rituximab治療后，Tregs數(shù)量恢復(fù)，調(diào)節(jié)功能也恢復(fù)，特別是治療有效的患者，恢復(fù)更明顯結(jié)論：活動性ITP患者存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞靶向治療可改善這種情況。復(fù)發(fā)、難治性ITP對部分切脾無效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇Rituximab治療后復(fù)發(fā)的患者，再次用藥，仍可有效利妥昔單抗在ITP中的應(yīng)用利妥昔單抗治療ITP的用藥方案Rituximab治療ITP的最佳方案尚待確定目前國際上常用方案：

Rituximab375mg/m2/w，連用4周利妥昔單抗治療ITP的起效模式快速起效：2周內(nèi)即見效，血小板計(jì)數(shù)逐漸升高，6-10周達(dá)到峰值遲發(fā)起效：應(yīng)用6-10周后起效，并快速達(dá)到峰值平均起效時(shí)間：5.5周平均維持時(shí)間：10.5月利妥昔單抗治療ITP的預(yù)后因素性別、年齡、既往治療、切脾、治療前血小板計(jì)數(shù)、B細(xì)胞數(shù)量、血清免疫球蛋白水平等均與療效無關(guān)早期行Rituximab治療者無復(fù)發(fā)率高；ITP病程15年以上者美羅華療效差CR較PR患者療效維持時(shí)間更長FrancescoZajaM.D.ClinicaEmatologicaUniversityofUdine,Italy.ML18542研究地塞米松+美羅華

VS地塞米松用于治療初治的成年特發(fā)性血小板減少性紫癜

(ITP)患者全球第一項(xiàng)美羅華治療ITP的隨機(jī)對照III期臨床研究ClinicaEmatologica-UdineML18542研究:研究設(shè)計(jì)原理目的:

評價(jià)該前瞻性隨機(jī)研究中美羅華的療效和安全性病人的選擇:ITP(ASH指南)

成年

(非?？赡転槁圆?血小板計(jì)數(shù)

≤

20x109/L(高?；颊撸谐鲅L(fēng)險(xiǎn))

一線

(此前未接受任何治療)共招募101例病人ML18542研究:研究目的

主要目的

持續(xù)緩解:PLT50x109/L6個(gè)月，且第30天后無其他治療

次要目的

安全性:嚴(yán)重不良事件發(fā)生率

早期緩解:PLT50-100-150x109/Lday+30

地塞米松+美羅華解救治療的療效

鑒別出能預(yù)測持續(xù)緩解的因子

免疫學(xué)評價(jià)

藥代動力學(xué)ClinicaEmatologica-UdineML18542研究:研究設(shè)計(jì)

（獲得持續(xù)緩解的患者)隨訪階段

(6月):臨床評估療效/安全性A組:隨機(jī)化

1:1B組:地塞米松地塞米松+美羅華PLT>20x109/L

至少6個(gè)月ClinicaEmatologica-UdineML18542研究：研究設(shè)計(jì)(未獲得持續(xù)緩解的患者)A組,無應(yīng)答:地塞米松+美羅華B組,無應(yīng)答:無治療A組:隨機(jī)化

1:1B組:地塞米松地塞米松+美羅華PLT≤20x109/L

30天至6個(gè)月ClinicaEmatologica-Udine解救治療隨訪階段(6月):臨床評估療效/安全性ClinicaEmatologica-Udine

ML18542研究:治療方案天DDDRTXD: 地塞米松40mg口服,分別于第1,2,3,4天DDDDDRTXRTXRTX1234714212812347142128天A組:地塞米松B組:地塞米松+美羅華RTX: 美羅華375mg/m2IV,分別于第7,14,21,28天ClinicaEmatologica-UdineML18542研究-療效:早期緩解ClinicaEmatologica-UdineML18542研究-療效:持續(xù)緩解ClinicaEmatologica-UdineClinicaEmatologica-UdineML18542研究:影響持續(xù)緩解的因素ClinicaEmatologica-UdineA組地塞米松+美羅華“解救治療”的病人

獲持續(xù)緩解的病人的隨訪Dexa+RTX解救治療Dexa+RTXDexaClinicaEmatologica-UdineML18542研究:毒性未觀察到毒性或出血性死亡P=NSP=0.006ML18542研究:結(jié)論“美羅華+一個(gè)療程的地塞米松”

vs“一個(gè)療程的地塞米松”:改善了早期緩解率(30天)：68%vs27%改善了持續(xù)緩解率(6個(gè)月)：63%vs36%AEs發(fā)生率有所增加，SAEs發(fā)生率類似可有效地解救治療56%對地塞米松單藥治療耐藥的病人ML18542研究:總結(jié)第一個(gè)美羅華治療ITP的III期隨機(jī)對照臨床研究美羅華+地塞米松有效延長反應(yīng)時(shí)間

，降低復(fù)發(fā)比例對于復(fù)發(fā)或難治患者，建議使用：375mg/m2/w，連用4周加入美羅華治療后，不增加副反應(yīng)美羅華+地塞米松可以用于考慮切脾手術(shù)（對地塞米松單用治療耐藥）的復(fù)發(fā)難治ITP患者小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道2008年EHA會議報(bào)道小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道目的:

評價(jià)小劑量美羅華（100mg）治療復(fù)發(fā)/難治ITP的療效和安全性病人的選擇:ITP(ASH指南)

成年

(16-71歲，中位年齡43歲)血小板計(jì)數(shù)

(6-114*109,中位血小板計(jì)數(shù)31*109)復(fù)發(fā)難治患者

(有活動性癥狀或需要激素維持治療)入組人數(shù)28人小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道入選患者既往治療方案:人數(shù)

糖皮質(zhì)激素

28

高劑量丙種球蛋白

9硫唑嘌呤

3達(dá)那唑2標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗

2長春新堿和環(huán)磷酰胺1脾切除術(shù)

1小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道中位隨訪期(11個(gè)月):臨床評估療效/安全性

美羅華100mgIVD1、D8、D15、D22

評價(jià)指標(biāo)：總有效率（OverallResponse）完全緩解率（CompleteResponse）研究設(shè)計(jì)小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道療效評價(jià)指標(biāo):

完全緩解（CR）

血小板計(jì)數(shù)>100x109

，終止激素治療

血小板計(jì)數(shù)完全正常血小板計(jì)數(shù)>150x109

部分緩解

（PR）血小板計(jì)數(shù)50-100x109

，終止激素治療總緩解率（OR）CR+PR無效（NR）未達(dá)到PR

小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)劑量/小劑量－兩項(xiàng)研究比較

ML18542研究：標(biāo)準(zhǔn)方案375mg/m2

每周一次，共4次-第一個(gè)美羅華治療ITPIII期隨機(jī)對照臨床研究Z