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脂質(zhì)體的制備一、脂質(zhì)體的簡單介紹:1965年,英國科學(xué)家Bangham發(fā)現(xiàn),把磷脂分散到過量水中,可形成一種由雙分子膜組成的閉合囊泡,這種囊泡稱為脂質(zhì)體,切面結(jié)構(gòu)如下圖所示:構(gòu)成雙分子層的類脂分為親水的頭部和親油的尾部兩部分,在脂質(zhì)體的形成過程中,親水的頭部形成膜的內(nèi)外表面層,而親油性的尾部處于膜的中間,
膜壁厚度約為5至7nm,而囊的直徑一般在25至500nm之間。脂質(zhì)體的這種結(jié)構(gòu)使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質(zhì),這些物質(zhì)被包入脂質(zhì)體內(nèi)部的水相,或插入類脂雙分子層,或吸附連結(jié)在脂質(zhì)體的表面。經(jīng)過30多年的發(fā)展,脂質(zhì)體在很多領(lǐng)域得到了應(yīng)用,其中之一是作為一種藥物載體,在這方面它已經(jīng)實現(xiàn)了商業(yè)化。美國FDA已審批了數(shù)種脂質(zhì)體類藥物。另外,還有很多項目處于臨床試驗階段。到1999年,這些藥物產(chǎn)品的銷售額已超過2.5億美元。二、脂質(zhì)體作為藥物載體的特點
質(zhì)體表面結(jié)合不同的配基如抗體、糖脂等可將藥物遞送到特定靶組織和靶細(xì)胞,具有靶向性。目前作為藥物載體系統(tǒng)的物質(zhì)有很多,但是一般認(rèn)為最有前途的是脂質(zhì)體。主要是因為脂質(zhì)體作為藥物載體具有以下優(yōu)點:(1)制備簡單,磷脂無毒,無免疫原性,可被生物膜吸收利用;(2)易攜載和釋放各種藥物,可保護(hù)藥物,延緩其生物降解,增長給藥時間。(3)增強(qiáng)藥物的靶向性。三、制備脂質(zhì)體的主要原料1、磷脂:脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)是磷脂雙分子層,因此磷脂是制備脂質(zhì)體的主要原料。2、膽固醇:膽固醇在此作為一種調(diào)和劑,在單一磷脂中加人膽固醇可改變其相變溫度,對脂質(zhì)膜的流動性產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)功能:在相變溫度以上時,它能降低膜的流動性;在相變溫度下時,它又能增加膜的流動性,由此提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率。因此膽固醇是必不可少的原料之一。
3、抗氧化劑:常用的抗氧化劑有維生素E、丁酸羥甲醛等,加入適量的抗氧化劑可防止卵磷脂中的不飽和脂肪酸被氧化。4、有機(jī)溶劑:主要有甲醇、乙醇、氯仿等一種或幾種的混合液。四、脂質(zhì)體的制備方法
超聲法、有機(jī)溶劑揮發(fā)法、凍融法、冷凍干燥法、機(jī)械分散法、薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法。但最常用的是薄膜分散法和逆相蒸發(fā)法。1、薄膜分散法.將脂質(zhì)材料(磷脂、膽固醇等)溶解在有機(jī)溶劑中,然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓蒸去溶劑,使脂質(zhì)材料在器壁上形成薄膜,再加入適量緩沖液,通過超聲使之充分水合分散,即形成乳白色的脂質(zhì)體混懸液。為降低脂質(zhì)體的粒徑或使脂質(zhì)體的粒徑均勻,可在一定壓力下通過一定孔徑的濾膜。即得到粒徑均勻分布的載藥脂質(zhì)體。
2、逆相蒸發(fā)法將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等,加入待包封藥物的水溶液進(jìn)行短時超聲,直至形成穩(wěn)定的水/油乳劑。然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑,達(dá)到膠態(tài)后,加入緩沖液,再進(jìn)行超聲處理,即形成乳白色的脂質(zhì)體混懸液。同薄膜分散法一樣,為降低脂質(zhì)體的粒徑或使脂質(zhì)體的粒徑均勻,可在一定壓力下通過一定孔徑的濾膜。據(jù)相關(guān)資料介紹,逆相蒸發(fā)法制得脂質(zhì)體的包封率比薄膜分散法的低。五、制備過程中應(yīng)注意的幾個問題
1、油水比:即油相(膽固醇、磷脂等)與水相(緩沖水溶液)的體積比。油水比小時,不能很好地形成較穩(wěn)定的油包水型乳液;油水比過高,則脂質(zhì)體中包人的水溶性藥物絕對量太少。仙人掌SOD脂質(zhì)體的油水比為3:1-4:1時,包封率比較高,針對具體藥物的最佳的油水比,需要在實驗中測定。
2、相變溫度(Tm):脂質(zhì)體雙分子層由凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕嗟臏囟取B蚜字南嘧儨囟葹?0℃,制備脂質(zhì)體時溫度必須達(dá)到其相變溫度以上,才能使脂質(zhì)體雙分子層排列緊密,使脂質(zhì)體穩(wěn)定性增強(qiáng)。3、磷脂與膽固醇的比例:在一定比例范圍內(nèi),膽固醇比例越大,包封率越高,但膽固醇比例過大時,會導(dǎo)致組成脂質(zhì)體的磷脂量太少,脂質(zhì)體膜形成困難,且不牢固,
且由此形成的脂質(zhì)體膜親水性太強(qiáng),膜也容易破壞。有關(guān)文獻(xiàn)介紹磷脂與膽固醇的物質(zhì)的量之比為7:2時制得脂質(zhì)體的包封率最高,當(dāng)然,它還與藥物制備方法和輔料質(zhì)量有關(guān)。真正適合我們的比例需要我們在今后的實驗中測定。六、脂質(zhì)體的大量生產(chǎn)相關(guān)資料上介紹的各種各樣的脂質(zhì)體的制備都是在實驗室里進(jìn)行的,到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)脂質(zhì)體大量生產(chǎn)的資料,更沒有查到相關(guān)的制造設(shè)備。而咱們的畢業(yè)設(shè)計中就有設(shè)計脂質(zhì)體生產(chǎn)設(shè)備這個題目,要求針對前面介紹的兩種脂質(zhì)體生產(chǎn)方法(薄膜分散法和逆相蒸發(fā)法),分別設(shè)計出相關(guān)的批量生產(chǎn)的設(shè)備。
由于沒有現(xiàn)成的經(jīng)驗可以借鑒,我們只能利用實驗室的生產(chǎn)儀器的原理進(jìn)行設(shè)計。前面提到用薄膜分散法制備是將脂質(zhì)材料(磷脂、膽固醇等)溶解在有機(jī)溶劑中,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓蒸去溶劑,使脂質(zhì)材料在器壁上形成薄膜,然后再加緩沖液進(jìn)行超聲處理。即首先要將脂質(zhì)材料形成非常薄的薄膜,這就要求我們設(shè)計的設(shè)備具備很大的成膜面積,才能生產(chǎn)出較大量的脂質(zhì)體,這一點需
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