心功能受損患者CIT的治療對策2015

心功能受損患者血小板減少癥的治療對策內(nèi)容提要腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷1潛在心肌損傷伴CIT的處理23重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢醫(yī)學(xué)療效與風險并存多學(xué)科綜合治療是現(xiàn)代腫瘤治療的趨勢化療、靶向藥物及放療等提高了療效但治療相關(guān)的心臟毒性常常難以避免心臟毒性的發(fā)生與多種因素相關(guān)KlempnerMSetal.NEJM2010363(2):766惡性腫瘤患者在化療期間心電圖的改變中國心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.隨著化療周期累加，心肌損傷加重SwainSM,etal.Cancer.2003Jun1;97(11):2869-79.回顧性分析3個隨機臨床研究，其中2個研究為乳腺癌，另1個研究為肺小細胞癌，共630名腫瘤患者使用多柔比星治療，評價多柔比星的心臟損傷。多柔比星累計劑量（mg/m2）充血性心衰累計發(fā)生率存在風險的患者數(shù)老年患者較易出現(xiàn)心肌損傷中國心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.含蒽環(huán)類化療方案更容易出現(xiàn)心肌損傷中國心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類化療藥

使超過50%患者發(fā)生心臟毒性蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（草案）（2012版）LipshultzSE,etal.NEnglJMed.1991;324(12):808-815.Smithetal.BMCCancer2010,10:337.PerezEA,etal.JClinOncol.2004Sep15;22(18):3700-4.LipshultzSE,etal.NEnglJMed.2004Jul8;351(2):145-53.內(nèi)容腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷潛在心肌損傷伴CIT的處理重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢在提高治療效果的同時，達到毒性最小化療效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)獲益損害=提高治療療效降低相關(guān)毒性評估治療指數(shù)腫瘤治療原則輸注血小板血小板生長因子重組人白細胞介素11重組人促血小板生成素CIT目前常用處理手段嚴重CIT的最快最有效的治療之一，減少微小出血發(fā)病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染風險：艾滋、丙肝反復(fù)輸注易致同種免疫無效輸注及輸注后免疫反應(yīng)CIT預(yù)防性輸注閾值：2001年ASCO：PLT<10x109/L2000年衛(wèi)生部內(nèi)科輸血指南：PLT<50x109/L2007年美國ASH血小板輸注指南：PLT<10×109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國衛(wèi)生部..中國臨床醫(yī)生.2001,29(3):29-30王芳..內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112

輸注血小板血小板多次輸注對輸注效果的影響QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5輸注次數(shù)輸注無效發(fā)生率%輸注次數(shù)越多,發(fā)生輸注無效的可能性就越大.治療潛在心肌損傷/心肌損傷CIT的選擇

CITrhTPO？

不要為了解決一個不良反應(yīng)而引起另一個更嚴重不良反應(yīng)IL-11？重組人白細胞介素11

（IL-11）有效升高血小板，減輕CIT，減少輸血副作用較大，老年及心腎功能差的應(yīng)慎用心動過速血管擴張心悸暈厥心房撲動/顫動NEUMEGA?說明書白介素11說明書警示心臟副作用FDA提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11IL-11與心律不齊和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報道，房顫患者使用應(yīng)謹慎，只有考慮患者的潛在風險和預(yù)期獲益后才可使用ONS指南重點提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美國腫瘤護理學(xué)會ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動脈疾病史的患者使用rhIL-11應(yīng)慎重；具有上述癥狀風險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物預(yù)處理的患者應(yīng)小心監(jiān)測。腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識

（2014版）

rhIL-11用藥注意事項：老年患者，尤其有心臟病史者慎用。rhIL-11會增加中老年患者心房顫動的發(fā)生率，且呈年齡依賴性，40歲以上的患者有可能發(fā)生心房撲動，65歲以上患者心房顫動發(fā)生率有所提高。在給于蒽環(huán)類藥物后的前幾年里，有超過50%的患者發(fā)生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化，而且隨著治療時間的延長，損傷愈明顯。因此，對于蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，應(yīng)慎用rhIL-11內(nèi)容腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷潛在心肌損傷伴CIT的處理重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢rhTPO

rhTPO

是哺乳動物表達的正確、完整修飾的重組人血小板生成素，與天然TPO極為相似rhTPO

是TPO-R（c-mpl）的配體。c-mpl表達于巨核細胞、血小板和原始干細胞表面rhTPO

刺激C-MPL后5-14天，正常骨髓中血小板數(shù)量增加在衰竭的骨髓中，這一過程需要2-3周24CompanyLogo

重組人血小板生成素治療實體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗趙永強白春梅等中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院血液科《中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報》，2004年8月第26卷第4期，P437-441252023/2/4CompanyLogo

血小板計數(shù)×109/LP=0.000（64.4±45.4）×109/L（52.4±30.9）×109/LrhTPO明顯降低化療后血小板下降程度262023/2/4CompanyLogo血小板計數(shù)×109/LP=0.000（263.9±142.5）×109/L（148.9±67.7）×109/LrhTPO明顯提高化療后血小板恢復(fù)的最高值272023/2/4CompanyLogo時間（天）P=0.0002.5±3.9天3.7±5.7天rhTPO明顯縮短化療后出血的危險天數(shù)血小板≤50×109/L的持續(xù)天數(shù)282023/2/4CompanyLogoPLT恢復(fù)至≥100x109/L的天數(shù)PLT恢復(fù)至≥75x109/L的天數(shù)

P=0.00010.3±8.715.9±10.514.0±8.921.1±9.5rhTPO明顯縮短化療后血小板恢復(fù)天數(shù)時間（天）292023/2/4CompanyLogorhTPO有效減少血小板輸注治療周期用藥周期對照周期P值血小板輸注人次28人次51人次P＜0.05302023/2/4CompanyLogo研究結(jié)論：加速血小板恢復(fù)，降低出血風險加速血小板恢復(fù)，保證后續(xù)化療按時足量進行減少血小板輸注，避免血小板輸注潛在風險312023/2/4CompanyLogoTPO與受體結(jié)合調(diào)控血小板的生成Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606TPO的作用圖解332023/2/4CompanyLogo巨核細胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵原因

細胞毒性藥物對骨髓造血干祖細胞、巨核系祖細胞、幼稚巨核細胞、產(chǎn)血小板巨核細胞產(chǎn)生抑制作用過程

引起巨核系祖細胞、幼稚巨核細胞、產(chǎn)血小板巨核細胞成熟分化受阻、畸變甚至過度凋亡結(jié)果

由于巨核細胞的畸變、過度凋亡并減少，導(dǎo)致體內(nèi)血小板減少ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138TPO可以減少凋亡率提高存活率ExperimentalHematology27(1999)131–138隨著時間推移，不使用TPO，巨核細胞存活率顯著下降，凋亡率顯著上升。使用TPO，巨核細胞的存活率顯著上升，凋亡率變化不大李自健，楊俊蘭，焦順昌等。TPO對M07e細胞的作用探究[J].軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報

2010；32（5）TPO能提高巨核細胞對化療藥物的耐受性TPO促進巨核細胞進入生長周期STEMCELLS1996;14:330-336此研究使用的是M07e巨核細胞TPO使二倍體細胞明顯向G1期細胞轉(zhuǎn)移增多，證明TPO抵抗巨核細胞凋亡同時，還促進巨核細胞進入細胞生長周期。2023/2/438TPO對巨核細胞的作用有效提高血小板數(shù)量TPO有效保護巨核細胞抵抗巨核細胞凋亡減低化療藥物對巨核細胞的損傷使巨核細胞存活率上升使巨核細胞凋亡率下降腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識

（2014版）rhTPO用藥注意事項:使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，血小板達到所需指標時，應(yīng)及時停藥用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應(yīng)監(jiān)測包括血小板和外周血涂片在內(nèi)的血常規(guī)。TPO對大鼠CK-MB及cTNI的影響（n＝8，）組別CK-MB(ng/ml)cTNI（ng/ml）CONTROL11.57±1.706.42±2.08ADM19.58±3.49**12.50±1.62**ADM＋TPO（L）14.65±1.91*△9.66±1.31**△ADM＋TPO（H）14.21±1.70*△10.07±1.20**△與對照組比較，*P≤0.05,**P≤0.01；與ADM組比較，△P≤0.01,動物實驗：32只大鼠隨機分成4組，分別為對照組、阿霉素（ADM）組、ADM+特比澳?低劑量組(10ug/kg)、ADM+特比澳?高劑量組(30ug/kg)。對照組給予生理鹽水，其余各組給予ADM20mg/kg腹腔內(nèi)注射，干預(yù)組則加用不同劑量的特比澳?（10μg/kg或30μg/kg，隔天1次，共3次）。治療5天，評價對心肌細胞的影響。rhTPO降低阿霉素的急性心臟毒性陳芾珩,劉元生,蘇永忠等.血小板生成素對大鼠多柔比星使用后心肌的保護作用[J].腫瘤研究與臨床,2009,21(2):76-79動物實驗：30只Wistar大鼠隨機分成3組，每組10只，所有藥物均采用腹腔內(nèi)注射，DOX組接受DOX1mg/kg，每周5次x3周；DOX+TPO

組在上述用藥的基礎(chǔ)上給予TPO5ug/kg，每天1次x21d;對照組采用NS10mL/kg，8周后處死，評價對心肌細胞的影響。陳芾珩,李回軍,蘇永忠等.血小板生成素對大鼠多柔比星亞急性/慢性心臟損傷的影響[J].中國當代醫(yī)藥,2012,19(23):5-7rhTPO降低阿霉素的亞急性/慢性心臟毒性

rhTPO可減少阿霉素所致心肌細胞凋亡小鼠動物模型，隨機分為4組，對照組腹腔注射生理鹽水，多柔比星組僅注射多柔比星（20mg/kg），多柔比星+特比澳?組在注射多柔比星（20mg/kg）的基礎(chǔ)上加3次特比澳?（12.5μg/kg），特比澳?組僅注射特比澳?（12.5μg/kg）3次。LiK,etal.Circulation.2006May9;113(18):2211-20.*#*P<0.001，與對照組比較#P=0.019，與多柔比星組比較??動物實驗：香港中文大學(xué)2011年所做的動物模型研究，結(jié)果顯示TPO能夠減輕多柔比星所致的心臟損傷，改善心功能動物實驗：提出這種保護機制可能與增加AKT和ERK磷酸化來激活下游信號傳導(dǎo)有關(guān)動物實驗：rhTPO顯著降低重度血小板減少發(fā)生率縮短血小板減少持續(xù)時間62例非小細胞肺癌患者化療后血小板減少至Ⅱ度以下（≤75×109/

L），分別使用特比澳?（15000U/d皮下注射，n=28）或IL-11（3mg/d

皮下注射，n=34）治療，至血小板絕對值升高≥50×109/L或血小板值≥100×109/L。P=0.006P=0.02P=0.012P=0.003??喻杰,戴曉芳,劉莉等.rhTPO和IL-11治療NSCLC化療后血