重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)

中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會第一頁，共53頁。呼吸科2006年出臺了?侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么〔草案〕?血液科2007年出臺了?血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么〔修訂版〕?ICU2007年出臺了?重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南〔2007〕?目前國際上尚無ICU專業(yè)的IFI相關(guān)指南這三種指南在定義和診斷上有著一些差異第二頁，共53頁。定義侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙和炎癥反響的病理改變及病理生理過程。第三頁，共53頁。一、重癥患者IFI的流行病學(xué)

約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.4%和5.9%。

在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位。

有研究顯示，器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%，而艾滋病患者發(fā)生真菌感染的可能性高達(dá)90%。

第四頁，共53頁。病原菌

ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌。ICU仍以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)。

但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。

第五頁，共53頁。

ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者。侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高達(dá)40%～75%，其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其它念珠菌。盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。

第六頁，共53頁。

IＣU患者特點(diǎn)在ICU中，IFI除了可發(fā)生于存在免疫抑制根底疾病或承受免疫抑制治療的患者，更多的那么是發(fā)生在之前沒有免疫抑制根底疾病的重癥患者，這與疾病本身或治療等因素導(dǎo)致的免疫麻木/免疫功能紊亂有關(guān)。與其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特點(diǎn)是其解剖生理屏障完好性的破壞。ICU患者往往帶有多種體腔和血管內(nèi)的插管，且消化道難以正常利用，較其他患者具有更多的皮膚、粘膜等解剖生理屏障損害，因此使得正常定植于體表皮膚和體腔粘膜外表的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入本來無菌的深部組織和血液。第七頁，共53頁。二、IFI常見病原真菌的特點(diǎn)IFI的病原體真性致病菌:占少數(shù)，主要包括組織胞漿菌和球孢子菌可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下病人中引起疾病。在免疫功能受損的病人中，由真性致病菌所致的感染常為致命性的。條件致病菌:占多數(shù)，主要包括念珠菌和曲霉，多進(jìn)犯免疫功能受損的宿主。念珠菌、曲霉、隱球菌和毛霉是最常見引起IFI的病原菌。第八頁，共53頁?！惨弧持虏⌒阅钪榫亲畛Ｒ姷囊活悧l件致病菌。常見的有：白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。顯微鏡下，除光滑念珠菌外，大部分念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實(shí)驗(yàn)室鑒別特征。第九頁，共53頁?！捕持虏⌒郧怪饕熐埂ⅫS曲霉和土曲霉等。鑒定依賴形態(tài)學(xué)特征：通常以菌落形態(tài)和分生孢子頭的顏色進(jìn)展群的劃分；然后以分生孢子的形態(tài)、顏色，產(chǎn)孢構(gòu)造的數(shù)目，頂囊的形態(tài)以及有性孢子的形態(tài)等進(jìn)展種的鑒定。曲霉孢子約2～5μm大小，易在空氣中懸浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻竇最易受累。第十頁，共53頁。〔三〕致病性隱球菌新生隱球菌是最常見的致病菌，包括兩個(gè)變種：新生變種和格特變種。前者常存在于鴿糞等鳥類的排泄物中，幾乎所有的艾滋病患者并發(fā)的隱球菌感染都是由該變種引起。后者主要分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)，可從桉樹中別離到。該菌最常進(jìn)犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴(yán)重的肺部病變。隱球菌病好發(fā)于AIDS、糖尿病、晚期腫瘤、SLE、器官移植等患者。第十一頁，共53頁?！菜摹畴p相真菌雙相真菌是指在人體和37℃條件下產(chǎn)生酵母相，而在27℃條件下產(chǎn)生菌絲相的一類真菌，為原發(fā)性病原真菌。主要包括申克孢子絲菌、馬內(nèi)菲青霉、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。為自限性。第十二頁，共53頁?！参濉持虏⌒越雍暇鼓亢拖x霉目。其中毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁頭霉。蟲霉目的致病菌有蛙糞霉和耳霉，主要通過微小外傷和昆蟲叮咬而感染。肺和鼻竇最常受累。伊曲康唑無效第十三頁，共53頁?！擦晨ㄊ戏捂咦泳饕鸱尾扛腥荆Q為卡氏肺孢子蟲肺炎。主要見于艾滋病和免疫功能受損患者。關(guān)于卡氏肺孢子菌的分類學(xué)地位，迄今仍有爭議。近年來分子生物學(xué)研究顯示卡氏肺孢子菌與真菌有平均60%的相似性,而與原蟲只有20%的相似性。該菌目前尚不能在體外培養(yǎng)獲得，主要依靠直接涂片六胺銀染色診斷。PCR技術(shù)可作為輔助診斷手段。第十四頁，共53頁。三、重癥患者IFI的診斷重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級別，即確診、臨床診斷、擬診。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)〞。第十五頁，共53頁。1、深部組織感染正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)〔鏡檢/培養(yǎng)或特殊染色〕2、真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染?！惨弧炒_診IFI第十六頁，共53頁。3、導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥對于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖〔長度5cm〕半定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)>15CFU〔菌落形成單位〕,或定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)＞102CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位的感染可確診。第十七頁，共53頁?！捕撑R床診斷IFI至少符合1項(xiàng)危險(xiǎn)〔宿主〕因素，具有可能感染部位的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征，并同時(shí)具備至少1項(xiàng)微生物學(xué)檢查的陽性結(jié)果。第十八頁，共53頁。〔三〕擬診IFI至少符合1項(xiàng)危險(xiǎn)〔宿主〕因素，具備1項(xiàng)微生物學(xué)檢查的陽性結(jié)果，或者具有可能感染部位的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征。第十九頁，共53頁?！菜摹吃\斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)1、危險(xiǎn)〔宿主〕因素：〔1〕無免疫功能抑制的根底疾病的患者，經(jīng)抗生素治療72-96小時(shí)仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足以下條件之一的屬于高危人群：第二十頁，共53頁。①患者因素：a、老年〔大于65歲〕、營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻木等根底情況。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持續(xù)定植。持續(xù)定植指每周至少有2次在非連續(xù)部位的培養(yǎng)顯示陽性；多部位定植指同時(shí)在≥2個(gè)部位別離出真菌，即使菌株不同。假設(shè)有條件，高?；颊?次/周篩查包括胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子5個(gè)部位，標(biāo)本進(jìn)展定量培養(yǎng)，計(jì)算陽性標(biāo)本所占的比例。當(dāng)定植指數(shù)〔CI〕≥0.4或校正定植指數(shù)〔CCI〕≥0.5時(shí)有意義。對于CI的診斷閾值為口咽/直腸拭子標(biāo)本培養(yǎng)≥1CFU/mL、胃液/尿≥102CFU/mL、痰≥104CFU/mL；對于CCI那么需口咽/直腸拭子標(biāo)本培養(yǎng)≥102CFU/mL；胃液/尿/痰≥105CFU/mL。第二十一頁，共53頁。②治療相關(guān)性因素：

a、各種侵入性操作：機(jī)械通氣>48小時(shí)、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。b、藥物治療：長時(shí)間使用3種或3種以上抗菌藥物〔尤其是廣譜抗生素〕、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。c、高危腹部外科手術(shù)：包括以下情況：消化道穿孔>24小時(shí)、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完好性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。第二十二頁，共53頁?！?〕存在免疫功能抑制的根底疾病的患者如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等，當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿足以下條件之一的屬于高危人群：第二十三頁，共53頁。①存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一：a、中性粒細(xì)胞缺乏〔<0.5×109/L〕且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過10天；c、之前30天內(nèi)承受過或正在承受免疫抑制治療或放療〔口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個(gè)療程〕；d、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素〔靜脈或口服相當(dāng)于強(qiáng)的松0.5mg/kg/d以上>2周〕。第二十四頁，共53頁。②高危的實(shí)體器官移植受者,如：a、肝移植伴有以下危險(xiǎn)因素：再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期〔3天內(nèi)〕出現(xiàn)真菌定植、較長的手術(shù)時(shí)間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等。b、心臟移植伴有以下危險(xiǎn)因素：再次手術(shù)、CMV〔巨細(xì)胞病毒〕感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個(gè)月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。c、腎移植伴有以下危險(xiǎn)因素:年齡＞40歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細(xì)菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥等。d、肺移植伴有以下危險(xiǎn)因素：術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細(xì)菌感染、CMV感染、皮質(zhì)類固醇治療等。第二十五頁，共53頁。③滿足上述在無免疫功能抑制的根底疾病患者中所列的任一條危險(xiǎn)因素。第二十六頁，共53頁。2、臨床特征：〔1〕主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。如：侵襲性肺曲霉感染〔IPA〕的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影；光暈征〔Halosign〕；新月形空氣征(air-crescentsign)；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。是否出現(xiàn)上述典型影像學(xué)特征，取決于根底疾病的種類、病程所處的階段、機(jī)體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無上述典型的影像學(xué)表現(xiàn)。第二十七頁，共53頁?！?〕次要特征：滿足可疑感染部位的相應(yīng)病癥、體征、至少一項(xiàng)支持感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)〔常規(guī)或生化檢查〕三項(xiàng)中的兩項(xiàng)。①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染病癥或體征加重的表現(xiàn)〔咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等〕；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。②腹腔：具有彌漫性/局灶性腹膜炎的病癥或體征〔如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功能異常等〕，可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標(biāo)本生化或常規(guī)檢查異常。第二十八頁，共53頁。③泌尿系統(tǒng)：具有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激病癥；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細(xì)胞數(shù)異常(男性WBC>5個(gè)/HP,女性>10個(gè)/HP〕；對于留置尿管超過7天的患者，當(dāng)有上述病癥或體征并發(fā)現(xiàn)尿液中有絮狀團(tuán)塊樣物漂浮或沉于尿袋時(shí)也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病癥或體征〔如：精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等〕；腦脊液檢查示生化或細(xì)胞數(shù)異常，而未見病原體及惡性細(xì)胞。⑤血源性：當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時(shí)，臨床能除外其它的感染部位，也要高度疑心存在血源性真菌感染第二十九頁，共53頁。3、微生物學(xué)檢查：〔1〕血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；〔2〕血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌〔鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診〕；〔3〕未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；〔4〕直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性〔念珠菌尿>105CFU/ml〕〔5〕更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性〔念珠菌尿>105CFU/ml〕；〔6〕氣道分泌物〔包括經(jīng)口、氣管插管、BAL(支氣管肺泡灌洗)、PSB(纖支鏡)等手段獲取的標(biāo)本〕直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；〔7〕經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；〔8〕經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性；〔9〕血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原〔GM〕或β-1，3-D葡聚糖〔G試驗(yàn)〕檢測連續(xù)兩次陽性。第三十頁，共53頁。五、重癥患者IFI的預(yù)防〔一〕一般預(yù)防盡早拔除留置的導(dǎo)管，減少靜脈營養(yǎng)的應(yīng)用時(shí)間，早日腸內(nèi)營養(yǎng)等；對于具有免疫功能抑制的患者，需要促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。加強(qiáng)對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)展分區(qū)管理，建立隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌操作、探視制度及洗手制度等，減少穿插感染的幾率。定期嚴(yán)格的消毒，并加強(qiáng)病房的通風(fēng)。此外，尚需對醫(yī)護(hù)人員及病人家屬加強(qiáng)衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，理解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。第三十一頁，共53頁。推薦意見1：預(yù)防侵襲性真菌感染首先需要進(jìn)展原發(fā)病治療，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)解剖生理屏障。(E級)推薦意見2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強(qiáng)對ICU環(huán)境的監(jiān)控。(E級)第三十二頁，共53頁?！捕嘲邢蝾A(yù)防在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進(jìn)展預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，承受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者。對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療過程完畢，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。推薦意見3：對于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)展抗真菌藥物預(yù)防治療。(A級)第三十三頁，共53頁。ICU中部分患者，例如機(jī)械通氣超過48小時(shí)，預(yù)期的ICU停留時(shí)間超過72小時(shí)；吻合口漏；感染性休克的患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示出預(yù)防治療的優(yōu)勢。但近期的薈萃分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但未能改善預(yù)后，同時(shí)存在出現(xiàn)耐藥和花費(fèi)增加的問題，且預(yù)防用藥存在有不可防止的副作用。推薦意見4：對于ICU中無免疫抑制的患者一般不進(jìn)展抗真菌藥物預(yù)防治療。(C級)第三十四頁，共53頁?！踩愁A(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染可以起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，靜脈使用劑量成人為200-400mg/d。伊曲康唑的可以擴(kuò)展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防治療口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸不良反響，可在初始幾天使用膠囊和口服液結(jié)合應(yīng)用的方法，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑。伊曲康唑?qū)︾牭睹够钚暂^低,對接合菌感染無效。伏立康唑預(yù)防性應(yīng)用可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生，但一級和二級預(yù)防的研究尚在進(jìn)展中。伏立康唑?qū)雍暇腥緹o效。棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效而平安的，通?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂舻膭┝繛?0mgivqd。卡泊芬凈對隱球菌、鐮刀菌、毛霉無效。第三十五頁，共53頁。兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反響和腎毒性，故一般不合適應(yīng)用于預(yù)防治療。有研究顯示了小劑量的兩性霉素B〔0.2mg/kg/d〕有益的預(yù)防作用。目前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代。研究說明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少曲霉感染的發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，假如同時(shí)承受腎臟替代治療，劑量可用到5mg/kg/d。近年西班牙學(xué)者匯總了五項(xiàng)兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者的研究，結(jié)果顯示預(yù)防真菌感染的用藥劑量通常為5mg/kg/d，有較好的療效。氟胞嘧啶的抗菌譜相對狹窄，同時(shí)有明顯的毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為預(yù)防藥物推薦使用。第三十六頁，共53頁。六、重癥患者IFI的治療目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)歷性治療、搶先治療及目的性治療。第三十七頁，共53頁。1、經(jīng)歷性治療針對的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進(jìn)展經(jīng)歷性治療。關(guān)于經(jīng)歷性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者。對于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床病癥改善明顯。推薦意見5：對于擬診IFI的重癥患者，應(yīng)進(jìn)展經(jīng)歷性抗真菌治療。第三十八頁，共53頁。2、搶先治療針對的是臨床診斷IFI的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開場抗真菌治療，即搶先治療。盡可能降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)歷性治療所導(dǎo)致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費(fèi)增加的可能性。新的血清學(xué)診斷方法，包括半乳甘露聚糖檢測、β-D-葡聚糖檢測以及對于真菌特異DNA的PCR技術(shù)，與臨床征象、微生物培養(yǎng)，尤其是CT掃描一起，為開場搶先治療、監(jiān)測疾病的病程和評價(jià)治療的反響提供了更多的參考價(jià)值。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。第三十九頁，共53頁。推薦意見6：對于ICU中臨床診斷IFI的患者建議進(jìn)展搶先治療，同時(shí)進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)?！睧級〕推薦意見7：對于ICU中侵襲性真菌感染的高危患者，應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測，防止不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)歷性治療，盡可能施行搶先治療?！睠級〕第四十頁，共53頁。3、目的治療針對的是確診IFI的患者。針對真菌種類進(jìn)展特異性抗真菌治療。對于微生物學(xué)證實(shí)的侵襲性念珠菌感染，主要應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進(jìn)展用藥。大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數(shù)患者能確診。有關(guān)治療藥物的研究多集中在初始治療和對難治性患者的治療方面，還有結(jié)合治療。第四十一頁，共53頁。〔二〕器官功能障礙與抗真菌治療1、常用抗真菌藥物對器官功能的影響兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，但毒副作用多。常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反響。其膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率也較高，輸液反響較大。脂質(zhì)體相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無明顯差異。幾乎所有的唑類都有肝臟毒性，氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對較小。伊曲康唑多表現(xiàn)為膽汁淤積，對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或病癥加重的患者，慎用。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復(fù)。以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，應(yīng)用較平安。第四十二頁，共53頁。推薦意見8：抗真菌藥物治療應(yīng)充分考慮根底肝腎功能狀態(tài)以及藥物對肝腎功能的影響。(E級)第四十三頁，共53頁。2、肝腎功能損害時(shí)抗真菌藥物的選擇

〔1〕肝功能不全時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整唑類：轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在親密監(jiān)測肝功能的根底上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥。伊曲康唑應(yīng)用于肝硬化患者時(shí)，其去除半衰期會延長，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。對轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、有活動性肝病或出現(xiàn)過藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。在輕度或中度的肝功能不全患者中，可在親密監(jiān)測肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半?？ú捶覂粼谳p度肝功能障礙(Child-Pugh評分5～6)時(shí)不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評分7～9)時(shí)需減量至35mg/d。目前尚無重度肝功能障礙(Child-Pugh評分>9分)患者的用藥研究，假設(shè)存在重度肝功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。第四十四頁，共53頁?！?〕腎功能障礙或衰竭時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐去除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。伊曲康唑其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐去除率<30ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥?？诜旱纳锢枚容^膠囊有所進(jìn)步，達(dá)53%以上，假設(shè)患者腸道吸收功能尚可時(shí)可考慮改為口服用藥，空腹服用可進(jìn)步生物利用度。伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐去除率<50ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。口服制劑生物利用度達(dá)95%以上，假設(shè)患者腸道吸收功能尚可，可考慮改為口服用藥?？ú捶覂糁饕诟闻K代謝，腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。第四十五頁，共53頁。3、器官功能障礙時(shí)兩性霉素B的使用

研究證實(shí)24小時(shí)持續(xù)靜脈注射或延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注時(shí)間，可增加患者對其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。推薦意見9：延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽注射時(shí)間可增加患者對藥物的耐受性，減少腎毒性。(C級)

第四十六頁，共53頁。應(yīng)用兩性霉素B時(shí)，應(yīng)盡量防止合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。如非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性。在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過程中，如出現(xiàn)腎臟根底疾病惡化或血肌酐進(jìn)展性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量＞500mg仍無效時(shí)，應(yīng)考慮換藥。使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后可逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見。兩性霉素B的腎毒性與其給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素B后(總劑量大于4g)。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認(rèn)為兩性霉素B