孕期用藥與出生缺陷

孕期用藥與出生缺陷新的生命在孕婦體內(nèi)孕育孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生了一系列適應(yīng)性的生理變化，造成了妊娠期婦女藥物代謝動力學(xué)的變化。在此階段，又難免會并發(fā)一些疾病，可能涉及到孕期用藥進(jìn)行治療或是預(yù)防。但是，藥物具有二重性，用藥恰當(dāng)疾病得以治愈或控制，用藥不當(dāng)可以給孕婦或胎兒帶來危害。妊娠期是婦女一生中的一個特殊階段2023/2/22過去，人們認(rèn)為胎盤是：“天然屏障”，可以保護(hù)胎兒不受藥物影響。但反應(yīng)停事件給人們在孕期用藥敲響了警鐘?；仡櫺哉{(diào)查說明，在早孕期服用過反應(yīng)停的孕婦約1/3的新生兒發(fā)生畸形。藥物致畸的最危險時間為胚胎受精后的20-35天，有的甚至是在這一階段只服過一次藥者。從此，推翻了胎盤是“天然屏障”的假說。但有人確走向了另一個極端，孕期拒絕用任何藥物2023/2/23孕期用藥的危害致畸性：藥物的致畸主要是導(dǎo)致胎兒的解剖結(jié)構(gòu)畸形，但也可能造成胎兒的功能和行為的改變，但這一改變很難被確認(rèn)

出生時大約2%的畸形是由于孕母暴露藥物所致，但比例可能還要高非遺傳性，可預(yù)防性，可控性2023/2/242023/2/25

藥物代謝動力學(xué)一般稱為藥代動力學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝以及排泄之間相互關(guān)系的一門科學(xué)。妊娠期的婦女由于胎兒生長發(fā)育的需要，體內(nèi)各系統(tǒng)均發(fā)生了一系列生理改變。再由于胎兒、胎盤的存在及激素的影響，藥物在孕婦體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程均有不同程度的改變。妊娠期藥代動力學(xué)特點(diǎn)2023/2/26

藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散到胎兒循環(huán)。如安替比林、硫噴妥鈉（靜脈麻醉藥）雖然其離子化程度低，但能很快地以擴(kuò)散方式通過胎盤。相反，脂肪不溶解的物質(zhì)經(jīng)過胎盤較慢。不溶于脂肪的藥物如琥珀膽、箭毒鹼及肝素是高度離子化的，這些化合物經(jīng)過胎盤非常慢。影響藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝的因素2023/2/27

藥物分子的大小 小分子量藥物比大分子量藥物的擴(kuò)散速度快。分子量在250—500的藥物容易通過胎盤；分子量在700—1000的，如多肽及蛋白質(zhì)穿過胎盤較慢，分子量大于1000則很少能夠通過胎盤。2023/2/28藥物的離解程度 離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快，而離子化程度高則通過胎盤較慢。如雖然Na+、、K+、Cl—能通過胎盤，但比水、尿素及其他未負(fù)電荷的小分子物質(zhì)通過胎盤的速度慢。2023/2/29與蛋白的結(jié)合力 藥物與蛋白的結(jié)合力與通過胎盤的藥量成反比；藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過胎盤。如甲氧西林和雙氯西林與蛋白的結(jié)合率分別是40%和90%，前者通過胎盤較快。2023/2/210

胎盤血流量 胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響，如妊娠期婦女患感染性疾病，合并糖尿病、心臟病、妊娠高血壓綜合征等，胎盤可能發(fā)生病理變化，減少藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。子宮收縮、孕婦體位、麻醉、或臍帶受壓迫時引起子宮胎盤血流量的改變，也可以減緩藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。在胎盤發(fā)生病理改變時常能破壞胎盤屏障，使胎盤的滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化，有時使正常情況下不易通過胎盤屏障的藥物變得容易通過。2023/2/211

有些藥物需要在胎盤經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化，才能成為容易經(jīng)胎盤輸送的物質(zhì)。胎盤有無數(shù)有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能。因此，有些藥物通過胎盤代謝增加活性，而有些藥物則減低活性。藥物在胎盤的代謝2023/2/212藥物致畸的主要因素2023/2/213

主要是指藥物的藥理作用、毒性和理化特性。即藥物有什么作用；藥物在動物試驗中是否有致畸作用；其理化特性決定其是否容易通過胎盤等等。藥物的性質(zhì)2023/2/214用藥時的胎齡畸形發(fā)生關(guān)系受孕孕周

發(fā)育時期畸形發(fā)生第1~2周胚卵分裂增殖正常發(fā)育（代償能力強(qiáng)）胚卵死亡（流產(chǎn)）第3~8周器官形成時期致畸敏感期（最危險時期）(各系統(tǒng)的敏感性有差異）第9~出生功能發(fā)育時期對畸形發(fā)生不敏感神經(jīng)系統(tǒng)和外生殖器官仍敏感行為或機(jī)能異常，發(fā)育遲緩2023/2/215各器官的致畸敏感期時期胚卵期胚胎期胎兒期周數(shù)1234567891620-32足月CNS

心臟四肢眼睛牙腭外生殖器耳不良結(jié)局死亡嚴(yán)重形態(tài)異常功能障礙及形態(tài)異常2023/2/216

藥物效應(yīng)與劑量有很大關(guān)系，小劑量的藥物可能只造成暫時的機(jī)體損害，而大劑量的藥物則可造成胚胎死亡或永久的機(jī)體損害。用藥時間愈長和重復(fù)使用都會加重對胚胎或胎兒的損害。藥物的量除了取決于服用量外，還取決于通過胎盤的量。藥物的劑量2023/2/217

藥物對機(jī)體的損害與機(jī)體的遺傳因素有關(guān)。同樣藥物在動物與動物之間，動物與人之間有不同的影響。不同人因遺傳素質(zhì)不同，對藥物的反應(yīng)也不盡相同。如反應(yīng)停人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比田鼠敏感700倍。所以，動物的致畸試驗僅能作為參考。機(jī)體對藥物的親和性2023/2/218藥物半衰期與體內(nèi)藥物清除率的關(guān)系半衰期12345678數(shù)清除率（%）507587.593.796.8898.4499.2299.612023/2/219

根據(jù)藥物可能對胚胎或胎兒的危險性，美國藥物和食品管理局于1979年根據(jù)動物試驗和臨床實踐經(jīng)驗，將藥物分為A、B、C、D、X五類：A類：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類。B類：動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實，或動物實驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類。藥物的分類---按照藥物對胚胎的危險性2023/2/220C類：僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類缺乏研究資料證實。D類：臨床有一定資料表明對胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替之藥物，其效益明顯超過其危害時，再考慮應(yīng)用。X類：證實對胎兒有危害，為妊娠期禁用的藥物。2023/2/221FDA藥物致畸性分類的提示總的說來，孕婦治療時值得警惕的藥品至少在14％（D類和X類）目前臨床藥物咨詢的主要參考依據(jù)藥物致畸性的判斷主要根據(jù)動物試驗和人類資料2023/2/222

妊娠期的合理用藥是指在給孕婦用藥之前，要了解妊娠期的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，充分考慮到給孕婦用藥時，藥物經(jīng)過胎盤對胚胎、胎兒及新生兒的藥理作用，正確選擇對胚胎、胎兒、新生兒無損害而對孕婦所患疾病最有效的藥物，在制定給藥方案時應(yīng)重視妊娠期特點(diǎn)，適時適量地用藥，切忌濫用藥物或該用藥時而不用藥。妊娠期藥物的選擇原則2023/2/223用藥必須有明確的指征并對治療孕婦疾病有益，不宜濫用藥物，可用可不用的藥物宜不用。選用已證明對靈長目動物胚胎無害的藥物。用藥應(yīng)清楚了解孕周，嚴(yán)格掌握劑量及持續(xù)時間；合理用藥，及時停藥。應(yīng)考慮孕婦用藥實際為母兒兩人同時用藥。2023/2/224有些藥物雖然可能對胎兒有不良影響，但可治療危及孕婦健康或生命的疾病，權(quán)衡利弊后仍需用藥；當(dāng)兩種以上藥物有同樣療效時，應(yīng)選用對胎兒危害較小的一種藥物或選擇已用于臨床多年并對其是否對胚胎或胎兒有不良影響已有臨床資料證實的藥物而少用或不用新上市雖然有動物實驗資料但缺乏臨床資料的藥物。分娩時或哺乳期用藥必須考慮到對新生兒的影響。2023/2/225孕期用藥的咨詢程序及分析技巧2023/2/226臨床上藥物咨詢的現(xiàn)狀大多數(shù)醫(yī)生對藥物咨詢憑經(jīng)驗，缺乏科學(xué)依據(jù)醫(yī)生看商品說明書

缺乏最新信息（如對新藥根本不知道怎樣咨詢）知識更新慢不能滿足咨詢需求對某些藥物致畸性眾說紛紜，莫衷一是，無所適從臨床藥物咨詢的需求大，90％的孕婦使用過至少一種藥物2023/2/227詳細(xì)了解藥物情況詳細(xì)了解胚胎或胎兒發(fā)育時期分析藥物對胚胎或胎兒的影響提出醫(yī)學(xué)建議2023/2/228詳細(xì)了解藥物情況藥物名稱藥物成分藥理作用藥物的性質(zhì)藥物對胚胎的危害藥物的半衰期藥物的劑型藥物的使用情況2023/2/229藥物半衰期與體內(nèi)藥物清除率的關(guān)系半衰期12345678數(shù)清除率（%）507587.593.796.8898.4499.2299.612023/2/230詳細(xì)了解胚胎或胎兒發(fā)育時期月經(jīng)周期同房時間B超判斷比較準(zhǔn)確的受孕時間確定胚胎或胎兒的發(fā)育時期2023/2/231分析藥物對胚胎或胎兒的影響2023/2/232提出醫(yī)學(xué)建議建議終止妊娠建議不宜繼續(xù)妊娠建議可以繼續(xù)妊娠,但必須進(jìn)行產(chǎn)前診斷和監(jiān)護(hù)建議可以繼續(xù)妊娠2023/2/233妊娠期臨床常用藥的分析2023/2/234抗感染藥物在妊娠的整個過程中，孕婦難免發(fā)生細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲的感染，怎樣選擇抗感染藥物對孕婦和胎兒都是至關(guān)重要的。1）抗生素大部分抗生素屬于B類，一般來講對胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。但有些抗生素對胎兒的不良影響要引起重視。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。2023/2/235青霉素類藥物青霉素G B青霉素V鉀 B卞星青霉素 B阿莫西林B氟氯西林慎用苯唑西林B氯唑西林B氨卞西林B2023/2/236頭孢類藥物頭孢氨卞 B 頭孢拉定不明確頭孢羥氨芐B頭孢噻吩鈉B頭孢唑林鈉B頭孢克洛B2023/2/237氨基糖甙類藥物慶大霉素 對聽神經(jīng)有毒性，D 可致先天性耳聾 卡那霉素 對聽神經(jīng)有毒性，D

可致先天性耳聾 鏈霉素 對聽神經(jīng)有毒性， D

可致先天性耳聾

2023/2/238喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，多為C類18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女禁用?？梢栽斐晒?、關(guān)節(jié)畸形。2023/2/239其他常用抗生素呋喃妥因 G-6-PD缺乏的嬰兒 C 有溶血 氯霉素 灰嬰綜合征、血小C

板減少、肝損害紅霉素 B阿奇霉素B克拉霉素C螺旋霉素C

2023/2/240

磺胺類磺胺嘧啶（B）、磺胺甲惡唑（C）、周效磺胺（C）磺胺類藥物在妊娠任何階段都很快通過胎盤，但磺胺對有些動物可致畸，如大劑量應(yīng)用可使大鼠發(fā)生唇裂及骨骼畸形。但對人類不致畸。磺胺類藥物可能引起新生兒核黃疸，故近預(yù)產(chǎn)期時應(yīng)避免使用。尤以可能發(fā)生新生兒黃疸更不宜使用，如葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥者?；前吩谌橹袧舛鹊?，對健康足月兒無明顯影響，可以母乳喂養(yǎng)，但對早產(chǎn)兒、高膽紅素血癥及G-6-PD在服藥期間應(yīng)避免哺乳。2023/2/241

氯潔霉素（B） 為林可酰氨類藥物。此類藥物包括：林可霉素，克林霉素（氯林霉素、氯林可霉素、氯潔霉素）藥物可以通過胎盤，但對胎兒無致畸報道。可進(jìn)入乳汁，美兒科學(xué)會認(rèn)為產(chǎn)后服藥可以喂奶。2023/2/242異煙肼（雷米封）（C） 孕期服用對母兒無害，無致畸作用。藥物可進(jìn)入乳汁，但哺乳期可以喂奶。乙胺丁醇（B） 無致畸報道。此藥是次于異煙肼的安全且對胎兒無害的抗結(jié)核藥物。產(chǎn)后服藥可以哺乳。利福平（C） 對小鼠有致畸作用。人類用藥后的胎兒致畸率為4.4%。除非病情嚴(yán)重否則孕期不必三種藥同時應(yīng)用。抗結(jié)核藥物2023/2/243

妊娠期患霉菌性陰道炎比較常見，應(yīng)用克霉唑（B）、制霉菌素（B）未見對胎兒有明顯不良影響。但灰黃霉素（C）可致聯(lián)體雙胎；酮康唑（C）可對動物致畸，人類無證據(jù)，該藥可從乳汁中排出，增加新生兒黃疸的機(jī)率，應(yīng)慎用?？拐婢?023/2/244

滴蟲性陰道炎更為常見，對硝基咪唑類如替硝唑（B）、甲硝唑（B）的應(yīng)用有爭議。甲硝唑在動物有致畸，但臨床未證實。故有人認(rèn)為孕早期不宜應(yīng)用該類藥物，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧（X）致畸作用較肯定應(yīng)禁用。而氯喹（C）的安全性相對較大，必要時其利大于弊。

抗寄生蟲病藥

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抗病毒藥物的安全性臨床資料不多。加之孕期孕婦感染病毒本身就可能引起胎兒宮內(nèi)感染，造成流產(chǎn)、畸形、死胎、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等，因此孕期是否應(yīng)用抗病毒藥物治療值得進(jìn)一步探討。常用抗病毒藥物有：病毒唑（X）、阿昔洛韋（C）、更昔洛韋（C）等?？共《舅?2023/2/246

乙酰水楊酸（C） 為常用解熱鎮(zhèn)痛藥物。臨床資料報道不一，雖均未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但有報道可能使胎兒發(fā)生宮內(nèi)發(fā)育遲緩、死胎甚至新生兒死亡。也有報道分娩前一周使用小劑量乙酰水楊酸引起新生兒凝血功能不良出現(xiàn)輕度出血癥狀。孕晚期藥物容易通過胎盤，且新生兒血中藥物濃度較母血高。乳汁中濃度較低。解熱鎮(zhèn)痛藥2023/2/247

撲熱息痛（C）

是孕期解熱鎮(zhèn)痛的首選藥物。短期用一般治療量是安全的。與乙酰水楊酸不同，此藥不影響血小板功能。孕晚期不增加母兒出血的危險性。226例孕早期用藥，未發(fā)現(xiàn)與致畸有關(guān)。個別報道發(fā)現(xiàn)新生兒先天性髖關(guān)節(jié)脫位的百分比稍高，原因不明。乳汁中濃度低，哺乳期可喂奶。2023/2/248其他解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚B氨替比林 C2023/2/249抗感冒藥物單純復(fù)方抗感冒藥物可能含有的成份：對乙酰氨基酚（B）、乙酰水楊酸、非那西?。–）及咖啡因（B）、人工牛黃、氯苯那敏（撲爾敏）和苯海拉明。根據(jù)報道：非那西汀及咖啡因在孕期使用未見畸形率增加。但孕婦如果每天喝7杯以上的咖啡可能引起新生兒低體重?？共《緩?fù)方抗感冒藥物：抗病毒成份—金剛烷胺2023/2/250

降血糖藥

妊娠合并糖尿病可能對孕婦和胎兒造成嚴(yán)重危害，其母嬰死亡率仍處于高危妊娠中的較高水平。藥物治療時，應(yīng)首先選擇胰島素，該藥為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。胰島素不進(jìn)入乳汁?；酋ｋ孱惤堤撬幦缂妆交嵌‰逵兄禄饔玫膱蟮溃槐揭译p胍（降糖靈）可使新生兒黃疸加重，這些藥物均屬D類藥。而第二代磺酰脲類口服降糖藥（格列本脲—優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列齊特）缺乏對胎兒不良影響的臨床資料，為孕期禁用藥。2023/2/251

腎上腺皮質(zhì)激素

潑尼松（強(qiáng)的松）、氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）屬B類藥，而地塞米松被列為C類藥，其在動物試驗中發(fā)現(xiàn)孕小鼠腭裂的發(fā)生率增加，但孕婦中未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。妊娠期間需要長時間使用腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病不多見，這些疾病包括過敏性哮喘，自身免疫性疾病。而在妊娠期短期需要使用腎上腺皮質(zhì)激素則是為了促進(jìn)胎兒肺成熟。2023/2/252

以上皮質(zhì)激素均可通過胎盤，但只有地塞米松通過胎盤是不被代謝，故在妊娠期需長期使用皮質(zhì)激素時多選用潑尼松或氫化潑尼松，而用于促進(jìn)胎兒肺成熟時選用地塞米松。少量潑尼松和氫化潑尼松可進(jìn)入乳汁，但可以哺乳。2023/2/253避孕藥物

長效避孕藥物短效避孕藥物緊急避孕藥物殺精劑全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測辦公室2023/2/254

甲狀腺激素類及抗甲狀腺藥物甲狀腺素（A）用于治療妊娠合并甲狀腺功能低下者，藥物通過胎盤的量極少，對母兒無害。2023/2/255

抗甲狀腺藥物硫脲類（D）藥物是臨床應(yīng)用的主要抗甲狀腺藥物。藥物的作用是抑制甲狀腺素的合成。妊娠期首選丙基硫氧嘧啶，藥物可通過胎盤，對胎兒無致畸作用。孕12周以后胎兒甲狀腺開始發(fā)育，如用藥量過大，可造成胎兒甲狀腺功能減退，影響胎兒腦及骨骼的發(fā)育，少數(shù)情況下胎兒甲狀腺可腫大。故孕期應(yīng)小劑量用藥。藥物可以進(jìn)入乳汁。如哺乳期服藥，應(yīng)停止喂奶。他巴唑可能對胎兒有致畸作用，孕期不宜應(yīng)用。2023/2/256

維生素類藥物

維生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K及葉酸在妊娠期內(nèi)都可服用。但服用維生素A過量可使胎兒骨骼發(fā)育異?；蛳忍煨园變?nèi)障。服用維生素D過量可使胎兒或新生兒血鈣過高、智力發(fā)育障礙。服用維生素K過量可使新生兒發(fā)生高膽紅素血癥。 2023/2/257異維A酸是什么藥物？致畸性是如何發(fā)現(xiàn)的？適用于重度痤瘡，尤其適用于結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡，亦可用于毛發(fā)紅糠疹等疾病。口服或外用，異維A酸致畸性如何嚴(yán)重？明確的致畸性，X類，任何劑量3.哪些畸形和發(fā)育異常？腦積水，小頭，心臟缺陷，智力低下，學(xué)習(xí)困難等流產(chǎn)率高達(dá)50％異維A酸2023/2/258阿維A酯是什么藥物？治療重型銀屑病，維生素A衍生物阿維A酯致畸性如何嚴(yán)重？明確的致畸性，X類3.哪些畸形和發(fā)育異常？神經(jīng)管缺陷，面部畸形，肢體畸形等阿維A酯2023/2/259關(guān)于中藥孕期禁用的中藥配方或中成藥：活血化淤的藥物：清熱解毒的藥物：治療免疫性疾病的藥物：2023/2/260孕期不宜服用的中草藥絕對禁忌使用的藥物：巴豆、牽牛子、鉛粉、水銀、大戟、麝香、土牛膝、商陸、蜈蚣等盡可能避免使用的藥物：附子、烏頭、生大黃、芒硝、甘遂、芫花、三棱、生南星、穿山甲、雄黃、硼砂、皂角刺避免單獨(dú)使用的藥物：當(dāng)歸尾、紅花、桃仁、蒲黃、郁金、枳實、厚撲、牛黃、檳榔2023/2/261蘆薈；北美升麻根；西洋牝莊；黑草（又名聚合草或康復(fù)力）；紫錐菊；大茴香油、小茴香油、藏茴香油制劑；大茴香油、小茴香油、甘草根、和麝香草制劑；大茴香種子、小茴香種子和藏茴香種子制劑；大茴香種子、藥蜀葵根、按樹油和甘草根制劑；大茴香種子、藥蜀葵根、冰島苔和甘草根制劑；小茴香油和藏茴香油制劑；小茴香油、藏茴香油和洋甘菊花制劑；小茴香種子和藏茴香種子制劑；國外孕期限制使用的一些植物產(chǎn)品或中藥成分2023/2/262小茴香種子、藏茴香種子和洋甘菊花制劑；甘草根、胡椒薄荷葉和德國洋甘菊花制劑；甘草根、月見草根、藥蜀葵根和大茴香種子制劑；藥蜀葵根、小茴香種子、冰島苔和麝香草制劑；藥蜀葵根、月見草根、甘草根和麝香草油制劑；胡椒薄荷葉和小茴香種子制劑；胡椒薄荷葉、藏茴香種子和小茴香種子制劑；杜松子果；卡瓦胡椒；甘草根；洋芫荽；鼠尾草；（胃必治藥中