人類主要組織相容性復(fù)合體及其編碼的分子

人類主要組織相容性復(fù)合體及其編碼的分子第一頁，共二十五頁，2022年，8月28日一、概述1、組織相容性：指在進(jìn)行器官移植時(shí)，受者對(duì)供者的組織器官的接受、容納程度。2、組織相容性抗原：指代表個(gè)體特異性的組織抗原(同種異型抗原)，亦稱移植抗原。組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原引起強(qiáng)烈而快速排斥反應(yīng)引起弱而慢的排斥反應(yīng)第二頁，共二十五頁，2022年，8月28日3、主要組織相容性復(fù)合體majorhistocompatibilitycomplex,MHC

——指編碼主要組織相容性抗原的基因群，它決定機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。小鼠MHC—H-2復(fù)合體人類MHC—HLA

指編碼HLA的基因(即HLA基因復(fù)合體)指人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)，即人類主要組織相容性抗原第三頁，共二十五頁，2022年，8月28日HLA的基因長(zhǎng)度約為3600~4000kb，有234個(gè)基因座位HLA-I類基因、HLA-II類基因、HLA-III類基因HLA-II類基因HLA-III類基因HLA-I類基因第二節(jié)HLA復(fù)合體及其產(chǎn)物第四頁，共二十五頁，2022年，8月28日

定位：第6號(hào)染色體短臂（6p21,3）分成三類基因區(qū)：

Ⅰ類基因：經(jīng)典：B、C、A位點(diǎn)非典型：E、F、G位點(diǎn)等

Ⅱ類基因：經(jīng)典：DP、DQ、DR位點(diǎn)非典型：DN、DM、DO位點(diǎn)等

Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

第五頁，共二十五頁，2022年，8月28日2、HLA分子的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)功能由HLA復(fù)合體編碼的抗原即人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)(1)HLA-I類分子由HLA-I類基因B、C、A三個(gè)基因座位編碼。①編碼基因第六頁，共二十五頁，2022年，8月28日由一條鏈和一條鏈組成，鏈的N端胞外區(qū)分為1、2、3三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)，其中1、2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，與處理后的抗原肽結(jié)合形成MHC-抗原肽復(fù)合體。②HLA-I類分子結(jié)構(gòu)a2a3a1b2m抗原結(jié)合糟15號(hào)染色體肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)第七頁，共二十五頁，2022年，8月28日(2)HLA-II類分子①編碼基因:由HLA-DP、DQ、DR三個(gè)基因座位編碼。第八頁，共二十五頁，2022年，8月28日HLA-II類分子結(jié)構(gòu)MHC-IIb1b2a1a2肽結(jié)合單位肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)由一條鏈和一條鏈組成，兩條肽鏈的胞外區(qū)分別有1、2和1、2兩個(gè)功能區(qū)，由1與1共同形成抗原結(jié)合槽。第九頁，共二十五頁，2022年，8月28日HLA-I類分子分布在所有有核細(xì)胞膜上③HLA分子分布

HLA-II分子分布抗原提呈細(xì)胞(如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)及活化的T細(xì)胞等第十頁，共二十五頁，2022年，8月28日▼參與抗原的加工和提呈④HLA分子的功能▼約束免疫細(xì)胞間的相互作用▼參與T細(xì)胞的分化過程▼參與免疫應(yīng)答的遺傳控制▼引起免疫排斥反應(yīng)第十一頁，共二十五頁，2022年，8月28日

外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。第十二頁，共二十五頁，2022年，8月28日抗原肽HLA-I類分子復(fù)合物第十三頁，共二十五頁，2022年，8月28日抗原肽HLA-II類分子復(fù)合物第十四頁，共二十五頁，2022年，8月28日制約免疫細(xì)胞間的相互作用

——MHC限制性T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過程中，其CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子，由此形成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的MHC限制型。第十五頁，共二十五頁，2022年，8月28日第十六頁，共二十五頁，2022年，8月28日引起移植排斥反應(yīng)HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。第十七頁，共二十五頁，2022年，8月28日1、單倍型遺傳方式HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單倍型(haplotype)。每人有兩條單倍型，一條來自父輩，一條來自母輩。A1A2B8B35第四節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征第十八頁，共二十五頁，2022年，8月28日2、多態(tài)性現(xiàn)象(polymorphism)：多態(tài)性現(xiàn)象(polymorphism)：復(fù)等位基因共顯性表達(dá)復(fù)等位基因(multiplealleles)位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因(allele)；HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。A2A10B40B16A1A2B8B35A（個(gè)體)B（個(gè)體）第十九頁，共二十五頁，2022年，8月28日I類HLA復(fù)等位基因表8－2BCEAG復(fù)等位基因基因座

A02170301-03021101-110323012402-241025012601-26082901-29023101232013301-33033401-3402360143016601-66026801-6803690174018001

E*0101-0104

B08031301-13031401-14021501-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-39044001-40084101-41024201-42024402-44074501,460147014801-48024901,50015101-51075301,54015501-55035601-56025701-57045801-58025901,670173017801-78028101,8201

Cw*0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-14031502-15051601-16021701-1702G*0101-0104A:478B:805C:256第二十頁，共二十五頁，2022年，8月28日家族II類HLA復(fù)等位基因B2A2B1A1BADPDMB2A2B1A1DQDRB1B2B3B4B5ADPB1*01010201020203010401040205010601

DRB103080401-042307010801-0813090110011101-11271201-12041301-13121401-14251501-15051601-1605DQB103060401-04020501-05040601-0611DRB3*01010201-02050301復(fù)等位基因基因座DPA1*010301040201020203010401DQA1*0101-010502010301-03030401

DRB4*0101-01030101101012N

DRB502030801-41014401-6501DQA1:20DQB1:43DPA1:18DPB1:87第二十一頁，共二十五頁，2022年，8月28日共顯性表達(dá)(codominance)一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A個(gè)體AB個(gè)體BHLA分子：A2，A10，B40，B16第二十二頁，共二十五頁，2022年，8月28日3、連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)和單元型HLA復(fù)合體各等位基因的出現(xiàn)均有其各自的頻率。如果不同基因座位上的兩個(gè)復(fù)等位基因同時(shí)出現(xiàn)于個(gè)體中的計(jì)算頻率和實(shí)際分布不一致，則認(rèn)為兩者之間存在連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)。DRB1*0901在北方漢族人中出現(xiàn)的頻率15.6%DQB1*070121.9%兩基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的概率15.6%×21.9%=3.4%兩基因相伴出現(xiàn)的頻率11.3%第二十三頁，共二十五頁，2022年，8月28日五、HLA與臨床醫(yī)學(xué)一.器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗(yàn)對(duì)供、受者HLA進(jìn)行鑒定。

第二十四頁，共二十五頁，2022年，8月28日

二、HLA與疾病的關(guān)系

R.R(relativerisk，相對(duì)危險(xiǎn)率)