循跡啟新glp-1受體激動劑為2型糖尿病患者解圍衛(wèi)星會無商品名

——GLP-1受體激動劑為2型糖尿病患者“解圍”循跡關(guān)注?啟新綱要循跡：肥胖的認(rèn)識歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害關(guān)注：內(nèi)臟脂肪和“中心性肥胖”啟新：GLP-1受體激動劑對T2DM合并肥胖患者的臨床價(jià)值肥胖與T2DM猶如“孿生兄弟”JAMA.2013;310(9):948-958隨著BMI增加，中國DM的患病率相應(yīng)增加患病率（%）2013國際四大糖尿病管理指南相繼更新：

強(qiáng)調(diào)T2DM患者需綜合管理，肥胖成為關(guān)注話題美國糖尿病協(xié)會（ADA）：2013糖尿病診療指南美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)：

2013糖尿病綜合管理方案共識歐洲糖尿病研究協(xié)會：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南加拿大糖尿病學(xué)會：加拿大糖尿病防治臨床實(shí)踐指南DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36隨著對肥胖認(rèn)識的不斷深入，內(nèi)臟脂肪日益受到關(guān)注腰部以下腰部以上蘋果形體型(內(nèi)臟脂肪沉積/中心性肥胖)梨形體型(皮下脂肪沉積)公元前公元前認(rèn)識到肥胖的危害公元前1835年量化肥胖，提出BMI概念1947年Vague首次提出不同肥胖類型1980s初步提出“脂肪分布”概念1998年~代謝綜合征中心性肥胖全身脂肪組織通常分為：皮下脂肪組織（>80%）內(nèi)臟脂肪組織（男：<20%，女：<10%）胸腔內(nèi)：心包周圍脂肪組織腹盆腔內(nèi)：腹膜內(nèi)：大網(wǎng)膜、腸系膜腹膜外：腹膜前、腹膜后1.PhysiolRev2013;93:359–4042.YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-1062DesprésJ-P.Eur

HeartJSuppl.2006;8(suppl

B):B4-12.脂肪量:19.8kg內(nèi)臟脂肪:155cm2脂肪量:19.8kg內(nèi)臟脂肪:96cm2BMI和總脂肪含量相同的患者，內(nèi)臟脂肪含量不一定相同CT掃描：2位研究對象的BMI和總脂肪含量相同，但脂肪分布大有不同皮下脂肪內(nèi)臟脂肪中國正常BMI人群中仍有14%表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重堆積14.2%BMI<25kg/m2的人群中，VA≥100cm2*的比例12%女性17%男性

n=690(男性305，女性385）*通過MRI檢測，腹部內(nèi)臟脂肪(VA)≥100cm2診斷為腹型肥胖Wei-PingJIA,etal.BiomedicalandEnvironmentalSciences.2003Sep;16(3):206-211.內(nèi)臟脂肪增多通過胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，

最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生EndocrinolMetabClinNorthAm.2008September;37(3):635近期危害遠(yuǎn)期危害高血壓高血脂凝血/纖維蛋白胰島素抵抗炎癥T2DM動脈粥樣硬化性血管疾病內(nèi)臟脂肪增多內(nèi)臟脂肪增多顯著增加心血管事件隨訪時(shí)間（年）心血管事件發(fā)生率（%）第1層第2層第3層內(nèi)臟脂肪三分位數(shù)分層JAmCollCardiol2013;62:921–5高含量內(nèi)臟脂肪中含量內(nèi)臟脂肪低含量內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪增多顯著增加T2DM的心血管風(fēng)險(xiǎn)JClinEndocrinolMetab2012;97:1517-1525心血管風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率（%）男性（n=985）：P<0.0001女性（n=772）：P<0.01VAT：內(nèi)臟脂肪含量綱要循跡：肥胖的認(rèn)識歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害關(guān)注：內(nèi)臟脂肪和“中心性肥胖”啟新：GLP-1受體激動劑對T2DM合并肥胖患者的臨床價(jià)值如何評估內(nèi)臟脂肪？內(nèi)臟脂肪常用的評估方法包括精確測量和簡易測量影像學(xué)(CT和MRI):腹腔內(nèi)臟脂肪面積簡易體脂參數(shù)：腰圍和腰臀比腰圍兼顧可靠性與可行性，是最常用的評估內(nèi)臟脂肪的“替代”手段腰圍和腹部內(nèi)臟脂肪堆積的相關(guān)性優(yōu)于腰臀比值，可作為判斷中心性肥胖的標(biāo)準(zhǔn)是目前定量判斷內(nèi)臟脂肪分布的金標(biāo)準(zhǔn)；可作為判斷內(nèi)臟型肥胖的標(biāo)準(zhǔn)但在臨床評估中受到一定限制，如成本、實(shí)用性、圖像采集時(shí)間和分析專業(yè)技術(shù)等1.ChinJEndocrinolMetab,September2011,Vol.27,No.9：711-7172.祝之明.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2011;27(9):707-710內(nèi)臟型肥胖與評估標(biāo)準(zhǔn)——CT和MRI測定值內(nèi)臟型肥胖：指脂肪組織在內(nèi)臟及其周圍過度堆積造成的肥胖判定標(biāo)準(zhǔn)：中國CT或MRI測得的

腹腔內(nèi)脂肪面積（VA）≥80cm2判定為內(nèi)臟型肥胖測定方法：以腰椎L4-L5為掃描水平，以儀器配備軟件計(jì)算VA1.CircJ.2002Nov;66(11):987-92.2.JLipidRes.2003Dec;44(12):2356-64.3.Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84.4.中國2型糖尿病治療指南意見征詢稿（2013版）中心性肥胖與評估標(biāo)準(zhǔn)——腰圍中心性肥胖（腹型肥胖）：多余的脂肪主要堆積于腹部和臟器周圍者判定標(biāo)準(zhǔn)：中國代謝綜合征中心性肥胖的標(biāo)準(zhǔn)：男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm腰圍的測定方法：兩腳分開30-40厘米，用軟尺放在右側(cè)腋中線胯骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點(diǎn)，沿水平方向圍繞腹部一周，讀數(shù)準(zhǔn)確至1毫米1.Circulation.2009Oct20;120(16):1640-5.2.DiabetMed.2006May;23(5):469-80.3.ChinJEndocrinolMetab,September2011,Vol.27,No.9：711-7114.Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84;5.中國2型糖尿病治療指南意見征詢稿（2013版）2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）

首次推薦腰圍作為代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一具備以下的三項(xiàng)或更多：1.腹型肥胖（中心性肥胖）：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm2.高血糖：空腹血糖≥6.lmmol/L或糖負(fù)荷后2h血糖≥7.8mmol/L及（或）已確診為糖尿病并治療者3.高血壓：BP≥130/85mmHg及（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者4.空腹TG≥1.7mmol/L5.空腹HDL-C＜l.04mmol/L中國2型糖尿病治療指南意見征詢稿（2013版）CT評估結(jié)果顯示：

亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量顯著高于白種人和非洲人內(nèi)臟/皮下脂肪面積非洲人白種人亞洲人P<0.001,*與非洲人比較;#與白種人比較AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.內(nèi)臟/皮下脂肪面積非洲人白種人亞洲人納入已發(fā)表的與種族差異相關(guān)的內(nèi)臟型肥胖研究的亞組數(shù)據(jù)(共340亞組，來自195個(gè)研究)*#**#*

男性，156個(gè)亞組，108個(gè)研究

女性，184個(gè)亞組，87個(gè)研究腰圍測定結(jié)果顯示：

中國無論總體人群還是T2DM，中心性肥胖都非常嚴(yán)峻1.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;2.FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中國判定標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)來自2007~2008年,≥20歲的中國人群數(shù)據(jù)n=46024肥胖:BMI≥28kg/m2

中心性肥胖:腰圍男≥90cm，女≥85cm肥胖中心性肥胖T2DM在降糖同時(shí)還需關(guān)注肥胖，特別是中心性肥胖！人群比例（%）DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.分層1分層2分層3男性女性<9595–103>103<8787–98>98腰圍分層(cm)HOPE研究，n=8802隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素隨著腰圍的增加，患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高校正影響因素后的相對風(fēng)險(xiǎn)41.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡112013最新研究顯示，生活方式干預(yù)減重，顯著減少腰圍、內(nèi)臟脂肪含量和胰島素抵抗指數(shù)ClinChimActa.2013Jun5;421:109-15.P<0.001P<0.001P<0.001反之：伴隨腰圍和內(nèi)臟脂肪的減少，胰島素抵抗明顯改善聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，降低2型糖尿病患者CVD事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)大網(wǎng)膜脂肪組織腸系膜脂肪組織腹膜外脂肪組織皮下深層脂肪組織膚淺的皮下脂肪組織T2DM合并肥胖患者：有效控制血糖水平聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，長久獲益小結(jié)內(nèi)臟脂肪與代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，內(nèi)臟脂肪增多是2型糖尿病患者心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素腰圍兼顧可靠性與可行性，是評估內(nèi)臟脂肪最常用的臨床指標(biāo)；隨著腰圍的增加，患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高中國人的中心性肥胖（男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm）非常嚴(yán)峻；中國T2DM降糖同時(shí)還需關(guān)注中心性肥胖T2DM合并肥胖患者應(yīng)該聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，以期降低心血管事件和各種死亡風(fēng)險(xiǎn)綱要循跡：肥胖的認(rèn)識歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害關(guān)注：內(nèi)臟脂肪和“中心性肥胖”啟新：GLP-1受體激動劑對T2DM合并肥胖患者的臨床價(jià)值如何實(shí)現(xiàn)T2DM的降低體重和減小腰圍？中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會肥胖學(xué)組，中國成人肥胖癥防治專家共識2011藥物治療中樞性減重藥非中樞性減重藥兼有減重作用的降糖藥物：GLP-1受體激動劑可有效減少身體脂肪生活干預(yù)飲食/運(yùn)動知易行難手術(shù)治療減重手術(shù)適用人群有限；遠(yuǎn)期潛在風(fēng)險(xiǎn)GLP-1受體激動劑降糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪HbA1c體重內(nèi)臟脂肪二甲雙胍—磺脲（SU）—噻唑烷二酮（TZD）DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-722.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36GLP-1降低體重的作用機(jī)制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39

胃排空

胃酸分泌

飽食感

飽食信號

能量攝入胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)利拉魯肽有效降低大鼠體重及食物食入量Raunetal.Diabetes2007;56:8–15利拉魯肽減少總熱量的攝入（p=0.009），而維格列汀沒有改變利拉魯肽選擇性減少來自糖果攝入的熱量糖果喂養(yǎng)肥胖大鼠治療12周的體重變化情況（g）利拉魯肽，肥胖大鼠n=10維格列汀，肥胖大鼠n=9媒介物，肥胖大鼠n=14Marre

etal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55

(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)LEAD1–6:利拉魯肽降低體重的結(jié)果一致體重的改變（kg）LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合METLEAD-4MET+TZD聯(lián)合治療LEAD-5MET+SU聯(lián)合治療LEAD-3單藥治療LEAD-6MET±SU聯(lián)合治療利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑艾塞那肽甘精胰島素Allsubjects.*Sparator利拉魯肽的減重效應(yīng)呈劑量依賴性*p<0.05vs.安慰劑Dataonfile;Vilsb?lletal.DiabetesCare2007;30:1608–10(changeinbodyweightovertime)Dataaremeans體重自基線的改變（kg）時(shí)間（周）0.65mg/天1.25mg/天1.90mg/天安慰劑利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12LEAD-2研究兩年結(jié)果體重的變化(kg)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲安慰劑各組均與二甲雙胍聯(lián)用體重降低的2/3是脂肪組織的減少（利拉魯肽1.8mg）利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究-4-3-2-10123組織重量的變化(kg)脂肪組織瘦組織動物實(shí)驗(yàn):利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟)脂肪沉積Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奧氮平/利拉魯肽奧氮平利拉魯肽生理鹽水腸系膜脂肪(g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)雌性SD大鼠（n=20）奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用人體試驗(yàn)：利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4格列美脲+二甲雙胍皮下脂肪利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍體內(nèi)脂肪變化DEXA(雙能X-線吸收儀)掃描內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描利拉魯肽顯著減小腰圍Naucketal.DiabetesCare.2009;32:84–90.LEAD-2研究0.0-0.5-1.0-1.5-2.043%-2.5-3.0-0.5利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲安慰劑*p≤0.0001與格列美脲相比腰圍(cm)平均值±SDInoueetal.CardiovascularDiabetology2