肺動(dòng)脈高壓診治進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓診治進(jìn)展陸慰萱肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryhypertension,PH）是由多種疾病所共有的肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常綜合征，是繼冠脈綜合征、高血壓之后的第三個(gè)常見(jiàn)的心血管疾病，其臨床特征為右心室后負(fù)荷增加，嚴(yán)重者可因右心衰竭而過(guò)早死亡，因此PH是嚴(yán)重的有潛在破壞力的慢性肺循環(huán)性疾病。PH發(fā)病率尚不清楚，在美國(guó)和歐洲國(guó)家估計(jì)為1-2/1萬(wàn)人，在德國(guó)每年新增約200-400例，其中半數(shù)是原因不明的PAH。肺循環(huán)系統(tǒng)是一個(gè)高容量低阻力系統(tǒng)，動(dòng)脈壁薄，有彈性易伸展，如肺血量增大達(dá)正常容量的3倍時(shí)，雖右心后負(fù)荷增加，但肺血管阻力并不增加。正常人靜息平臥位呼吸海平面空氣時(shí)肺血管床的阻力僅為體循環(huán)阻力的1/10，約90-120dyne.s.cm-5，平均肺動(dòng)脈壓力（MPAP）14±3mmHg（1mmHg=0.133kpa）。肺動(dòng)脈壓力（PAP）主要受三個(gè)因素的影響：肺血管阻抗（PVR）、心排出量（CO）和左房壓（PLA）,其關(guān)系可用以下公式表示：MPAP=[PVRxCO]+PLA（PLA相當(dāng)于肺毛細(xì)血管楔壓）。任何影響上述因素的疾病均可能導(dǎo)致PAH。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）規(guī)定，靜息狀態(tài)下心導(dǎo)管測(cè)定MPAP>25mmHg,或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下MPAP>30mmHg,而肺毛細(xì)血管楔壓（PAWP）或左房壓PLA<15mmHg，即可診斷PH。最近世界衛(wèi)生組織（WHO）定義PH的標(biāo)準(zhǔn)為：肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）>40mmHg（相當(dāng)于多普勒超聲檢查三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）。根據(jù)靜息狀態(tài)下MPAP的水平，PAH可分為輕度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（>45mmHg）。一、肺動(dòng)脈高壓新的分類根據(jù)近年對(duì)PH病理生理和診斷技術(shù)的研究及新治療方法和預(yù)防的認(rèn)識(shí)，2003年威尼斯第三屆世界PH會(huì)議上，在維持1998年Evian分類的基本框架和精神的基礎(chǔ)上，修訂了肺動(dòng)脈高壓（Pulmonaryhypertension,PH）的臨床分類標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）。與前相比，作為工具的PH新分類方法更全面、操作更容易，更有利于臨床醫(yī)師評(píng)估病情及制訂規(guī)范化治療和預(yù)防措施，也更便于推廣。新分類方法有以下特點(diǎn)。停止使用“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”（primarypulmonaryhypertension,PPH）的診斷名稱:PPH最初用于描述肺血管硬化引起的PH,近50年來(lái)PPH用于病因不清的？氏而食欲抑制劑、結(jié)締組織病、門脈高壓等已知病因引起的PH都?xì)w為繼發(fā)性PH。由于繼發(fā)性PH這一概念包含病因龐雜，易引起使用的混亂，因此在第二屆世界PH會(huì)議Evian分類中已被停止使用，而PPH的診斷名稱在臨床和科研使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)50多年，并為醫(yī)學(xué)界廣泛熟悉和接受，因此當(dāng)時(shí)的仍被保留。近年在部分PPH患者中骨形成蛋白II型受體（Bonemorphogeneticproteinreceptor-II,BMPR-II）基因突變的發(fā)現(xiàn)，促使新的分類標(biāo)準(zhǔn)中用特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓“IPAH"的診斷名稱取代“PPH”。增加以遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的家族性肺動(dòng)脈高壓分類：約有50%的FPAH和10-26%左右的散發(fā)性IPAH存在染色體2q33上的編碼BMPR-II基因突變。BMPR-II屬于TGF-B受體超家族成員,BMPR-II激酶結(jié)構(gòu)異常可引起受體功能發(fā)生顯性失活效應(yīng)，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMs）異常增殖及凋亡抵抗，引起PAH。已發(fā)現(xiàn)46種BMPR-II基因突變類型，其中60%的BMPR-II基因突變可提前中止轉(zhuǎn)錄過(guò)程。但是BMPRII基因突變的外顯率不高，攜帶BMPR-II基因突變?nèi)巳褐袃H有15-20%可發(fā)生PH,迄今世界上也只有70例BMPR-II基因突變發(fā)生IPAH的報(bào)道，因此其他遺傳及環(huán)境因素在PAH發(fā)病中的作用還有待進(jìn)一步研究。對(duì)肺靜脈閉塞?。≒VOD）和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤（PCH）重新進(jìn)行分類：在1998年P(guān)H的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)中，PVOD和PCH被分別劃分在兩個(gè)不同類別中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PVOD和PCH不僅在肺實(shí)質(zhì)均有肺含鐵血黃素沉積、間質(zhì)性肺水腫、淋巴管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、血管中層平滑肌增生及動(dòng)脈叢樣改變,而且在應(yīng)用前列環(huán)素治療時(shí)，兩者又都可能發(fā)生肺水腫，在病理特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)方面很相似，這提示這兩種疾病可能重疊存在。由于兩者均具有肺小動(dòng)脈組織學(xué)改變，臨床表現(xiàn)也類同與IPAH,因此在PH新分類中被共同列在“因肺靜脈和/或毛細(xì)血管病變所致的PAH”這個(gè)亞類。PVOD和PCH病情兇險(xiǎn)，病況常急轉(zhuǎn)直下、預(yù)后差，用擴(kuò)血管藥易發(fā)生肺水腫，因此一旦診斷，應(yīng)考慮肺移植手術(shù)。對(duì)先天性體-肺循環(huán)（S-P）分流性疾病進(jìn)一步分類：S-P分流性疾病PH發(fā)生率差異很大（10-90%）,心內(nèi)缺損的部位和大小有關(guān)。根據(jù)先天性體-肺循環(huán)分流性疾病缺損的位置、大小，是否屬于復(fù)雜型及手術(shù)后缺損糾正的程度進(jìn)行劃分，可以解釋不同病因的先天性心臟病，其PH的發(fā)展和對(duì)血管擴(kuò)張治療反應(yīng)的不同。PH發(fā)生時(shí)間在單純的先天性心臟缺損中，如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和室間隔缺損要早于房間隔缺損，而在聯(lián)合房室間隔缺損或大動(dòng)脈共干等其他復(fù)雜先天性心臟病則PH發(fā)生的時(shí)間更早。除心內(nèi)缺損部位外，PH發(fā)生也與缺損大小及分流量大小有關(guān)。在室間隔缺損直徑小于或等于1.5cm分流量較小時(shí)，Eisenmenger綜合征發(fā)生率僅為3%,而當(dāng)缺損直徑大于1.5cm分流量較大時(shí)，發(fā)生率則高達(dá)50%，因此對(duì)心內(nèi)畸形進(jìn)行早期糾正可防止PH發(fā)生。二、PAH的易患因素1、結(jié)締組織疾?。–TD）:PH是結(jié)締組織疾病重要的并發(fā)癥，發(fā)病率約2%,以婦女和老年者多見(jiàn)。其中進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化（尤以CREST綜合征）最多見(jiàn)，發(fā)病率為9%,其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合結(jié)締組織疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和原發(fā)性干燥綜合征發(fā)生PH的較少見(jiàn)。目前尚無(wú)CTD發(fā)生PH的確切流行病學(xué)資料，但在美國(guó)NIH登記的236例不能解釋的PH中，18例確診為結(jié)締組織疾病引起。CTD相關(guān)性PH發(fā)病機(jī)制不明，可能與肺的雷諾氏現(xiàn)象-肺血管痙攣有關(guān)，而抗核抗體、類風(fēng)濕因子、IgG抗體在肺血管壁的沉積說(shuō)明免疫反應(yīng)也發(fā)揮了重要作用。2、門脈高壓和肝?。郝愿尾『烷T脈高壓容易發(fā)生PH,美國(guó)NIH和法國(guó)的兩組門脈高壓患者中分別有8%和13%存在？比一項(xiàng)回顧性尸檢材料表明，PH發(fā)生率在肝硬化和門脈高壓者中高達(dá)0.73%，而PH在總的尸檢者中發(fā)生率僅為0.13%，前者是后者的近六倍；在兩組因肝病行肝移植患者的研究發(fā)現(xiàn)：PH發(fā)生率分別為4%和5%;另外兩項(xiàng)前瞻性研究也表明：2%的肝硬化和門脈高壓患者有PH。其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能是正常情況下由肝臟清除的血管收縮物質(zhì)和血管增殖物質(zhì)由門一體分流直接進(jìn)入肺循環(huán)，從而產(chǎn)生PH。3、HIV感染：自1987年Kim和Factor首先報(bào)道一例同性戀HIV感染者發(fā)生PH以來(lái)，文獻(xiàn)上已有近200例相關(guān)報(bào)道，根據(jù)一組1200例HIV感染者的報(bào)告材料，PH發(fā)生率0.5%;而瑞士（3349例）和法國(guó)的HIV感染者中，5年P(guān)H發(fā)生率分別為0.57%和0.1-0.2%?？赡苁荋IV通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)介質(zhì)（如細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等）的釋放，激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，引起PH。在HIV感染者中，以靜脈注射藥物吸毒者較易發(fā)生PH，約占42%-56%，其原因可能與靜脈注射異物使肺動(dòng)脈栓塞，同時(shí)存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、門脈高壓等有關(guān)。4、抑制食欲藥物：服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲藥物可能導(dǎo)致PAH。二十世紀(jì)六十年代末期瑞典、澳大利亞、德國(guó)因服用阿米雷司，不明原因的PAH病例報(bào)告增加了20倍。在服用阿米雷司者中近2%可發(fā)生PH，發(fā)生PH的相對(duì)危險(xiǎn)性是未服此藥者的52倍。在Brenot等報(bào)告的一組73例IPAH中近25%服用過(guò)抑制食欲的藥物。國(guó)際特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓研究組織（IPPHS）發(fā)現(xiàn)，抑制食欲藥物和PH存在明顯相關(guān)關(guān)系，相對(duì)危險(xiǎn)為6.3（95%可信限3-13.2），且與服藥時(shí)間呈明顯相關(guān)，大于3月者相對(duì)危險(xiǎn)估計(jì)23.1（95%可信限6.9-77.7）。阿米雷司等抑制食欲藥物產(chǎn)生PH的機(jī)制可能是：促使5羥色胺（5-HT）從血小板釋放，并抑制5-HT的再攝取。游離的5-HT使肺血管強(qiáng)力收縮和肺血管平滑肌增殖，并通過(guò)促進(jìn)血小板聚集使肺循環(huán)局部微循環(huán)血栓形成，從而使一些遺傳易感者發(fā)生PAH。5、其他：（1）性別：PH發(fā)病率在女性至少是男性2倍，IPAH在育齡女性多見(jiàn)。IPPHS的材料表明IPAH中近期有妊娠史者比一般女性人群要多，在妊娠期間也有發(fā)生IPAH的報(bào)告。（2）脾切除：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些溶血性貧血者（如地中海貧血、遺傳性裂口紅細(xì)胞癥等）脾切除后發(fā)生PH危險(xiǎn)性較大，可能由于脾切除后因脾過(guò)濾作用喪失，使血循環(huán)中長(zhǎng)期滯留的異常紅細(xì)胞激活血小板，后者進(jìn)入肺血管床中發(fā)生血栓栓塞。最近Hoper等報(bào)告61例脾切除者，11.5%有PH（此7例患者因特發(fā)性血小板減少性紫癜、球形紅細(xì)胞癥和創(chuàng)傷原因而切脾），確診時(shí)病情一般較重，自脾切除到PAH診斷時(shí)間間隔為4-32年。脾切除發(fā)生PH者的肺組織病理改變與IPAH相似，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化、叢狀損害和多發(fā)小肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。（3）現(xiàn)已發(fā)表的系列病例或個(gè)案報(bào)道表明PH其他可能的易患因素還包括甲狀腺疾病、血紅蛋白?。ㄈ珑牭都?xì)胞病、地中海貧血、慢性骨髓增生性疾?。┖秃币?jiàn)的遺傳性或代謝性疾病如I型糖原貯積病（VonGieerke’s?。┲|(zhì)貯積障礙（Gaucher’s?。┖瓦z傳出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHT）等。三、IPAH的發(fā)病機(jī)制：IPAH發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)：1、遺傳因素：大約10%IPAH系家族性，美國(guó)NIH登記的94個(gè)家庭2320人中，有224人患IPAH，因此IPPHS認(rèn)為有PH家族史是發(fā)生PH的高危人群，當(dāng)家族中有一個(gè)成員患IPAH，估計(jì)第一代發(fā)生PH的可能性是0.6%-1.2%,而家族中有兩個(gè)成員患IPAH，發(fā)生PH的危險(xiǎn)可達(dá)5%-10。BMPR-2基因突變是發(fā)生IPAH病因之一，而活化素樣激酶I型（activin-likekinasetype-1,ALK-1）基因和5-HT載體基因的突變也與IPAH有關(guān)，可分別引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（PAECs）增生（血管新生）和PASMs增生，發(fā)生PH特征性的病理改變。2、肺動(dòng)脈血管舒縮失衡：PAECs前列環(huán)素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶減少，導(dǎo)致內(nèi)原性血管擴(kuò)張劑PGI2（由PGH2轉(zhuǎn)化）和NO合成減少，而PGI2具有抑制血管中層平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集作用，NO是強(qiáng)力的血管擴(kuò)張劑。肺循環(huán)異?；罨难“鍎t可釋放內(nèi)皮素（ET）-1、5-HT、血栓素a2（txa2）等肺血管收縮物質(zhì)，舒縮血管的物質(zhì)失衡使肺血管收縮和肺血流減少，引起反應(yīng)性PAH。3、血管內(nèi)皮損傷：與缺氧、炎癥、機(jī)械剪切力損傷及遺傳易感者接觸某些毒物或藥物等因素有關(guān)。當(dāng)原始PAECs被激活增殖，使成簇的PAECs集聚血管腔，肺動(dòng)脈狹窄，影響血流，內(nèi)皮屏障功能破壞使一些血管活性物質(zhì)如血清生長(zhǎng)因子通過(guò)，進(jìn)入內(nèi)皮下激活內(nèi)生性血管彈力酶和細(xì)胞外基質(zhì)中如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子p（TGF-P）使PASMCs大量增殖、遷移、血管壁中層肥厚、遠(yuǎn)端非肌性血管肌化和膠原蛋白合成，導(dǎo)致肺血管床破壞，血管壁結(jié)構(gòu)重塑和扭曲。4、血管活性物質(zhì)和生長(zhǎng)因子：包括ET「血管活性腸肽（VIP）、5-HT、TXA2、白介素（IL）、血管緊張素II、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、血小板活化因子（PAF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）等。（1）ET1:是強(qiáng)力血管收縮因子和平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞有絲分裂原，通過(guò)激活內(nèi)皮受體使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度快速升高及激活蛋白激酶C發(fā)揮作用。此外ET1還對(duì)肺動(dòng)脈的成纖維細(xì)胞有趨化作用。PH時(shí)ET1升高。（2）VIP:可通過(guò)激活CAmp/cGMP系統(tǒng)發(fā)揮作用，擴(kuò)張血管并抑制PASMCs增殖及血小板聚集。在IPAH時(shí)，VIP免疫活性下降使受體表達(dá)增加。（3）5-HT：IPH時(shí)因5-HT在血小板儲(chǔ)存量明顯下降，血清濃度增高，游離的5-HT經(jīng)肺血管床可使肺血管收縮，PASMCs增殖和局部微血栓形成。（4）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：可促使肺血管新生血管形成，防止血管重塑，加速PAECs修復(fù)，防止血小板聚集，IPAH時(shí)因VEGF與5-HT、TXA2、ET-1等失衡，削弱抑制IPAH發(fā)展的重要保護(hù)作用。（5）前鈣調(diào)蛋白：前鈣調(diào)蛋白基因相關(guān)肽，主要存在氣道神經(jīng)纖維內(nèi)，其受體主要位于肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞膜，IPAH時(shí)該肽類物質(zhì)含量減少，促使PH。5、凝血和自身免疫異常：血小板活化和凝集、血栓調(diào)節(jié)素/蛋白C系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常使肺動(dòng)脈原位血栓形成。10-30%IPAH患者抗核抗體陽(yáng)性（小于1：160），血清IL-1、IL-6和單核細(xì)胞趨化因子增加，肺動(dòng)脈致叢性病變中有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。部分患者可有雷諾氏現(xiàn)象或伴有甲狀腺等免疫性疾病。6、鉀通道缺陷：壓力依賴性鉀通道（Kv）對(duì)調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈血管張力、PASMCs增殖十分必要。IPAH患者的Kv15a鏈表達(dá)明顯下調(diào)，使PASMCs內(nèi)鈣離子濃度增加引起肺動(dòng)脈血管收縮和重構(gòu)。四、早期診斷PAH的策略PH患者的篩選：PH預(yù)后差，患者在輕度PH無(wú)癥狀時(shí)，已存在肺血管彌漫性損傷，當(dāng)出現(xiàn)明顯右心室功能和結(jié)構(gòu)改變時(shí)，已是PH病程晚期表現(xiàn)。因此，為了能早期診斷，及時(shí)治療，防止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，應(yīng)對(duì)具有PH易患因素的無(wú)癥狀患者進(jìn)行篩選，仔細(xì)詢問(wèn)其家族史和個(gè)人史：如家族成員中有無(wú)PH史或其癥狀，有無(wú)CTD、VTE史、可疑HIV感染史，有無(wú)使用食欲抑制劑、有毒菜籽油或化療藥物如絲裂霉素、CTX、博來(lái)霉素等病史。對(duì)具有已知的易引起PH的基因突變、FPAH家族的一級(jí)親屬，硬皮病、肝移植前有門靜脈高壓或存在體-肺循環(huán)分流的先天性心臟病患者應(yīng)注意篩查PH的發(fā)生。PH輔助檢查：（1）心電圖（EKG）與胸片（CXR）:EKG對(duì)PH診斷缺乏很高的敏感性和特異性，但它可提供有關(guān)心臟解剖、心律失常等預(yù)后信息，如P波在II導(dǎo)聯(lián)大于0.25mv或III導(dǎo)聯(lián)每增加1mv,PH死亡危險(xiǎn)性分別增加2.8倍和4.5倍。CXR對(duì)PH有輔助診斷作用，并有助于病因和鑒別診斷。（2）多普勒超聲心動(dòng)圖：是PH首選的無(wú)創(chuàng)篩選檢查（雖在部分患者其精確度不如右心導(dǎo)管檢查），它不僅可探測(cè)左、右室收縮壓，肺動(dòng)脈收縮壓，而且可評(píng)估左、右室、收縮、舒張功能以及是否存在心臟房室增大、心臟瓣膜疾病，心內(nèi)分流和心包積液。（3）血清學(xué)檢查：不能解釋的PH患者應(yīng)進(jìn)行CTD的自身抗體和HIV感染的相關(guān)檢查。此外肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物、甲狀腺功能、血紅蛋白電泳等檢查可進(jìn)一步除外懷疑繼發(fā)于肝病、甲狀腺疾病、血紅蛋白病的PH。（4）肺功能和血?dú)夥治觯菏窃缙谠u(píng)價(jià)所有PH患者的必要手段之一，并可評(píng)估有無(wú)低氧血癥、呼吸系統(tǒng)疾病及睡眠呼吸障礙程度。對(duì)硬皮?。⊿S）患者，如肺彌散功能（DLco）小于45-55%預(yù)計(jì)值，表明患者將來(lái)可能發(fā)生PH,DLco異常而肺容量正常提示有早期PAH（或肺間質(zhì)疾?。?。（5）肺通氣/灌注掃描：是診斷或排除慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）最重要的手段（敏感性90-100%，特異性94-100%）。若提示CTEPH還應(yīng)行肺動(dòng)脈造影，以準(zhǔn)確診斷并為評(píng)定手術(shù)可行性及病變解剖部位。肺增強(qiáng)CT或MRI不能用來(lái)排除CTEPH。（6）右心導(dǎo)管檢查：有創(chuàng)傷性，但可獲取準(zhǔn)確的肺血流動(dòng)力學(xué)信息，對(duì)明確PH診斷、嚴(yán)重度評(píng)估、預(yù)后和指導(dǎo)治療有重要價(jià)值。（7）肺活檢：開(kāi)胸或胸腔鏡肺活檢對(duì)PH患者有一定的風(fēng)險(xiǎn)，不作為診斷PH的常規(guī)檢查。在特殊情況，如間質(zhì)性肺疾病、PVOD等，需組織活檢標(biāo)本明確診斷時(shí)可考慮。五、PH診斷流程可依據(jù)下列步驟進(jìn)行（診斷流程見(jiàn)圖1）：首先采用無(wú)創(chuàng)檢查明確是否存在PH;進(jìn)一步行相關(guān)檢查明確病因；確診的PH進(jìn)行功能分級(jí)和運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)價(jià)（進(jìn)行6分鐘步行距離試驗(yàn)）；采用右心導(dǎo)管檢查獲取準(zhǔn)確的肺血流動(dòng)力學(xué)資料（包括對(duì)血管擴(kuò)張劑的急性反應(yīng)情況）；確定PH診斷、嚴(yán)重程度、預(yù)后，并指導(dǎo)治療。對(duì)診斷明確的患者進(jìn)行功能狀態(tài)的分級(jí)，有助于監(jiān)測(cè)PH的進(jìn)展和療效評(píng)估。1998年WHO按照紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)制定了PH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，I級(jí)：無(wú)體力活動(dòng)受限，日常體力活動(dòng)不引起呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥。II級(jí)：靜息狀態(tài)無(wú)不適，體力活動(dòng)輕度受限，日常體力活動(dòng)可引起呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥。III級(jí)：靜息狀態(tài)下無(wú)不適，體力活動(dòng)明顯受限，低于日常活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)量即引起呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥。IV級(jí)：靜息狀態(tài)下有呼吸困難和/或乏力，有右心衰竭表現(xiàn)，任何體力活動(dòng)都可加重病情。六、PH治療PH患者即使屬于輕度，只要有癥狀就應(yīng)盡早治療，除給予針對(duì)治療外，還應(yīng)包括加強(qiáng)氧療，強(qiáng)心利尿，節(jié)制活動(dòng)，避免低氧環(huán)境，減少胸腹手術(shù)、全麻和創(chuàng)傷性檢查，慎用抑制食欲藥物、-腎上腺類及非類固醇抗炎藥物，避孕，預(yù)防和治療呼吸道感染和并發(fā)癥，開(kāi)展心理治療。同時(shí)應(yīng)正確評(píng)估不同類型PH患者的嚴(yán)重程度，并根據(jù)急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果，選用適當(dāng)治療方法。1、急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)：在PH病變?cè)缙冢窝芷交∈湛s，對(duì)治療反應(yīng)較好；而晚期肺血管內(nèi)膜和中層纖維化及血栓形成等限制了血管擴(kuò)張，對(duì)治療反應(yīng)不佳，甚至出現(xiàn)矛盾反應(yīng)。因此，對(duì)無(wú)嚴(yán)重右心衰竭而病情穩(wěn)定的PH患者在確定長(zhǎng)期血管擴(kuò)張藥治療前應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)，不能單憑經(jīng)驗(yàn)使用鈣通道阻滯劑0（CCB）治療PH。（1）試驗(yàn)藥物和方法①PGI2（T1/23min）：2ng/kg.min靜注，以后每10~15min加2ng/kg.min，直至耐受（最大量不超過(guò)16ng/kg.min），用藥至少1小時(shí)；②依洛前列素（T1/230min）：8-10ug吸入，約10min；③腺苷（T1/25-10s）：50ug/kg.min靜注，以后每2min增加50ug/kg.min直至耐受，最大量不超過(guò)200ug/kg?min。④NO(T1/215-30S)(10-60PPm)吸入10分鐘。結(jié)果判定當(dāng)MPAP下降至少10-40mmHg，同時(shí)CO增加或不變，血壓和動(dòng)脈血氧飽和度無(wú)明顯變化，則可考慮試用CCB治療(無(wú)右心衰竭)。2、降PH藥物和方法：(1)CCB:是目前治療PH常用和較有效的口服制劑，對(duì)于急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)反應(yīng)陽(yáng)性者可首選CCB,既往主張?jiān)跈z測(cè)血壓和心率前提下給予大劑量和長(zhǎng)療程CCB治療，但目前大多數(shù)專家對(duì)此持謹(jǐn)慎態(tài)度，建議逐漸摸索個(gè)體的耐受劑量。常用的CCB包括硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平等，而異博定心臟有明顯負(fù)性肌力作用，因此對(duì)合并左心功能不全因禁用。對(duì)心動(dòng)過(guò)緩者可選擇硝苯地平，心動(dòng)過(guò)速者選擇地爾硫卓。經(jīng)治療數(shù)月后PH功能分級(jí)改善至I或II級(jí)，并且血流動(dòng)力學(xué)接近正常可定義為對(duì)CCB持續(xù)敏感者。如果缺乏血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性證據(jù)，不能僅憑經(jīng)驗(yàn)對(duì)PAH患者使用CCB治療。(2)PGI2及類似物：是強(qiáng)力的擴(kuò)張血管和抗血管增殖藥物，對(duì)維持肺血管松弛狀態(tài)，預(yù)防血管壁增厚和血小板凝集有重要作用。此外還有助于肺對(duì)ET-1清除和增加骨骼肌對(duì)氧的利用，是治療重度PH,特別是IPAH和繼發(fā)于結(jié)締組織疾病PAH的首選藥物。包括多種劑型，有依希列醇(epopsoetenol)皮下注射或微量泵給予UT-15,口服貝前列素(benapnost)、吸入依洛前列素(iloprost),它們對(duì)降低PAP、PVR,增加CO和6分鐘步行距離，提高生活質(zhì)量和生存時(shí)間，效果肯定。內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素是強(qiáng)力的血管收縮劑和促PASMCs分裂劑，引起肺血管張力增加和增生，在PH患者中ET-1表達(dá)增加，在血漿和肺組織中濃度增加，并與PH嚴(yán)重度相關(guān)°ET-1有ET-A和B兩個(gè)受體，ET-A激活使血管收縮和PASMCs增殖，ET-B激活釋放NO和血管擴(kuò)張。目前有口服選擇性ET-A受體拮抗sitaxsentan和ambvisentan(此藥尚在III期臨床試驗(yàn)中)和ET-B受體拮抗劑波生坦(bosentan),是目前治療PH最有前途的藥物，長(zhǎng)期使用能改善血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和生活質(zhì)量。NO或L-精氨酸：吸入NO(20ppm,4小時(shí)/日)使三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，從而選擇性使肺血管擴(kuò)張，降低PVR和PAP,而不影響全身動(dòng)脈血壓，但因需要持續(xù)吸入裝置使臨床推廣應(yīng)用受限?？诜蜃⑸銵-精氨酸可促進(jìn)內(nèi)源性NO合成，使PAEC舒張因子水平增加而擴(kuò)張肺血管。(5)磷酸二酯酶-5抑制劑：西地那非(sildenafil)和pennsantine可選擇性抑制肺組織磷酸二酯酶-5,使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平增高，引起血管平滑肌松弛，擴(kuò)張肺血管，此外還可增強(qiáng)和延長(zhǎng)NO和PGI2及類似物的擴(kuò)血管作用。目前在較有限的臨床病例中有效，需進(jìn)一步觀察。(6)經(jīng)皮球囊房間隔造瘺術(shù)(arterialseptostomy,AS):通過(guò)減壓降低失代償?shù)挠沂覊毫?，增加心臟指數(shù)，改善嚴(yán)重IPAH的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。迄今全世界已對(duì)64例IPAH患者實(shí)施AS,手術(shù)主要用于經(jīng)規(guī)范化的內(nèi)科治療無(wú)效的NYHA分級(jí)III或IV級(jí)，有反復(fù)發(fā)作性暈厥和難治的嚴(yán)重右心衰竭的IPAH患者。AS也可作為心肺移植術(shù)前的過(guò)渡治療。由于與手術(shù)相關(guān)的死亡率可高達(dá)16%，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。肺和心肺移植：包括單肺移植、雙肺移植以及心肺聯(lián)合移植。近10余年來(lái)已成為治療PH重要手段。主要用于內(nèi)科治療無(wú)效者，無(wú)論肺部病因如何，雙肺移植較單肺移植的總體生存率在三年之后更好?；蛑委?、彈力酶抑制劑和VIP治療：以PH的相關(guān)或調(diào)節(jié)基因，如內(nèi)皮NO或PGI2的合成基因作為藥物，通過(guò)重組DNA技術(shù)在體內(nèi)表達(dá)，已試用于臨床IPAH治療。彈力酶抑制劑可抑制血管基質(zhì)彈力酶的過(guò)多產(chǎn)生，現(xiàn)已進(jìn)行I期和II期臨床，有望將來(lái)成為PH治療的新的有效手段。其他新型藥物包括5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(serotonin-transporterinhabitor)、血管形成素-1(angiopoietin-1)抑制劑等目前尚在研究階段。兒童PH治療：除抗凝外，成人PH治療方案同樣適用于兒童。當(dāng)合并右心衰竭或高凝狀態(tài)應(yīng)接受華法林抗凝治療。對(duì)5歲以下兒童推薦較低目標(biāo)INR值。3、不同類型PH的治療：肺動(dòng)脈高壓型：應(yīng)用擴(kuò)血管藥一pgi2及類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑或PDG-5抑制劑，對(duì)肺動(dòng)脈增殖性PAH有較好療效，可使重構(gòu)的肺小動(dòng)脈和肺前毛細(xì)血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能變化，降低PVR,但對(duì)PVOD和PCH可能有害，甚至致命，應(yīng)積極行肺移植手術(shù)，而對(duì)相關(guān)疾病所致的PAH應(yīng)進(jìn)行病因治療。（2）左心疾病相關(guān)性PH:本類型PAH多屬輕度和中度，減輕心臟后負(fù)荷及時(shí)糾正瓣膜病變引起的血液動(dòng)力學(xué)障礙，去除肺靜脈淤血PAH可恢復(fù)正常。（3）呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥性PH：長(zhǎng)期氧療，針對(duì)病因給予支氣管擴(kuò)張劑、激素及免疫抑制劑，糾正低氧血癥，使SaO2>90%，對(duì)降低PAH有效。（4）慢性血栓和/或栓塞性PH：需終身進(jìn)行有效抗凝，對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)大的機(jī)化血栓可行肺動(dòng)脈內(nèi)膜血栓剝脫術(shù)，對(duì)周圍血栓的肺動(dòng)脈栓塞可考慮藥物治療、球囊擴(kuò)張或肺移植。4、IPAH治療流程（見(jiàn)圖2）:5、PH治療效果評(píng)定：除傳統(tǒng)的多普勒超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管、NYHA功能分級(jí)和一些功能鍛煉測(cè)試如6分鐘步行距離測(cè)驗(yàn)、心肺功能運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，復(fù)查以下無(wú)創(chuàng)檢查指標(biāo)，可用于評(píng)定擴(kuò)血管療法的療效，并作為選擇新療法和療程的指標(biāo)。（1）血漿腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）：由心室肌纖維細(xì)胞合成分泌，在心力衰竭、右心功能不全和心源性休克的血漿BNP水平顯著升高，與血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，BNP水平降低或正常提示療效明顯，預(yù)后好。（2）血清尿酸（UA）：是嘌吟代謝的終產(chǎn)物，可作為氧代謝障礙的標(biāo)志，與肺的總阻抗、平均右房壓呈正相關(guān)，與CO、6分鐘步行距離呈負(fù)相關(guān)，隨IPH臨床嚴(yán)重程度的增加，血清UA水平呈比例升高，是IPH預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因子。（3）肌鈣蛋白I：與累計(jì)生存率負(fù)相關(guān)，大于0.01ng/ml者，8個(gè)月生存率小于40%，而小于0.01ng/ml者，2年以上生存率達(dá)80%。6、PH預(yù)后IPAH自然病程差異很大，平均中位生存時(shí)間是2.8年,3年存活率48%。在先天性心臟病、結(jié)締組織病、HIV感染和門脈高壓相關(guān)的PH患者中，3年生存率分別為77%、37%、21%和64%。近十年來(lái)，隨著PH藥物治療的研究進(jìn)展，尤其是前列醇類等藥物的應(yīng)用，PH的預(yù)后有了明顯改善。依前列醇治療的IPAH3年生存率在60%以上。IPAH預(yù)后不良的因素包括（l）NYHA功能分級(jí)高；（2）6分鐘步行距離短；（3合并心包積液；（4）MPAP高；（5）心臟指數(shù)低；（6）心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)測(cè)定最大耗氧量降低和血壓最高水平下降；（7）心電圖II導(dǎo)P波增高、V1導(dǎo)聯(lián)呈qR型、右室肥厚；（8）血漿腦鈉素>180pg/ml；（9）接受依前列醇治療3個(gè)月，NYHA分級(jí)仍持續(xù)III或IV級(jí)；（9）硬皮病相關(guān)PAH患者DLco<45%預(yù)計(jì)值。參考文獻(xiàn)l.SimonneauG,GalieN,RobinLJ,etal.Clinicadlassifica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