西南大學(xué)藥動(dòng)學(xué)復(fù)習(xí)資料

西南大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)瞿大海祝學(xué)弟學(xué)妹考個(gè)好成績(jī)生物藥劑學(xué)：研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、用藥對(duì)象的生物因素與藥效三者之間的關(guān)系。ADME:吸收（absorption）：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布（distribution）：藥物從體循環(huán)向各組織、器官或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝（metabolism）：藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。排泄（excretion）：藥物及其代謝物排除體外的過(guò)程。它與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱藥物消除。腎排泄和膽汁排泄是重要的。肝腸循環(huán)：指經(jīng)膽汁或部分經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。首過(guò)效應(yīng)：透過(guò)胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)換。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“肝首過(guò)代謝”或“肝首過(guò)效應(yīng)”。生物利用度：是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。AUC：藥時(shí)曲線下面積（AUC）代表藥物的生物利用度（藥物在人體中被吸收利用的程度），AUC大則生物利用度高，反之則低。AUC0-∝指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。生物等效性：是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，其吸收速度與程度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物半衰期：是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過(guò)各種途徑消除一半所需要得時(shí)間（藥物自體內(nèi)消除半量所需的時(shí)間），以符號(hào)T1/2表示。表觀分布容積：是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。V；X=VC，X為體內(nèi)藥量，C為血藥濃度。清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。Cl；Cl=kX/C，kX為機(jī)體或器官單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：存在于膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程，單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)。載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程。1.易化擴(kuò)散：某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向膜的低濃度側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜的低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)（胞飲和吞噬）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用和向外釋放的出胞作用。蓄積：當(dāng)長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)。MRT：平均滯留時(shí)間組織流動(dòng)室法：其技術(shù)是通過(guò)化合物透過(guò)腸組織的實(shí)驗(yàn)來(lái)模擬藥物體內(nèi)吸收的方法。單室模型：?jiǎn)问夷Ｐ褪前褭C(jī)體視為由一個(gè)單元組成，即藥物進(jìn)入體循環(huán)后迅速地分布于可分布到的組織，器官和體液中，并立即達(dá)到分布上的動(dòng)態(tài)平衡，成為動(dòng)力學(xué)的均一狀態(tài)。二隔室模型：雙室模型把機(jī)體看成藥物分布速度不同的兩個(gè)單元組成的體系稱為雙室模型，其中一個(gè)稱為中央室，由血液和血流豐富的組織，器官組成（心、肺、肝、腎等），藥物在中央室迅速達(dá)到分布平衡，另一室為周邊室，由血液供應(yīng)不豐富的組織、器官及組成（肌肉、皮膚等），藥物在周邊室分布較慢。K12經(jīng)歷若干個(gè)生物半衰期后藥物從體內(nèi)消除的百分?jǐn)?shù)K12半衰期個(gè)數(shù)剩余（%）消除（%）010001505022575312.587.546.2593.7553.1296.8861.5698.4470.7899.22K21K10X0周邊室Xp,VK21K10X0周邊室Xp,Vp中央室XC,VC達(dá)峰時(shí)間、峰濃度、曲線下面積：?jiǎn)问夷Ｐ退幬镅芡馔緩浇o藥，一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程吸收進(jìn)入體內(nèi)，血藥濃度——時(shí)間單峰曲線1.生物藥劑學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科間的關(guān)系生物藥劑學(xué)與藥理學(xué)和生物化學(xué)等學(xué)科，在內(nèi)容上相互補(bǔ)充和滲透，都是研究藥物及其他生理有效物質(zhì)與機(jī)體的關(guān)系。但研究的側(cè)重點(diǎn)不同，藥理學(xué)主要研究藥物在體內(nèi)的作用方式和作用機(jī)制，生物化學(xué)主要研究藥物參與機(jī)體的生化過(guò)程。生物藥劑學(xué)則是研究藥理上已經(jīng)證明有效的藥物，制成某種劑型并以某種途徑給藥后的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，以評(píng)價(jià)制劑的體內(nèi)質(zhì)量。研究生物藥劑學(xué)，還需要具備生理學(xué)和人體解剖學(xué)的相關(guān)基礎(chǔ)。藥代動(dòng)力學(xué)已成為生物藥劑學(xué)、\o"藥理學(xué)"藥理學(xué)、\o"毒理學(xué)"毒理學(xué)等學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。它還與基礎(chǔ)學(xué)科如數(shù)學(xué)、\o"化學(xué)"化學(xué)動(dòng)力學(xué)、分析化學(xué)也有著緊密的聯(lián)系。其研究成果已經(jīng)對(duì)指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)、優(yōu)選給藥方案、改進(jìn)\o"藥物劑型"藥物劑型、提供高效、速效、長(zhǎng)效、低毒、低\o"副作用"副作用的藥劑，發(fā)揮了重要作用。特別是對(duì)于臨床指導(dǎo)\o"合理用藥"合理用藥，通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)特征的研究，要挾臨床治療所需有效血藥濃度選擇最適劑量，給藥周期，負(fù)荷劑量的計(jì)算，以及連續(xù)用藥是否會(huì)在體內(nèi)發(fā)生蓄積，設(shè)計(jì)最優(yōu)給藥方案等具有重大的實(shí)用價(jià)值。1.1生物藥劑學(xué)在藥劑學(xué)科中的地位研究藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行為的影響；研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響；根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；研究新的給藥系統(tǒng)與給藥方法；研究中藥劑的溶出度和生物利用度；研究生物藥劑學(xué)的試驗(yàn)方法。1.2在新藥開(kāi)發(fā)中的作用在新藥的合成和篩選中，需要考慮藥物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化因素；在新藥的安全性評(píng)價(jià)中，藥動(dòng)學(xué)研究可以為毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；在新藥的制劑研究中，劑型設(shè)計(jì)的合理性需要生物藥劑學(xué)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)；在新藥臨床前和臨床試驗(yàn)中，需要進(jìn)行動(dòng)物或人體藥動(dòng)學(xué)研究。2.食物對(duì)口服藥物吸收的影響（1）增加藥物的吸收：由于食物能降低胃排空速率，延長(zhǎng)藥物在胃中停留時(shí)間，有利于溶解較慢的藥物的吸收。（2）減少藥物的吸收：由于食物能降低胃排空速率，增加藥物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，可使溶出較快或?qū)ξ杆岵环€(wěn)定的藥物分解破壞增加。（3）延緩藥物的吸收：由于食物能降低胃排空速率和妨礙藥物向胃腸道壁擴(kuò)散等原因，可降低某些藥物的吸收速率，但對(duì)吸收程度(量)無(wú)明顯影響。3.各類給藥途徑的特點(diǎn)及避免首過(guò)效應(yīng)的原理

可通過(guò)改變給藥途徑盡量避免首過(guò)效應(yīng)，尤其是肝首過(guò)效應(yīng)。主要途徑有：

1）

靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝靜脈，因此也不存在首過(guò)效應(yīng)。2）

口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過(guò)肝首過(guò)效應(yīng)。一般可制成口腔貼片給藥。

3）

經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開(kāi)門肝系統(tǒng)。

4）

經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。

5）

經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大，含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)影響。

6）

直腸、陰道給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開(kāi)肝首過(guò)效應(yīng)，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于距肛門4cm處。當(dāng)栓劑距肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入靜脈-肝臟系統(tǒng)。淋巴循環(huán)也有助于藥物吸收，經(jīng)淋巴吸收的藥物可避開(kāi)肝代謝作用。7）眼部給藥：

角膜滲透和結(jié)膜滲透

，角膜吸收：眼部吸收最主要途徑.局部作用，適合適宜的親水親油性藥物

，結(jié)膜吸收：全身作用，親水性及多肽蛋白類藥物

。不受肝首過(guò)效應(yīng)影響。4.膜轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)分類及特點(diǎn)答：膜轉(zhuǎn)運(yùn)分類及特點(diǎn):1.自由擴(kuò)散：無(wú)需能量,無(wú)需載體2.協(xié)助擴(kuò)散：無(wú)需能量,需要載體3.主動(dòng)運(yùn)輸：需要能量,需要載體4.胞吞胞吐：利用細(xì)胞膜的流動(dòng)性，需要能量載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的分類及特點(diǎn):(1)促進(jìn)擴(kuò)散：需要載體，順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗能量，存在結(jié)構(gòu)類似物的競(jìng)爭(zhēng)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)飽和，比單純擴(kuò)散速率快、效率高，有結(jié)構(gòu)特異性，存在結(jié)構(gòu)類似物的競(jìng)爭(zhēng)抑制(2)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：需要載體，逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量，與細(xì)胞代謝有關(guān)，受代謝抑制劑影響，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率與數(shù)量受載體量及活性的影響，存在結(jié)構(gòu)類似物的競(jìng)爭(zhēng)抑制，存在結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。5.BCS分類系統(tǒng)及策略5.1生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是根據(jù)藥物的溶解度和滲透性將藥物分為4類：I類高溶解度、高滲透性；II類低溶解度、高滲透性；III類高溶解度、低滲透性；IV類低溶解度、低滲透性。分類的具體標(biāo)準(zhǔn)：（1）劑量值：劑量除以溶解度的比，劑量是WHO推薦的最大劑量（mg）；（2）溶解性：高溶解性的藥物是指在37攝氏度，pH在1-7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值小于250ml的藥物。（3）滲透性：高滲透性藥物是指在沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90％以上的藥物被吸收。5.2BCS與口服藥物制劑設(shè)計(jì)分類限速過(guò)程制劑設(shè)計(jì)的重點(diǎn)制劑策略I類藥物胃排空輔料不應(yīng)影響藥物的溶解及滲透簡(jiǎn)單的膠囊或片劑II類藥物腸內(nèi)溶出改善制劑的崩解與溶出藥物微粉化+表面活性劑、納米粒技術(shù)、固體分散體、溶出制粒和擠出、液體或半固體填充膠囊、包衣技術(shù)III類藥物跨膜作用改善藥物的膜滲透性簡(jiǎn)單的膠囊或片劑+吸收促進(jìn)劑IV類藥物多種因素改善溶出與膜滲透性聯(lián)合II類的制劑策略+吸收促進(jìn)劑II類藥物：對(duì)于II類藥物溶出是其在體內(nèi)吸收的限速步驟，因此，為提高藥物的生物利用度，經(jīng)常需增加藥物的劑量，使血藥濃度達(dá)到有效治療濃度，但是劑量遞增可能會(huì)導(dǎo)致藥物在胃腸道中產(chǎn)生毒性反應(yīng)，造成不良的后果，從而使得患者的順應(yīng)性下降。在藥物的研發(fā)過(guò)程中，載藥量高的藥物的處方設(shè)計(jì)通常都比較困難，增加藥物載藥量，可能會(huì)導(dǎo)致藥品粉體流動(dòng)性差，在制粒和壓片過(guò)程中增加黏附的概率，而且藥量過(guò)大壓出的片體積也相應(yīng)增大，患者吞服困難。此外，藥品生產(chǎn)成本也會(huì)增加，因?yàn)樵谒幤返纳a(chǎn)過(guò)程中需要消耗更多的活性藥物成分。所以更好的提高生物利用度的方法是在設(shè)計(jì)是加快藥物的溶出。影響這類藥物吸收的理化因素有藥物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。此外，由于藥物具有疏水性，藥物透過(guò)黏膜表面的不流動(dòng)水層較困難，從而延緩藥物在絨毛間的擴(kuò)散，影響藥物的的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。通常可以采取下列方法提高II類藥物的生物利用度：（1）制成可溶性鹽類（2）選擇合適的晶型和溶媒化物（3）晶型修飾（4）加入適量的表面活性劑（4）用親水性高分子材料制成包合物（5）利用減小粒徑、固體分散技術(shù)、自微乳化技術(shù)納米技術(shù)等增加藥物的表面積（6）增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間。

III類藥物：III類藥物由于水溶性較好，劑型可以選擇普通的片劑或者膠囊劑。III類藥物的制劑設(shè)計(jì)重點(diǎn)需要考慮的是滲透性即藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)問(wèn)題。影響這類藥物的跨膜主要有分子量、極性、載體轉(zhuǎn)運(yùn)等。想要提高這類藥物的吸收，可以采用下列方法：（1）加入透膜吸收促進(jìn)劑（2）制成前體藥物，改善藥物的脂溶性，增大跨膜性能（3）制成微粒給藥系統(tǒng)增加藥物的透膜性或淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)量以減少首過(guò)效應(yīng)（4）增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間以增加透膜時(shí)間（5）抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn)等。6.尿藥法與血藥法的優(yōu)缺點(diǎn)比較血藥濃度法:優(yōu)點(diǎn)：是求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)理想方法，缺點(diǎn)：但在某些情況下血藥濃度測(cè)定比較困難。尿藥排出速度法：優(yōu)點(diǎn)：集悄時(shí)間只需3-4倍T1/2，且作圖確定一個(gè)點(diǎn)只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過(guò)程的尿樣，因而受試者的順應(yīng)性好。缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)流動(dòng)性大，甚至有時(shí)難以估計(jì)t1/2。

尿藥排泄虧量法：優(yōu)點(diǎn)：作圖時(shí)對(duì)誤差因素不很敏感，試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較規(guī)則，直線回歸的線性較好，作圖容易，因而所求得K值較尿排泄速度法準(zhǔn)確。

缺點(diǎn)：為準(zhǔn)確估算總尿量，尿樣收集時(shí)間較長(zhǎng)，需要7個(gè)T1/2并且整個(gè)集尿期間不得丟失任何尿樣,對(duì)T1/2長(zhǎng)的藥物采用該法比較困難,所以應(yīng)用上有一定局限性.7.隔室模型的判別方法1.作圖判斷法2.殘差平方和判斷法3.擬合度判斷法4.AIC法5.F檢驗(yàn)隔室數(shù)確定：給藥途徑、藥物的吸收速度、采樣點(diǎn)的安排及采樣周期的長(zhǎng)短、血藥濃度測(cè)定分析方法的靈敏度等因素

。模型的判別方法及判據(jù)①作圖判斷-以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，如靜脈注射給藥后所作圖形為一直線，則可能是單室模型；如不是直線，則可能屬于多室模型②用殘差平方和與加權(quán)殘差平方和判斷-數(shù)值越小，模型擬合的越好③用擬合度進(jìn)行判斷-擬合度值大的模型擬合好④AIC法-AIC值越小的模型擬合越好，AIC=N·lnRe+2P，N為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)組數(shù)，Re為權(quán)重殘差平方和，P為所設(shè)模型參數(shù)的個(gè)數(shù)，其值為模型隔室數(shù)的兩倍。⑤F檢驗(yàn)-若F計(jì)算值大于F界值，則說(shuō)明模型2優(yōu)于模型18.藥物被組織攝取和蓄積的主要因素答：決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素：（1）組織器官的血液灌流速度。（2）藥物與組織器官的親和力，親和力又取決于藥物結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性、蛋白結(jié)合率。通常血流豐富的組織攝取藥物較快。9.提高藥物口服利用度的方法增加藥物的溶出速度：增加藥物的溶解度，包括制成可溶性鹽、制成無(wú)定形藥物、加入表面活性劑、制成亞穩(wěn)定型狀態(tài)，采用親水性包合材料；增加表面積藥物，減小粒徑：制成固體分散體、采用微粉化技術(shù)。

加入吸收促進(jìn)劑促進(jìn)藥物透膜吸收。10.口服粘膜給藥的特點(diǎn)和制劑的特點(diǎn)答：口腔黏膜給藥的特點(diǎn)：（1）舌下黏膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速、起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。（2）避開(kāi)了肝首過(guò)效應(yīng)以及胃腸道的降解作用。（3）給藥方便。（4）無(wú)痛無(wú)刺激，患者耐受性好。適用于口腔黏膜給藥的制劑的特點(diǎn)：（1）脂溶性、分子型藥物，或是水溶性、離子型的小分子藥物。（2）藥物溶出速度必須快。（3）藥物劑量要小。（4）藥物作用強(qiáng)。（5）制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑。例如：硝酸甘油片為舌下含服片劑，用于冠心病心絞痛急性發(fā)作的治療以及預(yù)防，舌下含服后起效迅速。片劑規(guī)格為0.5mg/片，成人一次用0.25~0.5mg舌下含服即可。11.簡(jiǎn)述口服藥物吸收的影響因素和促進(jìn)口服藥物吸收的辦法。答：一、生理因素：1.消化系統(tǒng)因素：①胃腸液影響；②胃排空和胃空速率；③腸內(nèi)運(yùn)行；④食物的影響；⑤胃腸道代謝作用的影響。2.循環(huán)系統(tǒng)的因素：①胃腸血流速度；②肝首過(guò)作用；③腸肝循環(huán)；④胃腸淋巴系統(tǒng)；3.疾病因素：①胃腸道疾?。虎谄渌膊《⑺幬锏睦砘瘜W(xué)因素：1.解離度與脂溶性；2.溶出速度；3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。三、劑型因素：1.劑型影響；2.制劑處方的影響：①輔料的影響；②藥物間及藥物與輔料間的相互作用；③制備工藝的影響。影響口服藥物吸收的劑型因素：1.劑型：各種口服劑型吸收速度的次序依次為：溶液劑＞混懸劑＞顆粒劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片2.制劑處方和輔料3.制備工藝促進(jìn)藥物吸收的方法：1.提高藥物溶出速度：①制成水溶性前體藥物；②制成鹽類；③制成無(wú)定型藥物；④合成磷脂復(fù)合物；⑤加入表面活性劑；⑥增加藥物的表面積。2.加入口服吸收促進(jìn)劑12.鼻粘膜給藥有何特點(diǎn)？舉例說(shuō)明在新制劑研發(fā)中的應(yīng)用。（蛋白質(zhì)多肽）答：鼻腔粘膜吸收藥物的特點(diǎn)：（1）鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收；（2）可避開(kāi)肝首過(guò)作用、消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解；（3）吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；（4）鼻腔內(nèi)給藥方便易行。如：口服給藥個(gè)體差異大、生物利用度低的藥物以及口服易被破壞或不吸收、只能注射給藥的藥物，可考慮鼻粘膜給藥。藥物可制成溶液劑或滴入鼻腔，也可以氣霧劑給藥。13.線性動(dòng)力學(xué)中的三個(gè)基本假設(shè)：1）吸收速率為零級(jí)或一級(jí)速率過(guò)程2）與消除相相比，藥物分布相很快完成3）藥物在體內(nèi)消除屬一級(jí)速率過(guò)程。13.1非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)是什么？其形成原因是什么？答：（1）血藥濃度和AUC與劑量不成正比；（2）藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，即消除動(dòng)力學(xué)是非線性的；（3）當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)；（4）其他藥物可能競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過(guò)程；（5）藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。形成的原因：代謝酶及載體系統(tǒng)容量限制限定性因素導(dǎo)致體內(nèi)藥物代謝酶或載體的飽和過(guò)程有關(guān)，與代謝產(chǎn)物抑制和酶誘導(dǎo)等有關(guān)。14.影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素有哪些？答：（1）細(xì)胞和微粒之間的相互作用，如內(nèi)吞、吸附、融合、膜間作用等。（2）微粒自身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)等。（3）微粒的生物降解。（4）機(jī)體的病理生理狀況。15.簡(jiǎn)述藥物代謝的影響因素：（1）生理因素：①種屬差異；②個(gè)體差異，即年齡，性別,妊娠，病理狀態(tài)；③遺傳變異性；④P-糖蛋白。（2）非生理因素：①藥物的理化性質(zhì)；②給藥途徑與劑型；③給藥劑量；④酶誘導(dǎo)與抑制作用；⑤藥物的相互作用：誘導(dǎo)作用和抑制作用。（3）其他因素：食物，環(huán)境，16.

簡(jiǎn)述生物藥劑學(xué)的劑型因素和生物因素主要包括哪些方面因素？

劑型因素：化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、劑型及服法、輔料、藥物配伍、工藝條件等。

生物因素：種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理差異、遺傳因素等。

17.

簡(jiǎn)述影響口服藥物消化道吸收的物理化學(xué)因素和劑型因素？

1、解離度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性劑型：固體制劑的崩解與溶出、劑型對(duì)藥物吸收的影響、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響、制備工藝對(duì)藥物吸收的影響。18.簡(jiǎn)述影響口服藥物消化道吸收的生理性因素有哪些？

胃腸液的成分與性質(zhì)、胃排空和胃空速率、腸內(nèi)運(yùn)行、食物的影響、胃腸道代謝作用的影響

19.

簡(jiǎn)述影響體內(nèi)藥物分布的主要因素？

體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力、藥物的的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力、藥物與組織的親和力、藥物相互作用對(duì)分制的影響。20.藥物的分布·藥物的分布速度決定藥效產(chǎn)生的快慢，如果藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)限制了藥物分布，藥物擴(kuò)散是分布的限速步驟，則藥物分布取決于擴(kuò)散速度。如果藥物迅速擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜，血流是藥物分布的限速步驟，那么藥物的分布主要取決于組織器官的血液灌流速度。表觀分布容積V=D/C,D為體內(nèi)藥量，C為相應(yīng)的血藥濃度根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及其機(jī)體組織親和力，藥物分布有三種情況：（1）組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度幾乎相等的藥物，即在各組織內(nèi)均勻分布的藥物。如安替比林均勻分布在全身體液，可用于測(cè)定體液容積，其表觀分布容積等于36L。

（2）組織中的藥物濃度比血液中的藥物濃度低，則V將比該藥實(shí)際分布容積小。水溶性藥物或與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，例如水楊酸、青霉素、磺胺等有機(jī)酸類藥物，主要存在于血液中，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，故它們的V值通常較小，大約為0.15～0.30L/kg。

（3）組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，則V將比該藥實(shí)際分布容積大。脂溶性藥物易被細(xì)胞或脂肪組織攝取，血漿濃度較低，但是V值常超過(guò)體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。一般表觀分布容積大藥物，從體內(nèi)排出較慢，比那些不能分布到深部組織中去的藥物藥效要強(qiáng)，毒性要大。21.蛋白結(jié)合與藥效一個(gè)結(jié)合率低于70%的藥物，即使結(jié)合率降低10%，體內(nèi)游離藥物濃度最多只增加15%，而一個(gè)結(jié)合率高達(dá)98%的藥物，若結(jié)合率降低10%，則可以使游離藥物濃度上升5倍，這時(shí)可引起療效的顯著改變，或者引起毒性反應(yīng)。22.微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置①首先在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)；②穿過(guò)血管壁，在組織間隙積聚；③通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；④微粒的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；23.藥物代謝使藥物失去活性、活性降低、活性增強(qiáng)，使藥理作用激活，產(chǎn)生毒性代謝物。主要發(fā)生在肝臟或其他組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。藥物代謝類型：I相反應(yīng)：氧化還原水解反應(yīng)，脂溶性較強(qiáng)的藥物通過(guò)I相反應(yīng)生成極性基團(tuán)。II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，各種不同類型的轉(zhuǎn)移酶，通常是藥物或I相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。24.血藥濃度模型建立包括兩個(gè)方面：一是藥物以恒定速率K0進(jìn)入體內(nèi)，二是體內(nèi)藥物以一級(jí)速率常數(shù)K從體內(nèi)消除。X（體內(nèi)藥物量）X（體內(nèi)藥物量）K0 負(fù)荷劑量、首劑量：使血藥濃度迅速達(dá)到或接近Cgg，繼之以靜脈滴注來(lái)維持該濃度。25.非線性藥物動(dòng)力學(xué)的機(jī)制（產(chǎn)生機(jī)制及對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響）（1）吸收過(guò)程·小腸膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度的飽和—載體系統(tǒng)的飽和吸收型載體劑量增加F（Fa）降低分泌型載體劑量增加F（Fa）增加·小腸及肝首過(guò)代謝的飽和—代謝酶的飽和劑量增加F增加·小腸及肝首過(guò)代謝的自身誘導(dǎo)或抑制機(jī)制自身誘導(dǎo)代謝連續(xù)給藥后F降低自身抑制代謝連續(xù)給藥后F增加（2）消除過(guò)程·肝代謝代謝酶的飽和劑量增加AUS/does增加自身誘導(dǎo)代謝連續(xù)給藥后AUS/does降低自身抑制代謝連續(xù)給藥后AUS/does增加·腎臟膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度的飽和—載體系統(tǒng)的飽和吸收型載體劑量增加AUS/does降低分泌型載體劑量增加AUS/does增加（3）蛋白結(jié)合劑量增加血漿中游離型藥物的百分?jǐn)?shù)增加劑量增加組織清除率和表觀分布容積增加AUS/does降低例1給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050mg，測(cè)得不同時(shí)刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下：試求該藥的k，t1/2，V，CL，AUC以及12h的血藥濃度。解：（1）作圖法根據(jù)，以lgC對(duì)t作圖，得一條直線（2）線性回歸法采用最小二乘法將有關(guān)數(shù)據(jù)列表計(jì)算如下：計(jì)算得回歸方程：其他參數(shù)求算與作圖法相同例2某單室模型藥物200mg給患者靜脈注射后，定時(shí)收集尿液，測(cè)得尿藥排泄累積量Xu如下表，試求該藥的k，t1