院疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進展及其再評價教學課件

院疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進展及其再評價院疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進展及其再評價1多模式鎮(zhèn)痛多模式鎮(zhèn)痛2

大腦皮層

丘腦邊緣系統(tǒng)后根神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)非甾體類抗炎藥，激素類藥神經(jīng)阻滯經(jīng)皮電刺激脊丘束

硬膜外激素、局麻藥

三環(huán)類藥物阿片類藥物精神治療有髓神經(jīng)纖維無髓神經(jīng)纖維交感神經(jīng)纖維上行傳導束下行傳導束傷害疼痛治療的作用位點非甾體類抗炎藥和激素類藥物的作用位點在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；

經(jīng)皮電刺激對有髓神經(jīng)纖維有作用；交感神經(jīng)阻滯可以阻斷交感神經(jīng)的疼痛傳導；脊髓丘腦側(cè)束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；丘腦是阿片類藥物的作用靶位。心理治療干擾對疼痛的理解則在大腦皮質(zhì)水平。三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物影響下傳到脊髓后根的下行傳導束，也作用于脊髓后根神經(jīng)節(jié)大腦皮層丘腦邊緣系統(tǒng)后根神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)非甾體類抗炎3藥物療法是疼痛治療的基礎持續(xù)性慢性疼痛患者狀況的評估Pharmacotherapy行為療法有創(chuàng)治療物理療法宣教藥物療法是疼痛治療的基礎持續(xù)性慢性疼痛患者狀況的評估Phar4疼痛治療藥物解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥阿片類鎮(zhèn)痛藥。局麻藥。糖皮質(zhì)激素。神經(jīng)修復/營養(yǎng)藥物。輔助藥物包括鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗心律失常藥。其它（曲馬多、NMDA受體抑制藥、α2腎上腺素能受體激動藥、改善微循環(huán)藥物、高烏甲素、中藥等）。疼痛治療藥物解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥5疼痛治療用藥物

NSAIDS疼痛治療用藥物

NSAIDS6解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥

（AntipyreticAnalgesics/

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)一類兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中大多數(shù)還具有抗炎、抗風濕和抗血小板凝聚的作用。該類藥物化學結(jié)構(gòu)各異，但均為非甾體類（區(qū)別于甾體激素類藥物）通過抑制中樞和外周環(huán)氧化酶（COX），阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和白三烯，減少由這些炎性介質(zhì)引起的疼痛刺激想中樞傳遞達到鎮(zhèn)痛效果。解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥

（AntipyreticAna7解熱作用可增強機體散熱，降低發(fā)熱者的體溫。而對正常人的體溫則沒有影響。鎮(zhèn)痛作用中等強度的鎮(zhèn)痛作用，對慢性鈍痛效果較好。無成癮性。主要作用部位是在外周?？寡鬃饔每梢种瓢兹┑妊仔越橘|(zhì)合成，具有消炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用8解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥9院疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進展及其再評價教學課件10

花生四烯酸胃腸道腎血小板

發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞非選擇性COX抑制劑前列腺素前列腺素COX-1(主要為基礎性)COX-2(主要為誘導性)選擇性COX-2抑制劑NSAIDs的最重要作用機制花生四烯酸胃發(fā)炎部位

非選擇性COX抑制劑前列11環(huán)氧化酶1（COX1）組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。

環(huán)氧化酶2（COX2）誘導酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。環(huán)氧化酶COX-1和COX-2環(huán)氧化酶1（COX1）組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常12COX1和COX21991年證實了環(huán)氧化酶（COX）有兩種不同的基因代碼，COX1和COX2的基因已被分別表達、克隆、分離和明確了基本結(jié)構(gòu)。重要區(qū)別在于第523位氨基酸，COX2為分子量較小的纈氨酸。COX1為結(jié)構(gòu)型，而COX2為誘導型，其結(jié)合在幾種轉(zhuǎn)錄因子上，包括核因子kB（NFkB）和環(huán)一磷酸腺苷（cAMP）反應成分結(jié)合蛋白（CREB），故受多種炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，如脂多糖、促炎性細胞因子（腫瘤壞死因子，白介素1β）、生長因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表達。用逆轉(zhuǎn)錄PCR方法分析證明，前列腺和肺COX2表達高，乳腺、子宮、胃、小腸呈中度表達，胰腺、睪丸、胸腺和腦的表達低,在斑塊中，COX2在巨噬細胞、平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中表達。COX1和COX21991年證實了環(huán)氧化酶（COX）有兩種不13解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類1水楊酸類阿司匹林吡唑酮類保泰松、安乃近芳基烷酸類乙酸類：雙氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸類：布洛芬、萘普生甲酸（滅酸）類：甲芬那酸昔康（烯醇酸）類：氯諾昔康、美洛昔康乙酰苯胺類：撲熱息痛、非那西丁非酸性類：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺類：尼美舒利昔布類：塞來昔布、羅非昔布解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類1水楊酸類阿司匹林乙酸類：雙氯酚14解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類2COX1特異性抑制劑小劑量阿司匹林COX非特異性抑制劑布洛芬、雙氯酚酸等COX2選擇性抑制劑美洛昔康COX2特異性抑制劑塞來昔布、羅非昔布傳統(tǒng)NSAIDs解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類2COX1特異性抑制劑小劑量阿司151998年11個月的溴芬酸(Bromfenac)NSAIDs導致潰瘍的特點無癥狀性潰瘍當然,最有效NSAID的NNT應為≤2!;如另一NSAID的NNT為5,則此藥療效僅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,療效越好!GIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.其它（曲馬多、NMDA受體抑制藥、α2腎上腺素能受體激動藥、改善微循環(huán)藥物、高烏甲素、中藥等）。局部藥物治療對于手和膝關(guān)節(jié)OA，在采用OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.重申成人每日劑量不得超過400mg.COX2特異性抑制劑塞來昔布CLASS研究:塞來昔布的心血管安全性與傳統(tǒng)NSAID相似.在RA和OA中的發(fā)生率相同近20年已淘汰7個NSAIDs硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人擔憂。胃腸道損傷胃十二指腸糜爛、潰瘍以及威脅生命的胃腸穿孔和出血，還有腹痛、惡心、消化不良等臨床上不能同時使用兩種酸類非甾類消炎藥,也不能超過規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無效可換用另一種藥物Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficacyoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.PAINSENSITIVITY③副作用：長期服用有時可導致胃腸道出血，哮喘等過敏反應。*患者服用的NSAIDs：NSAIDs相比顯著降低胃腸道損傷和血小板酸類NSAIDs酸類NSAIDs都是高脂水極性,pka3.55.5,蛋白結(jié)合率高(9095%以上)，劑量自幾毫克（氯諾昔康）到0.8克（水楊酸）,藥動學參數(shù)不同。解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應。臨床上不能同時使用兩種酸類非甾類消炎藥,也不能超過規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無效可換用另一種藥物酸類NSAIDs可開放血管內(nèi)皮層，在腸、腎和骨髓內(nèi)濃度高，特別在酸性環(huán)境下（炎性組織，上消化道，腎集合管）濃度更高，其副作用主要發(fā)生在上述臟器。上呼吸道慢性炎癥可導致藥物在粘膜蓄積，是阿司匹林哮喘的原因。1998年11個月的溴芬酸(Bromfenac)酸類NSA16水楊酸和乙酰水楊酸

水楊酸和乙酰水楊酸

17乙酰水楊酸/阿司匹林①化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸②作用：具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。

還可用于心血管系統(tǒng)疾?。ㄐ募」Ｋ篮蛣用}血栓）的預防和治療。③副作用：長期服用有時可導致胃腸道出血，哮喘等過敏反應。①化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸18吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最強的PG合成酶抑制藥之一。具有顯著的消炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應嚴重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。甲芬那酸（meffnamicacid，撲濕痛）、氯芬那酸

(chlorfenamicacid，抗風濕靈)

具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，主要用于抗風濕消炎。不良反應主要為胃腸道反應。布洛芬（brufen，異丁苯丙酸）具有較強的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。對炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強。主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎。特點是胃腸道的副作用較阿司匹林少，病人易于耐受。吡羅昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗風濕療效同阿司匹林，且不良反應少，患者耐受好。優(yōu)點血漿半衰期長、用藥量小。

有機酸類

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）有機酸類19對乙酰氨基酚

化學名N（4羥基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。具有較強解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風濕作用。對乙酰氨基酚

化學名N（4羥基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Ac20對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚為非酸類非甾類抗炎藥，是疼痛治療的一線藥物。對乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%40%)，以中樞作用為主，“COX3”。抗炎作用較弱。但可與其他NSAIDs以及阿片類藥物合用，有相加或協(xié)同作用。對胃腸道、腎臟和血液系統(tǒng)不良作用小，副作用主要表現(xiàn)在肝臟毒性，嚴重副作用發(fā)生率低，單用劑量不超過4克/天，合劑不超過2克/天。對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚為非酸類非甾類抗炎藥，是疼痛治療的一21NSAIDs的副作用胃腸道損傷胃十二指腸糜爛、潰瘍以及威脅生命的胃腸穿孔和出血，還有腹痛、惡心、消化不良等對血液系統(tǒng)的影響對肝腎功能的影響對心血管系統(tǒng)的影響長期使用可增加心血管意外事件的發(fā)生率其他副作用如神經(jīng)系統(tǒng)、水腫等

其中對胃腸道、心血管的影響受到重點關(guān)注。NSAIDs的副作用胃腸道損傷胃十二指腸糜爛、潰瘍以及威脅生22NSAIDs━讓我歡喜讓憂藥物史最悠久;臨床應用最多;不良反應較嚴重;被FDA召回最多;作用機制未全明;使用要求更嚴格;NSAIDs━讓我歡喜讓憂藥物史最悠久;23NSAIDExampleSalicylatesAcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselectiveNSAIDsIbuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamPartiallyselectiveNSAIDsEtodolac,nabumetone,meloxicamSelectiveCOX-2inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib廣義NSAIDs及其分類NSAIDExampleSalicylatesAcetyla24 Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionoverthecountertabletssoldannuallyintheUnitedStates. ArthritisRheum1995;38:518.NSAIDs——處方藥和非處方藥處方量最多的藥物 Theseagentsconstituteone25副作用明顯的藥物━NSAIDsEachyearintheUS:NSAIDshavebeenpotentiallyimplicatedin~16,500deathsand~100,000hospitalizationsforadverseevents;mostareduetoGIbleedsorrenalimpairmentTheseadmitscostthehealthcaresystem~$2billion.TreatmentofNSAIDrelatedgastrointestinalsideeffectsaccountsforonethirdofthecostofarthritistherapyEventhoughadvancedageiswellknownfactorforadverseGIandrenalevents,overhalfofpatientsover65havebeenprescribedNSAIDs.副作用明顯的藥物━NSAIDsEachyearinth26

在過去的20多年內(nèi),有7個NSAIDs召回:

1982年上市僅4個月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)、

1983年上市29個月的佐滅酸(Zomepirac)、

1987年上市16個月的舒洛芬(Suprofen)、

1998年11個月的溴芬酸(Bromfenac)

2004年9月上市4年的羅非昔布(Rofecoxib;萬絡)

2005年~2008年伐地昔布,魯米昔布

這在其他藥物發(fā)展史上是極為罕見的!!!近20年已淘汰7個NSAIDs 在過去的20多年內(nèi),有7個NSAIDs召回:近20年已淘汰27胃腸道不良反應——

制約NSAIDs廣泛應用的最大瓶頸 NSAIDscauseanincreasedriskofseriousgastrointestinaladverseeventsincludinginflammation,bleeding,ulceration,andperforationofthestomachorintestines,whichcanbefatal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithoutwarningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriousgastrointestinalevents.胃腸道不良反應——

制約NSAIDs廣泛應用的最大瓶頸 N28SelectiveCOX-2inhibitorsComparedwithoraladministration,topicalapplicationleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.MinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.化學名N（4羥基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。對乙酰氨基酚為非酸類非甾類抗炎藥，是疼痛治療的一線藥物。在鼠實驗性結(jié)腸炎組織發(fā)現(xiàn)COX-2mRNA表達增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。Merckpressrelease.產(chǎn)生生理保護功能的介質(zhì)產(chǎn)生炎性前列腺素評價鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標━NNT1,要求企業(yè)修改說明書,并加黑框警告和使用指南;該類藥物具有穩(wěn)定細胞膜、抑制神經(jīng)元自動放電的作用。硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人擔憂。敲除COX-1的鼠可減輕對花生四烯酸的炎癥反應，而敲出COX-2的鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應，且其反應程度與對照鼠無明顯差異。COX-2既是誘導酶也是要素酶（COX和胃腸）該類藥物具有穩(wěn)定細胞膜、抑制神經(jīng)元自動放電的作用。昔布類：塞來昔布、羅非昔布Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionoverthecountertabletssoldannuallyintheUnitedStates.巴氯芬可樂定曲安奈德,又名曲安縮松、去炎舒松、康寧克通A，為超長效的糖皮質(zhì)激素。Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093EachyearintheUS:NSAIDs引起胃腸黏膜損害的流行病學GI損害:發(fā)生率＞50％消化不良(內(nèi)鏡陰性):1525%,1.52fold;內(nèi)鏡下潰瘍(無癥狀):1525％;有癥狀潰瘍:GU1531%,DU58%;潰瘍并發(fā)癥:每年12%,4fold;在RA和OA中的發(fā)生率相同每年有107,000人住院.

1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:11Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45

Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093

Laine:Gastroenterology2004;127:395

Ofman:ArthritisRhoum2003;49:508SelectiveCOX-2inhibitorsNSAI2960%-80%的消化道并發(fā)癥并無預警癥狀Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527–532.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530–1536.無癥狀有癥狀42%58%19%81%NSAIDs導致潰瘍的特點無癥狀性潰瘍60%-80%的消化道并發(fā)癥并無預警癥狀Armstrong,30NSAIDs的胃腸道副作用COX1抑制劑在美國每年造成1500016500人的死亡，在英國因COX1抑制劑導致的消化道出血每年有2000人，一篇來自對250000名使用NSAIDs的報告指出，連續(xù)用藥兩個月，20％患者將發(fā)生內(nèi)窺鏡下消化道潰瘍，70名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍，150名患者中將有1名發(fā)生出血性潰瘍，1200名患者中有1例發(fā)生致死性出血性潰瘍。NSAIDs的胃腸道副作用COX1抑制劑在美國每年造成15031NSAIDs致GI反應多多Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)2008;59:1058–1073AmericanCollegeofRheumatologyNSAIDs致GI反應多多Arthritis&Rheum32英、美、加三國NSAIDs年

處方量,住院人數(shù)及死亡人數(shù)英、美、加三國NSAIDs年

處方量,住院人數(shù)及死亡人數(shù)33在美國NSAIDs致死

占患者死因的第3位在美國NSAIDs致死

占患者死因的第3位34NSAIDs因GI事件而致死者多于

其他因素致死者(加拿大,1998)NSAIDs因GI事件而致死者多于

其他因素致死者(加拿大,35不同的NSAIDs致GI反應之比較不同的NSAIDs致GI反應之比較36每年用于治療關(guān)節(jié)炎的經(jīng)費中約1/3是用于防治其GI反應每年用于治療關(guān)節(jié)炎的經(jīng)費中約1/3是用于防治其GI反應37CostoftreatingarthritisandNSAIDrelated

gastrointestinalsideeffects

In1987,theestimated$17.5billiondevotedtotreatingarthritisandthesideeffectsofitstreatmentmeant,thatapproximately2.5%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.Costoftreatingarthritisand38COX2!?:從實驗室到臨床實踐199019921994199619982000發(fā)現(xiàn)COX-2異構(gòu)體進一步完善COX-2理論美洛昔康上市塞來昔布羅非昔布上市1971SirJohnVane發(fā)現(xiàn)COX理論2004羅非昔布撤市COX2!?:從實驗室到臨床實踐199019921994139雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對軟

組織損傷等療效的Meta分析2患有嚴重心臟病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。療效與傳統(tǒng)的NSAIDs相當Pharmacotherapy臨床上不能同時使用兩種酸類非甾類消炎藥,也不能超過規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無效可換用另一種藥物001andp=0.Ibuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamNSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.(頸椎和腰椎)、髖、October1,2004;C1-C4.CLASS研究:塞來昔布的心血管安全性與傳統(tǒng)NSAID相似.Etodolac,nabumetone,meloxicamCMAJ2004;171:333–8Nature，1995，378：406-409其他副作用如神經(jīng)系統(tǒng)、水腫等疼痛治療的作用位點COX2特異性抑制劑塞來昔布塞來昔布（西樂葆）的COX2抑制效應為COX1的375倍療效與傳統(tǒng)的NSAIDs相當減少因抑制COX1引起的胃粘膜副作用的發(fā)生沒有COX1介導的血小板功能的抑制作用(出血時間,血小板聚集)雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對軟

組織損傷等療效的Met40選擇性COX-2抑制劑消化道安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs前列腺素前列腺素傳統(tǒng)NSAIDs

抗炎鎮(zhèn)痛傳統(tǒng)NSAIDs在抗炎鎮(zhèn)痛的同時造成消化道損傷和血小板功能抑制西樂葆?（治療劑量）前列腺素正常分泌前列腺素西樂葆?抗炎鎮(zhèn)痛西樂葆?選擇性抑制COX-2的活性，與傳統(tǒng)

NSAIDs相比顯著降低胃腸道損傷和血小板功能抑制花生四烯酸COX-1COX-2(主要為生理性)（主要為病理性）花生四烯酸COX-1COX-2(主要為生理性)（主要為病理性）ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228–3232.消化道損傷血小板功能抑制消化道、血小板功能正常傳統(tǒng)NSAIDs(治療劑量)選擇性COX-2抑制劑消化道安全性前列腺素前列腺素傳統(tǒng)NSA41Simonetal.JAMA1999;282:1921-1928胃鏡發(fā)現(xiàn)和GI副作用

不一致

萘普生500mgBIDn=225051015202530354%26%*安慰劑n=2316%4%25%31%28%19%萘普生500mgBIDn=225

塞來昔布200400mgn=235n=218安慰劑n=231

塞來昔布200400mgn=235n=218*p<0.001與安慰劑和塞來昔布比較

%病人胃鏡下潰瘍胃腸道不良反應

Simonetal.JAMA1999;282:19242西樂葆上消化道安全性:

治療3個月,內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低71%

*患者服用的NSAIDs：雙氯芬酸75mgbid，萘普生500mgbid或布洛芬800mgtid.

在5項臨床試驗中(n=2,742),服用西樂葆患者的潰瘍發(fā)生率較服用傳統(tǒng)NSAIDs患者降低71％以傳統(tǒng)NSAIDs的潰瘍發(fā)生風險為對照值1西樂葆鏡下潰瘍發(fā)生風險0.29(95％CI0.21to0.41)風險度(95%Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.西樂葆上消化道安全性:

治療3個月,內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率較傳432004年9月30日:APPROVe試驗中止這是一項為期3年的臨床研究，目的是研究“羅非昔布25mg能否預防結(jié)直腸息肉的復發(fā)”。研究發(fā)現(xiàn)羅非昔布的心臟病發(fā)作和卒中風險是安慰劑的2倍。使用羅非昔布18個月以上的患者心血管系統(tǒng)風險顯著增加。接受“藥物安全監(jiān)督委員會”的建議，該試驗被提前中止。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.（萬絡對腺瘤樣息肉的預防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.NSAIDs的心血管副作用2004年9月30日:APPROVe試驗中止這是一項為期44基于大量臨床研究,估計美國從1999~2003年可能有8,89914,000人因服用NSAIDs、主要是COX2抑制劑而受到心血管事件的傷害,(如僅羅非昔布可能使>27,758例發(fā)生心肌梗死和心臟猝死,其中53.4%使用標準劑量),究其原因，人們對PGs和COX1與COX2的作用知之甚少,如抑制COX的程度多大為最合適？對內(nèi)皮功能和NO的影響如何？藥物彼此間差異的原因是什么？等等,均是未知數(shù)。

CLASS研究:塞來昔布的心血管安全性與傳統(tǒng)NSAID相似.

制約NSAIDs廣泛應用的另一瓶頸━心血管嚴重不良反應基于大量臨床研究,估計美國從1999~2003年可能有8,845塞來昔布與心血管事件 Asystematicreviewofobservationalstudiessuggeststhatcelecoxib,incommonlyuseddoses,doesnotsignificantlyincreasecardiovascularrisk.However,itislikelythathigherdoses,particularlywhenadministeredtwicedaily,increasethecardiovascularriskassociatedwithcelecoxib. JAMA2006;296;1633~1644塞來昔布與心血管事件 Asystematicrevie46BMJJune2005;Volume330BMJJune2005;Volume33047BlackBoxWarningforALLNSAIDsAUGUST1,2005–FDAGivesBlackBox WarningtoALLNSAIDs CardiovascularRisk GIRiskBlackBoxWarningforALLNSAI48為什么COX2ICOX2心血管反較多?

機制:前列腺素平衡學說:當過多抑制COX-2,使血栓素A2與白介素B4大量生成,從而導致心血管事件增多(PGI2andTXA2imbalancetheory)為什么COX2ICOX2心血管反較多? 機制:前列腺素平衡學49過度抑制COX2的風險過度抑制COX2的風險50FDA對COX2I應用采取的措施1,要求企業(yè)修改說明書,并加黑框警告和使用指南;2,開展對病人和醫(yī)(藥)師的教育;3,限制面向病人或醫(yī)(藥)師的廣告;4,修改巳批準的適應證,并作為二線藥物使用;5,限于部分病人使用,用前應有知情同意書;6,進行其他上市后研究和臨床試驗;7,完成在批準時承諾的上市后研究;8,推遲上市或立即撤出市場;9,限制劑量與療程;10,成立新的藥物安全監(jiān)督委員會。FDA對COX2I應用采取的措施1,要求企業(yè)修改說明書,并51注意劃清幾個界線國外報告NSAIDs(選擇性COX-2抑制劑)致心腦血管事件,均是在新用途、高劑量、長療程試驗條件下發(fā)生的;18種非選擇性NSAIDs中,除萘普生外均無循證資料證實可致心腦血管事件,目前認為是NSAIDs的“類效應”,是為了患者用藥安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根據(jù)循證資料再進行修改;處方藥的ADR與非處方藥(OTC)的ADR不能等同對待。注意劃清幾個界線國外報告NSAIDs(選擇性COX-2抑制劑52如何合理使用COX2抑制劑

FDA提出下列患者禁用:－心臟搭橋術(shù)后的患者－有冠狀動脈堵塞的患者包括有胸部疼痛和心絞痛的患者－曾有過中風或者近期患有一過性腦缺血的患者http://www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html

如何合理使用COX2抑制劑FDA提出下列患者禁用53對COX-1和COX-2的再認識

COX-1既是要素酶也是誘導酶

敲除COX-1的鼠可減輕對花生四烯酸的炎癥反應，而敲出COX-2的鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應，且其反應程度與對照鼠無明顯差異。1，2在類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測出COX-1和COX-2。31.JClinInvest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409對COX-1和COX-2的再認識COX-1既是要素酶也是誘54對COX-1和COX-2的再認識

在鼠的盲腸和遠端小腸有高濃度的要素性COX-2，在人的腸黏膜和內(nèi)皮細胞有COX-2表達，及其在胃潰瘍邊緣明顯增多。1在鼠實驗性結(jié)腸炎組織發(fā)現(xiàn)COX-2mRNA表達增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)選擇性COX-2抑制劑處理的動物，結(jié)腸病變加重，甚至發(fā)生穿孔和潰瘍。2鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX-2mRNA表達，而使用選擇性COX-2抑制劑可延遲潰瘍愈合。COX-2既是誘導酶也是要素酶（COX和胃腸）

1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.AmJphysiol，1997，273：G1341-G13483.JClinInvest，1996，95：2076-2085對COX-1和COX-2的再認識在鼠的盲腸和遠端小腸有高濃55對COX-1和COX-2的再認識ChinJRheumatol，August2000,Vol.4,No.4

COX-1 COX-2以前的認識 要素酶

誘導酶 產(chǎn)生生理保護功能的介質(zhì)產(chǎn)生炎性前列腺素新的認識 既是要素酶也是誘導酶 既是誘導酶也是要素酶 參與炎癥，并有加重炎癥在正常胃腸組織也有表達， 的作用在 對維持黏膜完整性發(fā)揮作用。 對腎的正常發(fā)育，穩(wěn)定腎的 內(nèi)環(huán)境，維持腎血流和血壓， 及調(diào)節(jié)水鈉平衡等方面發(fā)揮 重要作用。

對COX-1和COX-2的再認識ChinJRheuma56

關(guān)于尼美舒利風波

(2011,2)

2月中旬全國媒體大量報導,稱“在去年11月于北京召開的“2010年兒童安全用藥國際論壇上，有專家引用中國藥物不良反應中心的數(shù)據(jù)，稱尼美舒利在最近6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應，還有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,國內(nèi)于1995年首次進口。仿制藥1997上市，2008年對說明書進行了修改，對其適應證、用法用量等作了嚴格限制。如禁用于1歲以下嬰幼兒;用于兒童退熱，療程不得超過3天，每天劑量應按患兒體重5mg/kg計算,但一日最大劑量不得超過100mg，總量應分2~3次服。循證表明其誘發(fā)急性肝損傷的發(fā)生率僅為1/10萬!而肝臟毒則是不合理使用的惡果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改說明書,限用于12歲以上兒童.從而結(jié)束這場歷時3個月的大風波! 關(guān)于尼美舒利風波

(2011,2)

2月中旬全國媒體57非甾體抗炎藥與勃起功能障礙本研究納入的超過80,966位男性中，有47.4%報告使用過NSAID，29.3%報告有中度至嚴重ED。接觸NSAID人群的總體ED發(fā)生率(35.2%)高于不接觸人群(24%)，這一關(guān)聯(lián)存在于所有的年齡組中。嚴重ED與NSAID使用關(guān)聯(lián)的未校正比值比為2.40；根據(jù)混雜因素進行調(diào)節(jié)后仍維持正相關(guān)（校正后比值比為1.38）(p<.001).。TheyshowedthatNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%increasedriskofEDregardlessofage(p<.001forallsubgroups).結(jié)論:這些數(shù)據(jù)說明日常使用NSAID與ED相關(guān)且相關(guān)性大于預期的年齡和共病因素。 JUrol.2011;185:138893非甾體抗炎藥與勃起功能障礙本研究納入的超過80,966位58非甾體抗炎藥與勃起功能障礙非甾體抗炎藥與勃起功能障礙59FDA多次就對乙酰氨基

酚的安全性再次發(fā)出警戒FDA多次就對乙酰氨基

酚的安全性再次發(fā)出警戒60FDA嚴格限制對乙酰氨基酚的用量2011,1,13日通知自2012年1月1目日起,勿論單方或復方制劑中每片(晈袁)所含對乙酰氨基酚的量不得超過325mg;現(xiàn)有產(chǎn)品用至2014,1,14日為止;重申成人每日劑量不得超過400mg.(2600mg)不要重復、超量、長期朋服用;不耍與乙醇(酒精)戍含有酒精的飲料同服FDA嚴格限制對乙酰氨基酚的用量2011,1,13日通知自261我囯現(xiàn)有>325mg的品規(guī)328種從藥名不知含有對乙酰氨基酚者多達1519個品種!我囯現(xiàn)有>325mg的品規(guī)328種從藥名不知含有對乙酰氨基酚62為什么乙醇與對乙酰氨基酚不能同服?為什么乙醇與對乙酰氨基酚不能同服?63

FDA對NSAIDs應用的忠告WeighRisk/Benefit;lowestdoseandfortheshortestduration!FDA對NSAIDs應用的忠告WeighRis64評價鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標━NNT NNT(Thenumberneedtotreat)是循證醫(yī)學中的一個指標,意為“獲益一例需要治療患者的數(shù)量”;牛津同盟表(OxfordLeagueTable)是借用NNT作為評價鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標:

Thenumberofpatientswhoneedtoreceivetheactivedrugforonetoachieveatleast50%reliefofpaincomparedwithplaceboovera4to6hourtreatmentperiod. ThemosteffectivedrugswouldhavealowNNTofapproximately2.Thismeansthatforeverytwopatientswhoreceivethedrug,onepatientwillgetatleast50%reliefduetothetreatment(theotherpatientmayormaynotobtainreliefbutitdoesnotreachthe50%level).ClinicalMedicine&Research2007;5:19-34

評價鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標━NNT NNT(Thenumbe65雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

與口服片劑的療效比較 Drugs2000Sep;60(3):555-574雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

與口服片劑的療效比較 Drugs66評價鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標━NNTNNT:就NSAIDs而言,意為與安慰劑相比,可在4~6小時內(nèi)使1例中~重度疼痛患者緩解≥50%時所需的例數(shù).當然,最有效NSAID的NNT應為≤2!;如另一NSAID的NNT為5,則此藥療效僅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,療效越好!評價鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標━NNTNNT:就NSAIDs而言,67口服鎮(zhèn)痛劑的NNT比較

(OxfordLeagueTable)口服鎮(zhèn)痛劑的NNT比較

(OxfordLeagueTab68局部應用NSAIDs局部應用NSAIDs69院疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進展及其再評價教學課件70局部應用NSAIDs的機制與優(yōu)點

優(yōu)點:方便,安全,效果好,幾無相互作用,性/價比高局部應用NSAIDs的機制與優(yōu)點優(yōu)點:方便,安全,效果好7172骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學會骨科學分會 OA以中老年患者多見，女性多于男性。

60歲以上的人群中患病 率可達50％，75歲的人 群則達80％。該病的致 殘率可高達53％。OA

好發(fā)于負重大、活動多 的關(guān)節(jié)，如膝、脊柱

(頸椎和腰椎)、髖、 踝、手等關(guān)節(jié)。72骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學會骨科學分會 7273骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學會骨科學分會局部藥物治療對于手和膝關(guān)節(jié)OA，在采用 口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)。局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應輕微,藥物相互作用少。對于中、重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAID.73骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學會骨科學分會7374骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學會骨科學分會多種危險因素影響NSAIDs的全身應用!74骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學會骨科學分會多74TopicaldiclofenacimprovedpainandphysicalfunctionwithnosystemicsideeffectsinprimaryosteoarthritisofthekneeMainResults TD(topicaldiclofenac)ledtomoreimprovementinpain,stiffness,paininwalking,physicalfunctionWOMACscores,andPGAthandidVC(vehiclecontrol)orplacebo(table).MinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.001andp=0.0001,respectively).Groupsdidnotdifferforsystemicadverseevents. CMAJ2004;171:333–8Topicaldiclofenacimprovedpa75 CMAJ2004;171:333–8 CMAJ2004;171:333–876NSAIDS局部使用的一些臨床經(jīng)驗適應癥軟組織疼痛關(guān)節(jié)疼痛包括關(guān)節(jié)扭傷、骨性關(guān)節(jié)炎、風濕類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風等頸源性頭痛缺血性疼痛NSAIDS局部使用的一些臨床經(jīng)驗適應癥77

雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

對OA(膝)療效的Meta分析patientglobalassessment(PGA) 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

對OA(膝)療效的Meta78 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對軟

組織損傷等療效的Meta分析1 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對軟

組織損79 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對軟

組織損傷等療效的Meta分析2 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對軟

組織損傷等療效80Mainpharmacokineticparametersfordiclofenacobtainedinplasma(totaldrug)andsubcutaneousandskeletalmuscletissue(freedrug)ofthethighin12healthymalesafterthefinaldoseofa3daymultipledoseregimenofeithertopicalapplicationofMIKADiclofenacSprayGel4%ororaladministrationofVOLTAREN?50mgentericcoatedtabletsBritishJournalofClinicalPharmacology8April2005Mainpharmacokineticparameter81轉(zhuǎn)變觀念按需使用外用劑型轉(zhuǎn)變觀念按需使用外用劑型82NSAIDs外用劑型日益重要世界老齡化日趨嚴重,患RA或OA者日益增多,據(jù)新近統(tǒng)計50%的口服NSAIDs用于老年OA,而隨之而來的嚴重GI不良反應的風險更加突出,Odds比為2.74,>60歲則高達5.5,為此,臨床必須考慮口服與外用NSAIDs的性/價比;在美國,口服NSAIDs所致嚴重GI不良反應占住院患者42%,為防治ADR所支出醫(yī)藥費用,占全部診治RA或OA總支出的1/3!;未來應研發(fā)、應用更多、更佳的外用制劑!Drugs2000Sep;60(3):555-574NSAIDs外用劑型日益重要世界老齡化日趨嚴重,患RA或OA83

OralversusTopicalNSAIDsin

RheumaticDiseasesNSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.Productformulationmayhaveadramaticimpact,notonlyonabsorptionratesbutalsoonpenetrationdepth.Comparedwithoraladministration,topicalapplicationleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.NSAIDsappliedtopicallydoreachthesynovialfluid,buttheextentandmechanism(topicalpenetrationversusdistributionviathesystemiccirculation)remaintobedetermined.Inaddition,markedinterindividualvariabilitywasnotedinallstudies;percutaneousabsorptionmaybestronglyinfluencedbyindividualskinproperties.Drugs2000Sep;60(3):555-574 OralversusTopicalNSAID84OralversusTopicalNSAIDsin

RheumaticDiseasesSignificantvariabilityinpercutaneousabsorptionandresponseratesbetweenpatients.OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.TopicallyappliedNSAIDshaveasuperiorsafetyprofiletooralformulations.AdverseeffectssecondarytotopicalNSAIDapplicationoccurinapproximately10to15%ofpatientsandareprimarilycutaneousinnature(rashandpruritusatsiteofapplication).GIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficacyoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.Drugs2000Sep;60(3):555-574OralversusTopicalNSAIDsin

85使用注意事項Afteryouapplydiclofenactopicalgel,waitatleast10minutesbeforedressingandatleast1hourbeforeyoubatheorshower;usually2timesdailyorasdirectedbyyourdoctor.Thismedicationisusuallyappliedfor60to90days;Totaldoseshouldnotexceed32gperday,overallaffectedjoints;使用注意事項Afteryouapplydiclofen86雙氯芬酸不影響ASP的抗血小板作用MultipleDailyDosesofibuprofenantagonizedtheantiCOX1effectsofASAAllowedrecoveryofthromboxanesynthesisandplateletaggregationThesefindingspersistedeventhoughASAwasadministered2hourspriortothedailydoseofibuprofenThiseffectwasnotseenwithdiclofenac NEJM2001;345:18091817雙氯芬酸不影響ASP的抗血小板作用MultipleDail87長期服用ASP的關(guān)節(jié)炎患者怎么辦?CommonlyusedOTCdosesofNSAIDsmayinhibittheantiplateleteffectsofaspirinviacompetitivebindingtoCOX1.PatientswhouseaspirinforcardiovascularprophylaxisandselfmedicatewiththeOTCanalgesicibuprofenmayriskreducingaspirin’santiplateleteffect.(Ibuprofen:upto80%inhibitionthatwastransient;NotseenwhenASAwasadministeredpriortoibuprofen).Acetaminophen、diclofenacandnaproxendonotappeartosharethispropertyandmaybetakenwithaspirinwithoutaffectingitsantiplateleteffects. NEJM2001;345:18091817長期服用ASP的關(guān)節(jié)炎患者怎么辦?Commonlyused88Circulation2007;115:1634~1642美國疼痛協(xié)會與FDA制定的使用規(guī)范Circulation2007;115:1634~164289合理選用的原則合理選用的原則90

使用NSAIDs應高度警惕:

任意加量,

長期服用,

重復用藥,

與酒同服。 使用NSAIDs應高度警惕:

任意91NSAIDs的ADR限制其療效NSAIDs的ADR限制其療效92頸源性頭痛頸部軟組織炎癥、肌肉緊張均可刺激椎動脈、C23神經(jīng)、枕大小神經(jīng)等，產(chǎn)生頭痛、頭暈、視物不清感癥狀較輕者，局部外用NSAIDs、活血化瘀藥物以及熱療等，可有良好效果；對癥狀嚴重者，也可以作為軟組織松解或椎間盤微創(chuàng)治療的輔助治療方法頸源性頭痛頸部軟組織炎癥、肌肉緊張均可刺激椎動脈、C23神經(jīng)93缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果較好的NSAIDs有凱紛和局部外用扶他林乳膠劑，其他藥物應受到血供影響，效果均不佳凱紛有靶向性作用，但全身用藥必須考慮到副作用問題胃腸道、肝腎功能、對凝血功能的可能影響、以及合并用藥等局部外用NSAIDS提供了一種良好的選擇直接到達炎癥部位而不受血供影響缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果較好的NSAIDs有凱紛和94疼痛藥物治療

其他（輔助?）藥物疼痛藥物治療

其他（輔助?）藥物95神經(jīng)病理性疼痛治療思路和藥物脊髓背角周圍神經(jīng)腦Na+利多卡因貼劑、恩納加巴噴丁、普加巴林卡馬西平、奧卡西平本妥英鈉、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴噴丁普加巴林奧卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗劑NMDA拮抗劑去甲腎上腺素5-羥色胺內(nèi)源性阿片TCAs：阿米替林SNRIs：文拉法辛、度洛西汀

NaSSA：瑞美隆曲馬多：奇曼丁阿片類：奧施康定、美施康定巴氯芬可樂定苯甲二氮卓類α2受體GABA可樂定酚芐明胍乙啶交感神經(jīng)神經(jīng)病理性疼痛治療思路和藥物脊髓周圍神經(jīng)腦Na+利多卡因貼劑96曲馬多摘自《中國藥理學通報》1994;10(5)不對稱分子，具有旋光異構(gòu)體，臨床用其混旋體化學結(jié)構(gòu)曲馬多摘自《中國藥理學通報》1994;10(5)不對稱分子97曲馬多二種同分異構(gòu)體摘自《中國藥理學通報》1994;10(5)曲馬多二種同分異構(gòu)體摘自《中國藥理學通報》1994;10(98曲馬多人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥。獨特的雙重鎮(zhèn)痛機制，兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。弱阿片機制為阿片受體的完全激動劑，但親和力低，僅為嗎啡的1／6000。非阿片機制通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(NE和5HT)的釋放和吸收，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的下行傳導抑制作用。鎮(zhèn)痛作用較弱，效價為嗎啡的l/10，鎮(zhèn)痛作用時間長。治療量不抑制呼吸，不影響心血管系統(tǒng)，無致平滑肌痙攣作用，較少引起便秘及排尿困難。起效迅速，口服20～30min起效，30～45min達峰值，作用時間為4～5h。曲馬多人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥。99曲馬多鎮(zhèn)痛作用機理激動阿片受體

阻斷疼痛感覺抑制NA和5HT的再攝取加強抑制痛覺的下行傳導C.RhodaLee,etal.,Drugs46(2):313-340.1993.曲馬多鎮(zhèn)痛作用機理激動阿片受體

阻斷疼痛感覺C.Rhoda100曲馬多的鎮(zhèn)痛作用Arzneim.Forschetal.,DrugRes.28(1)HeftLa1987.曲馬多的鎮(zhèn)痛作用Arzneim.Forschetal.101三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他類抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定臨床作用改善心境、增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果、有直接鎮(zhèn)痛作用。三環(huán)類抗抑郁藥抑制單氨神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素和5－羥色胺)在突觸前膜的再攝取，增加這些遞質(zhì)在突觸部位的濃度和作用時間，影響由內(nèi)啡肽介導的疼痛調(diào)節(jié)通路，從而促進下傳性抑制疼痛通路的作用。三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其102三環(huán)類抗抑郁藥慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%22%),但無抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用適應癥伴有精神心理障礙的治療后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、張力性頭痛以及癌痛伴慢性神經(jīng)性疼痛等連續(xù)性感覺異常的慢性疼痛性疾病?？挂钟羲幹委熉蕴弁葱鑿男┝块_始以預防和減少副作用發(fā)生,鎮(zhèn)痛作用早于抗抑郁效應的出現(xiàn),常在35天內(nèi)發(fā)生常用藥物阿米替林25～150mg/日三環(huán)類抗抑郁藥慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%22%),但無抑103三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林1阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥，通過減少NE和5HT的重吸收，阻斷乙酰膽堿毒蕈受體和組胺受體，達到鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗焦慮等作用?？挂钟羲幍慕饦藴士诜?～12h血藥濃度達高峰，作用時間為24～48h。三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林1阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥，通過減少N104三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林2鎮(zhèn)痛治療劑量25～150mg/日，一般從小劑量開始，而后根據(jù)病情和耐藥情況逐漸增加?？诟伞⑹人?、便秘、視力模糊、排尿困難、心悸是阿米替林常見的不良反應，此外，阿米替林偶可引起體位性低血壓、肝功能損害及遲發(fā)性運動障礙。患有嚴重心臟病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。孕婦及哺乳期婦女應慎用三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林2鎮(zhèn)痛治療劑量25～150mg/日，一105抗驚厥藥物該類藥物具有穩(wěn)定細胞膜、抑制神經(jīng)元自動放電的作用。抗癲癇藥加巴噴丁和普加巴林抑制NMDA受體活性和提高腦內(nèi)GABA受體效應水平。此類藥物對治療神經(jīng)源性疼痛，特別對有爆發(fā)性疼痛的疾病，具有重要意義?？贵@厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁和普瑞巴林對神經(jīng)病理性疼痛,尤其是電擊樣痛可能有突出療效常用藥物 卡馬西平200～600mg/日苯妥英鈉300～500mg/日加巴噴丁300～3600mg/日普瑞巴林25～150mg/日抗驚厥藥物該類藥物具有穩(wěn)定細胞膜、抑制神經(jīng)元自動放電的作用。106卡馬西平（酰胺咪嗪）

【藥理作用】1.抗癲癇譜較廣，對精神運動性發(fā)作療效較好2.為三叉神經(jīng)痛首選藥物。3.還具有抗躁狂作用。【作用機制】1.降低神經(jīng)細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，降低神經(jīng)元的興奮性和延長不應期。2.可能與增強GABA神經(jīng)元的突觸傳遞功能有關(guān)?？R西平（酰胺咪嗪）

【藥理作用】107VGCC被傳送到背角的神經(jīng)末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

結(jié)合，抑制VGCC的傳送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神經(jīng)損傷損傷導致VGCC增多VGCC被傳送到背角的神經(jīng)末梢IncreasedIncre108苯二氮卓類藥物機理:增強GABA受體激動作用，使GABA能神經(jīng)元的傳遞增加適應癥針刺樣或陣發(fā)性神經(jīng)性疼痛綜合癥、癌性患者的慢性神經(jīng)性疼痛、疼痛惡性循環(huán)中產(chǎn)生的肌肉痙攣。常用藥物氯硝安定－－陣發(fā)性神經(jīng)痛，自1mg/qn起 阿普唑侖－－癌癥神經(jīng)痛 安定等