惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展課件

惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展惡性淋巴瘤的分類淋巴瘤分類1893年Dreschfeld和Kundrat分類；1942年Gall和Mallory分類；1949年Jackson和Parker分類；1966年Rappaport分類；1974年Dorfman分類；1974年英國Bennet分類；1974—1992年Kiel分類；1975、1976年Lukes和Collins分類；1976年WHO分類；1978年英國淋巴瘤分類；1979年日本淋巴瘤分類；1982年工作方案（WF）；1994年修訂的歐美分類（REAL）1998年、2001年WHO分類惡性淋巴瘤的分類淋巴瘤分類我國的淋巴瘤分類：1977年鄭州分類1979年洛陽分類1982年上海分類1983年北京分類1985年成都分類1999年遵義分類我國的淋巴瘤分類：WHO2001分類2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點(diǎn)：1、獨(dú)立疾病，每一個獨(dú)立的淋巴瘤都有其獨(dú)自的定義，具有獨(dú)特的病理、免疫、遺傳和臨床特征。2、病理特點(diǎn)、免疫表型、遺傳學(xué)特征、臨床特點(diǎn)的綜合3、包括NHL、HL和淋巴細(xì)胞性白血病。4、細(xì)胞起源:B細(xì)胞,T細(xì)胞和NK（自然殺傷）細(xì)胞。5、分化階段：發(fā)生于前驅(qū)細(xì)胞的淋巴瘤和發(fā)生于成熟(周圍)細(xì)胞的淋巴瘤。6、發(fā)病機(jī)制和相關(guān)因素WHO2001分類2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點(diǎn)：NHL各型的細(xì)胞來源骨髓B細(xì)胞T細(xì)胞前B細(xì)胞SLL邊緣區(qū)/套區(qū)生發(fā)中心淋巴結(jié)MZLMCLFLDLBCL前T細(xì)胞胸腺結(jié)外組織外周T細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)ALCL生發(fā)中心SLL：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MZL：邊緣區(qū)（MALT）淋巴瘤（后生發(fā)中心）MCL：套細(xì)胞淋巴瘤（前生發(fā)中心）FL：濾泡型淋巴瘤DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤NHL各型的細(xì)胞來源骨髓B細(xì)胞T細(xì)胞前B細(xì)胞SLL邊緣區(qū)/套2001年WHO淋巴瘤分類B細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

2、B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)

3、B-前淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）

4、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）

5、脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/-

絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL）

6、毛細(xì)胞白血?。℉CL）

7、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL）

8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B

細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL）

9、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B

細(xì)胞淋巴瘤，+/-

單核細(xì)胞樣B

細(xì)胞（MZL）

10、濾泡淋巴瘤（FL）

11、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

12、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

13、伯基特淋巴瘤（BL）2001年WHO淋巴瘤分類B細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)

T/NK細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）

2、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤

3、慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）

4、顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）

5、侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL）

6、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）

7、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）

8、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）

9、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)

12、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞,

原發(fā)性皮膚型

13、周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)

14、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)

15、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),

T和非T非B細(xì)胞,

原發(fā)性全身型

T/NK細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（NHL的各亞型比例彌漫大細(xì)胞型 31%濾泡性淋巴瘤 22%邊緣帶，結(jié)外（MALT） 8%周圍性T細(xì)胞型 7%小細(xì)胞（B）型 7%外套細(xì)胞型 6%原發(fā)縱隔大細(xì)胞 2%間變性大細(xì)胞淋巴瘤 2%Burkitt-likeB細(xì)胞 2%邊緣帶Nodal 2%T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞型 2%淋巴漿細(xì)胞型 1%Buikitt型 <1%NHL的各亞型比例彌漫大細(xì)胞型 31%ILSG建議的臨床分組1、惰性淋巴瘤

B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL）淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）

濾泡淋巴瘤（FL）（小細(xì)胞和混合性）邊緣帶白血病毛細(xì)胞白血?。℉CL）

漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL）顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（悶燃型）

菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)ILSG:國際淋巴瘤研究組ILSG建議的臨床分組1、惰性淋巴瘤ILSG:國際淋巴瘤研究ILSG建議的臨床分組2、中度侵襲性淋巴瘤

B-前淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

濾泡淋巴瘤（FL）（大細(xì)胞）慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（慢性）血管中心型淋巴瘤

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)3、侵襲性淋巴瘤

彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)

間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)ILSG建議的臨床分組2、中度侵襲性淋巴瘤ILSG建議的臨床分組4、高度侵襲性淋巴瘤

前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

伯基特淋巴瘤（BL）高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，伯基特樣

前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）（急性和淋巴瘤）ILSG建議的臨床分組4、高度侵襲性淋巴瘤惰性淋巴瘤的發(fā)病情況流行病學(xué)：FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達(dá)70%，占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國家要低一些FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。臺灣：FL占NHL的6-13%中國大陸：FL占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤的發(fā)病情況流行病學(xué)：FL四種分型比較

W.F.(1982)Kiel(1992)REAL(1994)WHO(2001)濾泡，小裂細(xì)胞為主型濾泡，大小細(xì)胞混合型濾泡，大細(xì)胞為主型中心細(xì)胞中心母細(xì)胞濾泡型中心母細(xì)胞，濾泡型濾泡中心型淋巴瘤，濾泡：I型II型III型濾泡型淋巴瘤I級:0-5中心母細(xì)胞II級:6-15中心母細(xì)胞III級:>15中心母細(xì)胞3a:>15中心母細(xì)胞，仍存在3b:中心母細(xì)胞成片浸潤，無中心細(xì)胞彌漫性小裂細(xì)胞型中心細(xì)胞中心母細(xì)胞，彌漫型濾泡中心淋巴瘤變異亞型：皮膚濾泡中心淋巴瘤彌漫性大小細(xì)胞混合型彌漫性小細(xì)胞型彌漫濾泡中心淋巴瘤FL四種分型比較 W.F.(1982)Kiel(199惰性淋巴瘤的治療惰性淋巴瘤的治療I-II期的治療占10-20%的病例17個臨床試驗(yàn)（1066例）表明：放射治療是首選治療，可能治愈加用化療可提高無病生存率，但對總生存期無影響。LarsBrandt,etal:ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon-Hodgkin’sLymphoma.ActaOncologicaV.40No.2/3pp.213-223,2001I-II期的治療占10-20%的病例LarsBrandt,III期的治療占10-15%的惰性淋巴瘤多數(shù)患者用IV期患者的化療方法放射治療的5年的FFS約60%是否能治愈有爭論III期的治療占10-15%的惰性淋巴瘤IV期的治療根據(jù)：隨機(jī)試驗(yàn)24/3664前瞻性試驗(yàn)24/1314回顧性試驗(yàn)6/1016文獻(xiàn)綜述 6共：60/5994IV期的治療根據(jù)：IV期的治療結(jié)論：1.多數(shù)患者烷化劑是姑息治療的首選藥物，經(jīng)常復(fù)發(fā)，但再用仍有效。2.無證據(jù)表明，開始治療用聯(lián)合化療相對于單藥治療能延長生存期。3.無本病引起的相關(guān)癥狀，治療可以推遲。4.加用干擾素于初始化療，可增加有效率和延長緩解期，但仍無足夠的證據(jù)證明能延長生存期。5.烷化劑治療后復(fù)發(fā)或?qū)ζ淠退幱闷渌幬锶杂行?，特別是蒽環(huán)類或嘌呤類。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6.單克隆抗體（Rituximab）對復(fù)發(fā)患者約50%的患者有效。IV期的治療結(jié)論：超大劑量化療19個臨床試驗(yàn)（1639例）結(jié)果：復(fù)發(fā)的患者，自體和異體骨髓移植可以取得較長期緩解，但延長生存期的證據(jù)仍不足；用于初治階段或復(fù)發(fā)階段，是否能提高無病長期生存率，仍需進(jìn)一步研究。超大劑量化療19個臨床試驗(yàn)（1639例）惰性淋巴瘤化療進(jìn)展嘌呤類藥物氟達(dá)拉濱克拉曲濱(Clodribine,2-chlorodeoxyodenosine)噴司他丁(Pentostatin(2’-deoxycoformycin)新的聯(lián)合化療方案惰性淋巴瘤化療進(jìn)展嘌呤類藥物M.D.Anderson一線治療惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顧SurvivalRegimenPeriodNo.ofPts5yr(%)10yr(%)15yr(%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo->IFN1982-1988131755242ATT->IFN1988-19921368260-ATT->IFNvs.FND->IFN1992-199714282--FND-Rvs.FND->R(+IFN)1997-200220090--IFN:interferon;ATT:alternatingtripletherapywithCHOD-B/ESHAP/NOPP;FND:fludarabine,mitoxantrone,anddexamethasone

2003ASH,Abstract1446M.D.Anderson一線治療惰性淋巴瘤（IV期）的25SWOG一線治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧S7204:CHOPS7426、S7713:CHOPS8809:ProMACE-MOPPS9501:FN(Fludarabine＋Novantrone(Mitoxantrone)WilliamS.Velasquez,DanikaLew,etal.CombinationofFludarabineandMitoxantroneinUntreatedStagesIIIandIVLowGradeLymphoma:S9501.JournalofClinicalOncology,V21:10:pp1996-2003SWOG一線治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧S7204:CHOSWOG治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧C(jī)HOP(1974) 15011173%CHOP(1977) 20614862%FM(1995) 781988%ProMACE-50117677%MOPP(1988) 051015年0%20%40%60%80%100% 病例數(shù)死亡4年生存率SWOG治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧C(jī)HOP(1974) 惰性NHL化療方案比較治療方案CR率%有效率%MCP20-3085CHOP20-3085COP2183氟達(dá)拉賓單藥(9研究,345例)30-4060-80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)惰性NHL化療方案比較治療方案CR率%有效率%MCP20bcl2–

易位原癌基因在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用見于約85%的濾泡性淋巴瘤患者未見于正常B細(xì)胞基因敲除伴有疾病無進(jìn)展生存延長PCR分析精度可達(dá)100,000到1,000,000分之一bcl2–易位原癌基因各化療方案的分子緩解率治療情況分子緩解率研究者/年份方案初治復(fù)治病例數(shù)病例數(shù)百分率DanaFarber/1994各種XX2121<1%M.D.Anderson/1994ATTX191368%M.D.Anderson/1998FMDX242082%IDEC/2001RituximabX543755%RoswellPark/1999CHOP+RituximabXX7686%UniversityofMichiganI-131anti-B1X14962%PeterMcLaughlin,Progressandpromiseinthetreatmentofindolentlymphomas.Theoncologist2002;7:217-225各化療方案的分子緩解率治療情況分子緩解率研究者/年份方案初治分子緩解率對預(yù)后的影響5年疾病無進(jìn)展率:治療3個月后獲得分子生物學(xué)緩解者

78%治療3個月后未獲分子生物學(xué)緩解者35%Ref.:CabanillasF;VIIInt.ConferenceonMalignantLymphome;Lugano;1999分子緩解率對預(yù)后的影響5年疾病無進(jìn)展率:Ref.:CabaFM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL的隨機(jī)對照研究159病例入組入組標(biāo)準(zhǔn)：CD20+濾泡型(I-II級)AnnArborII-IV期ECOG0-2隨機(jī)分組FM28天重復(fù)，6療程CHOP28天重復(fù)，6療程隨機(jī)分組觀察Rituximab375mg/m2/weekX4CR/PR穩(wěn)定或進(jìn)展退出研究FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL的隨機(jī)對照研FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL：療效 CHOP FM p值化療后 cCR 38% 67% .0013 mCR 20% 36% 未報Rituximab后 cCR 70% 88% 未報 mCR 42% 58% .049cCR:臨床完全緩解mCR:分子學(xué)完全緩解FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL：療效 氟達(dá)拉濱方案治療難治復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤治療方案有效率%PFS(month)氟達(dá)拉濱單藥50-707-10FCM84-100(CR30-69)FMD90-100(CR20-50)F+Rituxan90(67)>1.5yearsFND+Rituxan90%Zavelinvs.Rituxan80%vs.56%13.9vs.11.8氟達(dá)拉濱方案治療難治復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤治療方案有效率%PFSFMD方案治療惰性淋巴瘤的II期臨床研究（上海）19例復(fù)發(fā)難治的低度惡性淋巴瘤入組平均年齡45歲（16-59歲）ECOG評分：0分:4；1分；7；2分:8AnnArbor分期：均IV期13例有結(jié)外病灶，其中6例有骨髓侵潤病理類型：SLL：6濾泡型：6皮膚T細(xì)胞淋巴瘤：3T細(xì)胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：1FMD方案治療惰性淋巴瘤的II期臨床研究（上海）19例復(fù)發(fā)難FMD方案氟達(dá)拉濱

25mg/m2/d i.v. d1-3米妥蒽醌

10mg/m2 i.v. d1地塞米松

20mg/d p.o. d1-5

每4周重復(fù)1次平均接受的化療療程：2.5個FMD方案氟達(dá)拉濱 25mg/m2/d i.v. 結(jié)果完全緩解：10例/19例（52%）部分緩解：5例（26%）總有效率：78%穩(wěn)定和進(jìn)展：4例結(jié)果完全緩解：10例/19例（52%）毒性骨髓抑制：白細(xì)胞最低點(diǎn)：2.45x109/lIII-VI級粒細(xì)胞下降：4例（21%）III級貧血：1例III級發(fā)熱：1例II級出血：2例其它毒性：惡心嘔吐：II級3例，I級8例肝毒性：II級1例，I級2例心臟毒性：I級1例毒性骨髓抑制：結(jié)論FMD是有效的治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性淋巴瘤的方案，尤其完全緩解率較高。FMD方案的耐受性較好，主要毒性為骨髓抑制。結(jié)論FMD是有效的治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性淋巴瘤的方案，尤其完含氟達(dá)拉濱方案的初步結(jié)論作為一線治療可使約60-80%的患者獲得完全緩解大多數(shù)緩解均可持續(xù)對經(jīng)治患者的完全緩解率約為50-60%具有高于任何其它化療方案的完全緩解率有較高的分子緩解率治療易于耐受含氟達(dá)拉濱方案的初步結(jié)論作為一線治療可使約60-80%的研究設(shè)計(jì)題目：氟達(dá)拉濱、米托蒽醌（FM）與 CHOP方案治療初治濾泡型淋巴瘤的 配對對照臨床研究目的：評價FM方案與CHOP方案治療初治 濾泡性淋巴瘤的的療效(有效率、中位 生存期和中位疾病進(jìn)展時間)和安全性 對比研究設(shè)計(jì)題目：氟達(dá)拉濱、米托蒽醌（FM）與 CHOP方案治療治療方案A組：氟達(dá)拉濱(FLU)25mg/m2i.v.ondays1-3,米托蒽醌(MTN):10mg/m2i.v.onday1,每28天重復(fù)，共6個療程B組：CTX：750mg/m2ivday1;ADM：50mg/m2ivday1;VCR：1.4mg/m2ivday1;Prednison：60mg/m2podays1-5，每28天重復(fù)，共6個療程治療方案A組：入選標(biāo)準(zhǔn)符合惡性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病的確診有賴于病理組織學(xué)檢查，包括免疫組化及分子遺傳學(xué)檢查。年齡16~65歲。一般狀況可，ECOG評分≤2分。病理診斷為濾泡型淋巴瘤I-II級AnnArbor分期II-IV期至少有一個可測量的病灶。GFR或血清肌酐濃度在正常范圍內(nèi)。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯有隨訪條件?；颊吡私馑技膊√卣?，自愿加入本研究方案，接受治療和隨訪。入選標(biāo)準(zhǔn)符合惡性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病的確診有賴于病理組織學(xué)排除標(biāo)準(zhǔn)腎功能不全；血清膽紅素升高；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能Ⅱ級以上。距離較大的手術(shù)28天以內(nèi)。女性患者處于妊娠及哺乳期。合并其他惡性腫瘤（非惡性黑色素瘤的皮膚腫瘤除外）。合并嚴(yán)重感染或代謝性疾病。非惡性淋巴瘤引起的肝功能損傷（膽紅素、AST、r－GT在正常1.5倍以上）。骨髓功能損傷(中性粒細(xì)胞<1.0x109/l或血小板<50x109/l),骨髓受累除外。排除標(biāo)準(zhǔn)腎功能不全；血清膽紅素升高；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、剔除標(biāo)準(zhǔn) 入選時間可持續(xù)18個月直至達(dá)到所需病例數(shù)?；颊邞?yīng)該堅(jiān)持到試驗(yàn)結(jié)束，以下情況除外：病情進(jìn)展不能接受的毒性反應(yīng)患者選擇退出伴發(fā)非腫瘤病癥阻礙繼續(xù)進(jìn)行治療研究者決定終止治療兩次給藥間隔超過2周（不包括休息的1周）剔除標(biāo)準(zhǔn) 入選時間可持續(xù)18個月直至達(dá)到所需病例數(shù)。患者應(yīng)該配對標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)以下要素進(jìn)行配對，分別進(jìn)入A組（FM組）或B組（CHOP組）年齡性別ECOG一般狀況評分病理類型和分級臨床分期結(jié)外病變（受累器官）巨大腫塊B癥狀LDH、β2-MG血色素和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)各個參加單位完成配對配對標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)以下要素進(jìn)行配對，分別進(jìn)入A組（FM組）或B組評估本研究為前瞻性多中心研究，對入選患者需進(jìn)行長期隨訪。療效評估分別在2個療程后、6個療程后、1年末進(jìn)行。1年末初步統(tǒng)計(jì)前期的結(jié)果，包括各組的完全緩解率(CR)、治療有效率(OR)、無事件生存率(DFS)、毒副反應(yīng)發(fā)生率。若前期的結(jié)果有一定指導(dǎo)治療的意義，則根據(jù)具體情況調(diào)整研究方案。評估BCL－2檢測：根據(jù)參加單位實(shí)際情況決定。BCL－2檢測：療效評估標(biāo)準(zhǔn)（NHL評價標(biāo)準(zhǔn)）1、完全緩解（CR）：所有臨床上，影像學(xué)上可發(fā)現(xiàn)的疾病及療前與疾病相關(guān)的癥狀、生化異常（如LDH）全部消失。所有的淋巴結(jié)及腫塊必須縮小至正常（療前最大橫徑>1.5cm者縮小至<1.5cm，療前最大橫徑1.1~1.5cm者縮小至(1cm)或兩個最大垂直徑乘積之和(Sunofproductsofgreatestdiameters、SPD)縮小>75%.療前CT掃描脾增大，必須回縮并物理檢查不能捫及。療前其他器官的增大如肝、腎考慮為淋巴瘤侵犯，必須有大小的描述。療前骨髓侵犯，需重復(fù)同樣部位的穿刺和活檢。目前，流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、分子學(xué)或細(xì)胞遺傳的研究尚不常規(guī)作為疾病存在的依據(jù)。2、CRu包括上述a和c且具有如下1個或2個特征。殘存淋巴結(jié)腫塊>1.5cm但與療前比較SPD縮小>75%，單個淋巴結(jié)與療前融合腫塊相比SPD縮小>75%。不確定的骨髓侵犯。療效評估標(biāo)準(zhǔn)（NHL評價標(biāo)準(zhǔn)）1、完全緩解（CR）：3、部分緩解（PR）6個最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊SPD縮小>50%。所選擇的淋巴結(jié)應(yīng)該是：二個垂直徑能準(zhǔn)確測量：盡可能在身體的不同部位，若縱隔、腹膜后受侵，應(yīng)包括這些部位。其他部位淋巴結(jié)、肝、脾不增大脾、肝結(jié)節(jié)SPD縮小>50%。除脾、肝結(jié)節(jié)外，其他器官的侵犯考慮為可評價但不能測量的病變。骨髓侵犯作為可評價和不能測量的病變。無新病灶。4、穩(wěn)定（SD）縮小未達(dá)PR但不是進(jìn)展。5、進(jìn)展（PD）任何療前明確異常淋巴結(jié)在PR或無效時的SPD最小值基礎(chǔ)上增加>50%。治療期間或治療結(jié)束出現(xiàn)新病灶。3、部分緩解（PR）注意事項(xiàng)：氟達(dá)拉濱不良反應(yīng)造血系統(tǒng)骨髓抑制為主要的劑量限制性副反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血）免疫系統(tǒng)感染消化系統(tǒng)胃腸道反應(yīng)如厭食、腹瀉等通常較輕，惡心嘔吐癥狀也較輕，通常無需止吐藥注意事項(xiàng)：氟達(dá)拉濱不良反應(yīng)造血系統(tǒng)輸注血液制品使用福達(dá)華治療只能輸經(jīng)過照射的血液腎功能減退肌酐清除率30-70ml/min：劑量減半肌酐清除率<30ml/min：禁止使用自身免疫現(xiàn)象有AIHA史或Coomb’s陽性者易復(fù)發(fā)或加重AIHA，因謹(jǐn)慎衡量風(fēng)險/收益應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測AIHA，溶血患者建議停藥惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展課件惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展課件惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展惡性淋巴瘤的分類淋巴瘤分類1893年Dreschfeld和Kundrat分類；1942年Gall和Mallory分類；1949年Jackson和Parker分類；1966年Rappaport分類；1974年Dorfman分類；1974年英國Bennet分類；1974—1992年Kiel分類；1975、1976年Lukes和Collins分類；1976年WHO分類；1978年英國淋巴瘤分類；1979年日本淋巴瘤分類；1982年工作方案（WF）；1994年修訂的歐美分類（REAL）1998年、2001年WHO分類惡性淋巴瘤的分類淋巴瘤分類我國的淋巴瘤分類：1977年鄭州分類1979年洛陽分類1982年上海分類1983年北京分類1985年成都分類1999年遵義分類我國的淋巴瘤分類：WHO2001分類2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點(diǎn)：1、獨(dú)立疾病，每一個獨(dú)立的淋巴瘤都有其獨(dú)自的定義，具有獨(dú)特的病理、免疫、遺傳和臨床特征。2、病理特點(diǎn)、免疫表型、遺傳學(xué)特征、臨床特點(diǎn)的綜合3、包括NHL、HL和淋巴細(xì)胞性白血病。4、細(xì)胞起源:B細(xì)胞,T細(xì)胞和NK（自然殺傷）細(xì)胞。5、分化階段：發(fā)生于前驅(qū)細(xì)胞的淋巴瘤和發(fā)生于成熟(周圍)細(xì)胞的淋巴瘤。6、發(fā)病機(jī)制和相關(guān)因素WHO2001分類2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點(diǎn)：NHL各型的細(xì)胞來源骨髓B細(xì)胞T細(xì)胞前B細(xì)胞SLL邊緣區(qū)/套區(qū)生發(fā)中心淋巴結(jié)MZLMCLFLDLBCL前T細(xì)胞胸腺結(jié)外組織外周T細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)ALCL生發(fā)中心SLL：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MZL：邊緣區(qū)（MALT）淋巴瘤（后生發(fā)中心）MCL：套細(xì)胞淋巴瘤（前生發(fā)中心）FL：濾泡型淋巴瘤DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤NHL各型的細(xì)胞來源骨髓B細(xì)胞T細(xì)胞前B細(xì)胞SLL邊緣區(qū)/套2001年WHO淋巴瘤分類B細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

2、B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)

3、B-前淋巴細(xì)胞白血病（B-PLL）

4、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）

5、脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/-

絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL）

6、毛細(xì)胞白血?。℉CL）

7、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL）

8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B

細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL）

9、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B

細(xì)胞淋巴瘤，+/-

單核細(xì)胞樣B

細(xì)胞（MZL）

10、濾泡淋巴瘤（FL）

11、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

12、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

13、伯基特淋巴瘤（BL）2001年WHO淋巴瘤分類B細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)

T/NK細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）

2、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤

3、慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）

4、顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）

5、侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL）

6、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）

7、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）

8、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）

9、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)

12、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞,

原發(fā)性皮膚型

13、周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)

14、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)

15、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),

T和非T非B細(xì)胞,

原發(fā)性全身型

T/NK細(xì)胞淋巴瘤

1、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（NHL的各亞型比例彌漫大細(xì)胞型 31%濾泡性淋巴瘤 22%邊緣帶，結(jié)外（MALT） 8%周圍性T細(xì)胞型 7%小細(xì)胞（B）型 7%外套細(xì)胞型 6%原發(fā)縱隔大細(xì)胞 2%間變性大細(xì)胞淋巴瘤 2%Burkitt-likeB細(xì)胞 2%邊緣帶Nodal 2%T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞型 2%淋巴漿細(xì)胞型 1%Buikitt型 <1%NHL的各亞型比例彌漫大細(xì)胞型 31%ILSG建議的臨床分組1、惰性淋巴瘤

B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL）淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）

濾泡淋巴瘤（FL）（小細(xì)胞和混合性）邊緣帶白血病毛細(xì)胞白血?。℉CL）

漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL）顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）（悶燃型）

菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)ILSG:國際淋巴瘤研究組ILSG建議的臨床分組1、惰性淋巴瘤ILSG:國際淋巴瘤研究ILSG建議的臨床分組2、中度侵襲性淋巴瘤

B-前淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

濾泡淋巴瘤（FL）（大細(xì)胞）慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（慢性）血管中心型淋巴瘤

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)3、侵襲性淋巴瘤

彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)

間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)ILSG建議的臨床分組2、中度侵襲性淋巴瘤ILSG建議的臨床分組4、高度侵襲性淋巴瘤

前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

伯基特淋巴瘤（BL）高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，伯基特樣

前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）（急性和淋巴瘤）ILSG建議的臨床分組4、高度侵襲性淋巴瘤惰性淋巴瘤的發(fā)病情況流行病學(xué)：FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達(dá)70%，占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國家要低一些FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。臺灣：FL占NHL的6-13%中國大陸：FL占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤的發(fā)病情況流行病學(xué)：FL四種分型比較

W.F.(1982)Kiel(1992)REAL(1994)WHO(2001)濾泡，小裂細(xì)胞為主型濾泡，大小細(xì)胞混合型濾泡，大細(xì)胞為主型中心細(xì)胞中心母細(xì)胞濾泡型中心母細(xì)胞，濾泡型濾泡中心型淋巴瘤，濾泡：I型II型III型濾泡型淋巴瘤I級:0-5中心母細(xì)胞II級:6-15中心母細(xì)胞III級:>15中心母細(xì)胞3a:>15中心母細(xì)胞，仍存在3b:中心母細(xì)胞成片浸潤，無中心細(xì)胞彌漫性小裂細(xì)胞型中心細(xì)胞中心母細(xì)胞，彌漫型濾泡中心淋巴瘤變異亞型：皮膚濾泡中心淋巴瘤彌漫性大小細(xì)胞混合型彌漫性小細(xì)胞型彌漫濾泡中心淋巴瘤FL四種分型比較 W.F.(1982)Kiel(199惰性淋巴瘤的治療惰性淋巴瘤的治療I-II期的治療占10-20%的病例17個臨床試驗(yàn)（1066例）表明：放射治療是首選治療，可能治愈加用化療可提高無病生存率，但對總生存期無影響。LarsBrandt,etal:ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon-Hodgkin’sLymphoma.ActaOncologicaV.40No.2/3pp.213-223,2001I-II期的治療占10-20%的病例LarsBrandt,III期的治療占10-15%的惰性淋巴瘤多數(shù)患者用IV期患者的化療方法放射治療的5年的FFS約60%是否能治愈有爭論III期的治療占10-15%的惰性淋巴瘤IV期的治療根據(jù)：隨機(jī)試驗(yàn)24/3664前瞻性試驗(yàn)24/1314回顧性試驗(yàn)6/1016文獻(xiàn)綜述 6共：60/5994IV期的治療根據(jù)：IV期的治療結(jié)論：1.多數(shù)患者烷化劑是姑息治療的首選藥物，經(jīng)常復(fù)發(fā)，但再用仍有效。2.無證據(jù)表明，開始治療用聯(lián)合化療相對于單藥治療能延長生存期。3.無本病引起的相關(guān)癥狀，治療可以推遲。4.加用干擾素于初始化療，可增加有效率和延長緩解期，但仍無足夠的證據(jù)證明能延長生存期。5.烷化劑治療后復(fù)發(fā)或?qū)ζ淠退幱闷渌幬锶杂行?，特別是蒽環(huán)類或嘌呤類。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6.單克隆抗體（Rituximab）對復(fù)發(fā)患者約50%的患者有效。IV期的治療結(jié)論：超大劑量化療19個臨床試驗(yàn)（1639例）結(jié)果：復(fù)發(fā)的患者，自體和異體骨髓移植可以取得較長期緩解，但延長生存期的證據(jù)仍不足；用于初治階段或復(fù)發(fā)階段，是否能提高無病長期生存率，仍需進(jìn)一步研究。超大劑量化療19個臨床試驗(yàn)（1639例）惰性淋巴瘤化療進(jìn)展嘌呤類藥物氟達(dá)拉濱克拉曲濱(Clodribine,2-chlorodeoxyodenosine)噴司他丁(Pentostatin(2’-deoxycoformycin)新的聯(lián)合化療方案惰性淋巴瘤化療進(jìn)展嘌呤類藥物M.D.Anderson一線治療惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顧SurvivalRegimenPeriodNo.ofPts5yr(%)10yr(%)15yr(%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo->IFN1982-1988131755242ATT->IFN1988-19921368260-ATT->IFNvs.FND->IFN1992-199714282--FND-Rvs.FND->R(+IFN)1997-200220090--IFN:interferon;ATT:alternatingtripletherapywithCHOD-B/ESHAP/NOPP;FND:fludarabine,mitoxantrone,anddexamethasone

2003ASH,Abstract1446M.D.Anderson一線治療惰性淋巴瘤（IV期）的25SWOG一線治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧S7204:CHOPS7426、S7713:CHOPS8809:ProMACE-MOPPS9501:FN(Fludarabine＋Novantrone(Mitoxantrone)WilliamS.Velasquez,DanikaLew,etal.CombinationofFludarabineandMitoxantroneinUntreatedStagesIIIandIVLowGradeLymphoma:S9501.JournalofClinicalOncology,V21:10:pp1996-2003SWOG一線治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧S7204:CHOSWOG治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧C(jī)HOP(1974) 15011173%CHOP(1977) 20614862%FM(1995) 781988%ProMACE-50117677%MOPP(1988) 051015年0%20%40%60%80%100% 病例數(shù)死亡4年生存率SWOG治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧C(jī)HOP(1974) 惰性NHL化療方案比較治療方案CR率%有效率%MCP20-3085CHOP20-3085COP2183氟達(dá)拉賓單藥(9研究,345例)30-4060-80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)惰性NHL化療方案比較治療方案CR率%有效率%MCP20bcl2–

易位原癌基因在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用見于約85%的濾泡性淋巴瘤患者未見于正常B細(xì)胞基因敲除伴有疾病無進(jìn)展生存延長PCR分析精度可達(dá)100,000到1,000,000分之一bcl2–易位原癌基因各化療方案的分子緩解率治療情況分子緩解率研究者/年份方案初治復(fù)治病例數(shù)病例數(shù)百分率DanaFarber/1994各種XX2121<1%M.D.Anderson/1994ATTX191368%M.D.Anderson/1998FMDX242082%IDEC/2001RituximabX543755%RoswellPark/1999CHOP+RituximabXX7686%UniversityofMichiganI-131anti-B1X14962%PeterMcLaughlin,Progressandpromiseinthetreatmentofindolentlymphomas.Theoncologist2002;7:217-225各化療方案的分子緩解率治療情況分子緩解率研究者/年份方案初治分子緩解率對預(yù)后的影響5年疾病無進(jìn)展率:治療3個月后獲得分子生物學(xué)緩解者

78%治療3個月后未獲分子生物學(xué)緩解者35%Ref.:CabanillasF;VIIInt.ConferenceonMalignantLymphome;Lugano;1999分子緩解率對預(yù)后的影響5年疾病無進(jìn)展率:Ref.:CabaFM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL的隨機(jī)對照研究159病例入組入組標(biāo)準(zhǔn)：CD20+濾泡型(I-II級)AnnArborII-IV期ECOG0-2隨機(jī)分組FM28天重復(fù)，6療程CHOP28天重復(fù)，6療程隨機(jī)分組觀察Rituximab375mg/m2/weekX4CR/PR穩(wěn)定或進(jìn)展退出研究FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL的隨機(jī)對照研FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL：療效 CHOP FM p值化療后 cCR 38% 67% .0013 mCR 20% 36% 未報Rituximab后 cCR 70% 88% 未報 mCR 42% 58% .049cCR:臨床完全緩解mCR:分子學(xué)完全緩解FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL：療效 氟達(dá)拉濱方案治療難治復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤治療方案有效率%PFS(month)氟達(dá)拉濱單藥50-707-10FCM84-100(CR30-69)FMD90-100(CR20-50)F+Rituxan90(67)>1.5yearsFND+Rituxan90%Zavelinvs.Rituxan80%vs.56%13.9vs.11.8氟達(dá)拉濱方案治療難治復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤治療方案有效率%PFSFMD方案治療惰性淋巴瘤的II期臨床研究（上海）19例復(fù)發(fā)難治的低度惡性淋巴瘤入組平均年齡45歲（16-59歲）ECOG評分：0分:4；1分；7；2分:8AnnArbor分期：均IV期13例有結(jié)外病灶，其中6例有骨髓侵潤病理類型：SLL：6濾泡型：6皮膚T細(xì)胞淋巴瘤：3T細(xì)胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：1FMD方案治療惰性淋巴瘤的II期臨床研究（上海）19例復(fù)發(fā)難FMD方案氟達(dá)拉濱

25mg/m2/d i.v. d1-3米妥蒽醌

10mg/m2 i.v. d1地塞米松

20mg/d p.o. d1-5

每4周重復(fù)1次平均接受的化療療程：2.5個FMD方案氟達(dá)拉濱 25mg/m2/d i.v. 結(jié)果完全緩解：10例/19例（52%）部分緩解：5例（26%）總有效率：78%穩(wěn)定和進(jìn)展：4例結(jié)果完全緩解：10例/19例（52%）毒性骨髓抑制：白細(xì)胞最低點(diǎn)：2.45x109/lIII-VI級粒細(xì)胞下降：4例（21%）III級貧血：1例III級發(fā)熱：1例II級出血：2例其它毒性：惡心嘔吐：II級3例，I級8例肝毒性：II級1例，I級2例心臟毒性：I級1例毒性骨髓抑制：結(jié)論FMD是有效的治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性淋巴瘤的方案，尤其完全緩解率較高。FMD方案的耐受性較好，主要毒性為骨髓抑制。結(jié)論FMD是有效的治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性淋巴瘤的方案，尤其完含氟達(dá)拉濱方案的初步結(jié)論作為一線治療可使約60-80%的患者獲得完全緩解大多數(shù)緩解均可持續(xù)對經(jīng)治患者的完全緩解率約為50-60%具有高于任何其它化療方案的完全緩解率有較高的分子緩解率治療易于耐受含氟達(dá)拉濱方案的初步結(jié)論作為一線治療可使約60-80%的研究設(shè)計(jì)題目：氟達(dá)拉濱、米托蒽醌（FM）與 CHOP方案治療初治濾泡型淋巴瘤的 配對對照臨床研究目的：評價FM方案與CHOP方案治療初治 濾泡性淋巴瘤的的療效(有效率、中位 生存期和中位疾病進(jìn)展時間)和安全性 對比研究設(shè)計(jì)題目：氟達(dá)拉濱、米托蒽醌（FM）與 CHOP方案治療治療方案A組：氟達(dá)拉濱(FLU)25mg/m2i.v.ondays1-3,米托蒽醌(MTN):10mg/m2i.v.onday1,每28天重復(fù)，共6個療程B組：CTX：750mg/m2ivday1;ADM：50mg/m2ivday1;VCR：1.4mg/m