基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)白血病總論課件

白血病檢驗的臨床應(yīng)用安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院陸軍白血病檢驗的臨床應(yīng)用安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院1白血病的概述1.白血病的定義

白血病(leukemia)是造血干細(xì)胞克?。╟lonal）性疾病，是一組高度異質(zhì)性（heterogeneous）的惡性血液病

(malignanthematonosis)，其特點為白血病細(xì)胞異常增生、分化成熟障礙，并伴有凋亡（apoptosis）減少。白血病的概述1.白血病的定義2白血病患者

白血病患者3

白血病細(xì)胞有明顯的質(zhì)(形態(tài)和功能)和量(增多或減少)的異常，而正常造血功能受抑制，由于增殖與分化過程失衡，致使白血病細(xì)胞在骨髓中大量積聚、骨髓腔內(nèi)壓力增高，以及白血病細(xì)胞浸潤，使竇樣隙屏障被破壞，各階段不成熟的細(xì)胞進(jìn)入血液，進(jìn)入血液的白血病細(xì)胞留在血液中的時間也較正常細(xì)胞要長，白血病細(xì)胞離開血管進(jìn)入組織也不象正常成熟細(xì)胞那樣在短期內(nèi)死亡，而保持繼續(xù)分裂的能力，形成臟器內(nèi)白血病細(xì)胞浸潤。

概述:白血病細(xì)胞有明顯的質(zhì)(形態(tài)和功能)和量(增多或42.白血病的發(fā)病情況

我國各類白血病的發(fā)病率為2.67/10萬人，急性白血病多于慢性白血病，在全國各年齡惡性腫瘤死亡率（mortality）中白血病占第六位（男性）和第八位（女性），在兒童和35歲以下的人群中占第一位。2.白血病的發(fā)病情況5因民族不同而有差異，如：美國白人8.7~9.0/10萬美國黑人6.8/10萬以色列猶太人6.1/10萬以色列非猶太人5.3/10萬因民族不同而有差異，如：63.臨床特征

臨床出現(xiàn)不同程度的貧血、出血、發(fā)熱、胸骨壓痛及肝脾、淋巴結(jié)腫大，可危及生命。主訴“牙疼”“感冒”、月經(jīng)過多、拔牙后出血不止等。

臨床四大癥狀:

出血貧血發(fā)熱浸潤

3.臨床特征7發(fā)熱貧血貌皮下出血發(fā)熱貧血貌皮下出血8白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織9(1)貧血、血小板減少和出血

急性白血病十分多見，急性髓性白血病出現(xiàn)的機會明顯高于急性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性白血病均不明顯。

(1)貧血、血小板減少和出血10貧血anemia原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制幼紅細(xì)胞生成，出血癥狀：頭暈、乏力、心悸、氣短體征：臉色、口唇、眼瞼、手掌和甲床蒼白，心率加快，心臟增大，心尖區(qū)收縮期雜音Ⅱ級貧血anemia原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制幼紅細(xì)胞生成11出血bleeding原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制巨核細(xì)胞，使血小板數(shù)量減少；發(fā)生DIC；纖溶亢進(jìn)體征：皮膚瘀點、紫癜、瘀斑；牙齦出血、鼻衄、內(nèi)臟出血（顱內(nèi)出血、消化道出血、血尿、咯血等）出血bleeding原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制巨核細(xì)胞，12出血體征急性粒單核細(xì)胞白血病-皮膚瘀斑出血體征急性粒單核細(xì)胞白血病-皮膚瘀斑13急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血14急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血15出血體征出血體征16出血體征出血體征17出血體征出血體征18

(2)消耗性癥狀

無論急、慢性白血病均有明顯的乏力、消瘦、發(fā)熱等癥狀，而慢性白血病往往還伴有高代謝表現(xiàn)，如CML時的類似甲亢、痛風(fēng)等表現(xiàn)和慢淋時的耐受力下降、免疫功能紊亂等癥狀。(3)感染發(fā)熱

由于免疫功能紊亂和正常中性粒細(xì)胞減少，白血病均有發(fā)熱和繼發(fā)感染，但髓性以皮膚感染為主，慢淋以體液免疫紊亂明顯，而急淋則最晚發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。

(2)消耗性癥狀19febrile,infections腫瘤性發(fā)熱，T<38.5℃感染T>38.5℃原因：ANC<0.5×109/L、白血病細(xì)胞抑制中性粒細(xì)胞、化療骨髓抑制、免疫功能下降部位：口腔、上呼吸道病原菌：G+、G-菌，霉菌，其他條件致病菌febrile,infections腫瘤性發(fā)熱，T<320

(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

當(dāng)治療或尚未治療的患者出現(xiàn)劇烈頭痛或惡心、嘔吐時，白血病細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤是不容質(zhì)疑的，急性白血病的各種類型常見。

腦膜浸潤：頭痛、惡心、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征顱神經(jīng)侵犯：周圍性面癱、視力障礙、聽力下降腦實質(zhì)浸潤：頭痛、嘔吐、中樞性面癱、一側(cè)肢體偏癱(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腦膜浸潤：頭痛、惡心、嘔吐21

(5)組織器官浸潤

白血病患者肝脾淋巴結(jié)腫大和疼痛感都是白血病細(xì)胞浸潤的證據(jù)。但不同類型的白血病各有特點。髓性白血病1/3~1/2有肝脾腫大。而除單核細(xì)胞白血病外，一般無淋巴結(jié)腫大；淋巴細(xì)胞白血病淋巴結(jié)肝脾腫大明顯外，1/4~1/2患者有明顯疼痛感和骨骼壓痛。

※淋巴結(jié)、肝脾腫大?※骨、關(guān)節(jié)疼痛，胸骨下端壓痛?※牙齦腫脹、皮膚浸潤?

特殊:眼眶骨膜綠色瘤睪丸、卵巢浸潤(5)組織器官浸潤※淋巴結(jié)、肝脾腫大?22急性粒單核細(xì)胞白血病-M4急性粒單核細(xì)胞白血病-M423急性粒單核細(xì)胞白血病-M4急性粒單核細(xì)胞白血病-M424浸

潤

體

征浸

潤

體

征25

急性單核細(xì)胞白血病(M5)急性單核細(xì)胞白血病(M5)26

急性粒細(xì)胞性白血病(M2b)急性粒細(xì)胞性白血病(M2b)27白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織28急性白血病各亞型臨床特點M1M2易伴發(fā)綠色瘤M3常表現(xiàn)出血傾向或并發(fā)DIC、纖溶亢進(jìn)M4M5常表現(xiàn)牙齦腫脹、皮膚浸潤M6貧血表現(xiàn)較重M7易發(fā)生急性骨髓纖維化、骨髓干抽L1L2L3易發(fā)生肝脾、淋巴結(jié)腫大、骨骼疼痛、腦膜白血病急性白血病各亞型臨床特點M1M2易伴發(fā)綠色瘤294.白血病的臨床分類細(xì)胞成熟障礙可阻滯在不同階段，阻滯發(fā)生在較早階段稱為急性白血?。╝cuteleukemia,AL），阻滯在較晚階段稱為慢性白血?。╟hronicleukemia,CL）。有時也用自然病病程分類，6個月內(nèi)為急性白血病，6～12個月為亞急性白血病，12個月以上為慢性白血病4.白血病的臨床分類細(xì)胞成熟障礙可阻滯在不同階段，阻滯發(fā)生在30

白血病在發(fā)病上和細(xì)胞來源:

急髓被認(rèn)為是造血干細(xì)胞的克隆性疾病，以骨髓中異常原始細(xì)胞急性增生，正常造血受抑制，導(dǎo)致貧血和血小板減少為特征的惡性血液病。

急淋則是骨髓中淋巴前體細(xì)胞克隆性增生，以細(xì)胞和體液免疫紊亂、造血細(xì)胞生長抑制為特征的惡性血液病。區(qū)別:前者直接影響骨髓多能干細(xì)胞，而后者對多能干細(xì)胞的影響是不明顯的，或者是間接的和繼發(fā)性的。

同樣，慢性白血病不同，慢粒（CML）以造血干細(xì)胞克隆性病變?yōu)榛A(chǔ)，以幼稚血細(xì)胞、嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多為特征。而慢淋則以成熟淋巴細(xì)胞增生為特征，僅50%患者表現(xiàn)為克隆性增生。前者急變類型廣泛，而后者基本局限在淋巴細(xì)胞系統(tǒng)。

白血病在發(fā)病上和細(xì)胞來源:31白血病的病因

白血病的病因尚不完全清楚，許多因素與其發(fā)病有關(guān)。其中，病毒可能是主要因素，此外尚有化學(xué)因素、遺傳等綜合因素。目前，白血病的病因?qū)W已從群體醫(yī)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)入分子生物學(xué)的研究領(lǐng)域。

白血病的病因白血病的病因尚不完全清楚，許多因素與32①環(huán)境因素：射線、苯類化學(xué)品、細(xì)胞毒藥物和某些抗生素；②獲得性疾病：克隆性造血病變、獲得性免疫缺陷癥、再生障礙性貧血等；③先天性疾?。禾剖暇C合征、范可尼綜合征等；④腫瘤基因：myc、erbB、ras等；⑤病毒感染：人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、EB病毒等。①環(huán)境因素：射線、苯類化學(xué)品、細(xì)胞毒藥物和某些33

virusRNA病毒，也稱逆轉(zhuǎn)錄病毒，簡稱逆病毒（retrovirus）

DNA宿主細(xì)胞RNA病毒RNA前病毒（provirus)virusRNA病毒，也稱逆轉(zhuǎn)錄病毒，簡稱逆病毒（retr34病毒

在大多數(shù)脊椎動物的細(xì)胞基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)與病毒性瘤基因同源的基因，稱為細(xì)胞性癌基因（cellularoncogenes,C-ONC），也稱原癌基因（protooncogens）病毒在大多數(shù)脊椎動物的細(xì)胞基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)與病毒性瘤基35病毒一般認(rèn)為逆病毒感染在適當(dāng)條件下能激活C-ONC，使其成為細(xì)胞惡變的基因，導(dǎo)致靶細(xì)胞惡變。前病毒插入宿主細(xì)胞染色體DNA，使抑癌基因失活，致癌基因激活。病毒一般認(rèn)為逆病毒感染在適當(dāng)條件下能激活C-ONC，使其36病毒人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）EB病毒與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、Burkitt淋巴瘤和傳染性單核細(xì)胞增多癥有關(guān)病毒是主要的致病因素病毒人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）37

chemicals苯和甲苯細(xì)胞毒藥物：烷化劑（馬利蘭、馬法蘭、苯丁酸氮芥、塞替派、環(huán)磷酰胺），其他如丙卡巴肼、亞硝基脲乙雙嗎啉氯霉素保泰松、消炎痛chemicals苯和甲苯38化學(xué)藥物致白血病的機理:是通過逆轉(zhuǎn)錄酶作用合成DNA，并使之整合到宿主細(xì)胞DNA中去，從而改變了宿主細(xì)胞的生物學(xué)特性，使正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞株。化學(xué)藥物致白血病的機理:39化學(xué)物質(zhì)致病特點白血病發(fā)生在最初治療后4~5年在白血病出現(xiàn)之前，常先有骨髓增生低下及/或全血細(xì)胞減少，常被診斷為骨髓增生異常綜合征70%~80%病例為急性髓細(xì)胞白血病化學(xué)物質(zhì)致病特點白血病發(fā)生在最初治療后4~5年40radiation一定量的γ射線誘發(fā)急性白血病原子彈爆炸的核輻射使白血病發(fā)病率增加數(shù)十倍放射治療100-500cGY，白血病增加同位素32P照射使白血病發(fā)病率增加radiation一定量的γ射線誘發(fā)急性白血病41電離輻射致病特點DNA斷裂DNA重組DNA不完全修復(fù)電離輻射致病特點DNA斷裂42GeneticalFactors單卵孿生比雙卵孿生發(fā)病率高12倍染色體異常的先天性遺傳?。?/p>

21三體綜合征（Down綜合征）20倍先天性全血細(xì)胞減少癥（Fanconi綜合征）先天性血管擴張紅斑癥（Bloom綜合征）

GeneticalFactors單卵孿生比雙卵孿生發(fā)病率高43白血病的發(fā)病機制

就目前所公認(rèn)的機制，主要包括染色體易位、重組、異常非二倍體染色體等造成的各種融合基因，導(dǎo)致細(xì)胞分化、凋亡或增殖的異常。而對染色體的影響可能是上述白血病病因中的任何一種或幾種共同作用所造成的。對白血病診治有價值的是，各種基因都有可能轉(zhuǎn)錄一段有功能的肽類或其他蛋白質(zhì)，使人們對白血病的研究有一個個特定的方向。白血病的發(fā)病機制就目前所公認(rèn)的機制，主44轉(zhuǎn)錄因子受累-與造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)AML1相關(guān)白血病TEL相關(guān)白血病-與造血細(xì)胞分化相關(guān)RARa相關(guān)白血病-同源盒基因相關(guān)MLL、HOX、PBX相關(guān)白血病-核孔蛋白基因相關(guān)NUP98、NUP214相關(guān)白血病-與細(xì)胞凋亡相關(guān)t(14;18)(q32;q21)Bcl-2t(17;19)(q22;p13)-與細(xì)胞周期相關(guān)t(11;14)(q13;q34)Bcl-1編碼的CyclinD1生長因子受體改變?nèi)鏢temcellfactorreceptor(kit)CSF-1receptor(fms)EGFreceptor(erb-B)insulinreceptorMMt(4;14)(p16;q32)FGFR-3CMMLt(5;12)(q33;p13)PDGFR信號傳導(dǎo)通路異常酪氨酸激酶介導(dǎo)t(9;22)(q34;q11)Ras介導(dǎo)的生長因子、細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)造血生長因子如CSF，EPO，IL3…t(5;14)(q31;q32)IL3

白血病發(fā)生機制轉(zhuǎn)錄因子受累-與造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)生長因子受體改變?nèi)鏢te45需要注意的是：所謂病因只是與白血病發(fā)病高度相關(guān)的一些因素，并不一定都得到病理生理的證實，而且并不是所有的白血病對這些因素都有對應(yīng)關(guān)系。對某個白血病來說，可能僅僅只有一個已知的病因。如CML與化學(xué)品就無關(guān)，只是射線的長期輻射會有明顯的致病作用。需要注意的是：46病理生理:

白血病是一種干細(xì)胞克隆病，也見于紅系細(xì)胞、巨核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞；白血病細(xì)胞增殖失控，分化成熟能力喪失，其增殖活力低于正常細(xì)胞；①白血病細(xì)胞增殖周期延長（65-85h）②入血白血病細(xì)胞留在血液中的時間延長病理生理:

白血病是一種干細(xì)胞克隆病，也見于紅系細(xì)胞、巨核47實驗室檢查一、血象

白細(xì)胞多數(shù)在10~50×109／L，少部分＜5×109／L或＞100×109／L。

“白血病裂孔”現(xiàn)象（hiatusleukemicus）

在急性髓細(xì)胞白血病時，僅見原始細(xì)胞和成熟細(xì)胞，或僅見原始階段細(xì)胞，而中間階段細(xì)胞缺如。實驗室檢查一、血象48二、骨髓象

關(guān)鍵：白血病細(xì)胞（原始粒細(xì)胞、原單＋幼單或原淋＋幼淋）≥30％可確診。白血病細(xì)胞的形態(tài)一般與正常原始及幼稚細(xì)胞異常。三、細(xì)胞化學(xué)染色

白血病的原始細(xì)胞有時形態(tài)學(xué)難以區(qū)分，可借助細(xì)胞化學(xué)作出鑒別。

二、骨髓象49四、生化檢查1.溶菌酶急單和急粒單白血病顯著↑↑，急粒正常也可↑。而急淋則↓。2.末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶急淋活性↑，急性髓細(xì)胞白血病→或↓。3.尿酸↑4.電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂低鉀/高鉀、低鈉和（或）低氯、低鈣、代酸。四、生化檢查50治療

急性白血病的治療包括兩個重要環(huán)節(jié)：①改善患者一般狀況，防治并發(fā)癥，為抗白血病治療創(chuàng)造條件；②大量殺滅白血病細(xì)胞，促進(jìn)正常造血功能的恢復(fù)，具體措施為：一、支持治療二、化療化療是白血病治療的重要手段三、誘導(dǎo)分化治療四、骨髓移植（bonemigration，BMT）五、免疫治療如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、LAK細(xì)胞、單克隆抗體等。六、造血因子G-CSF、GM-CSF與化療同時應(yīng)用或化療后應(yīng)用。七、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治治療

急性白血病的治療包括兩個重要環(huán)節(jié)：51層流帳層流病房層流帳層流病房52G1SG2MG0聯(lián)合化療化療原則：早期、足量、聯(lián)合、間歇、階段、個體化G1SG2MG0聯(lián)合化療化療原則：53急性白血?。?）誘導(dǎo)緩解階段

是指從化療開始到完全緩解的階段。迅速殺滅白血病細(xì)胞，使白血病的癥狀、體征消失，血象和骨髓象基本恢復(fù)正常，達(dá)到完全緩解。急性白血?。?）誘導(dǎo)緩解階段54急淋白血病化療VP方案:長春新堿+潑尼松VDP方案:長春新堿+潑尼松加柔紅霉素VLP方案:長春新堿+潑尼松加門冬酰胺酶VLDP方案:四種藥物共同組成化療方案急淋白血病化療化療方案55急非淋白血病化療：DA方案:柔紅霉素或阿霉素+阿糖胞苷HA方案:三尖杉酯堿+阿糖胞苷HOAP方案:加入長春新堿及潑尼松急早幼粒白血病化療:-維甲酸急非淋白血病化療：56（2）緩解后治療階段完全緩解后體內(nèi)仍有108～109個白血病細(xì)胞。所以誘導(dǎo)緩解治療后必須早期進(jìn)行緩解后治療。化療+造血干細(xì)胞的移植一般在誘導(dǎo)緩解結(jié)束2周后進(jìn)行。每月強化治療1次，共計治療時間1年以上。防止復(fù)發(fā)，爭取治愈。

（2）緩解后治療階段57慢性白血病

慢性白血病一旦急性變，治療很難奏效，因此著重于慢性期的治療。

慢粒首選羥基尿慢淋首選苯丁酸氮芥慢性白血病慢性白血病一旦急性變，治療很難奏效，因58防治感染

病人在放、化療后，常會出現(xiàn)粒細(xì)胞減少應(yīng)住進(jìn)層流病房或消毒隔離病房。當(dāng)病人感染發(fā)熱時可用廣譜抗生素，真菌感染可用兩性霉素B，病毒感染用阿昔洛韋等。

防治感染病人在放、化療后，常會出現(xiàn)粒細(xì)胞減少59層流帳層流病房層流帳層流病房60預(yù)后

未作特殊治療的急性白血病，中數(shù)生存期為3個月。兒童急淋完全緩解率達(dá)97~100%，5年無病生存率為50~75%，成人為80％、50%，急非淋完全緩解率為70~85%。預(yù)后未作特殊治療的急性白血病，中數(shù)61白血病的分型①急、慢性白血病分型，按臨床細(xì)胞分化特點的分型；②各細(xì)胞性質(zhì)的分型，按骨髓細(xì)胞類型分型；③綜合分型，結(jié)合臨床和細(xì)胞類型的分型；④形態(tài)學(xué)（FAB）分型，一種對急性白血病的光鏡下白血病細(xì)胞形態(tài)結(jié)合細(xì)胞化學(xué)染色的分型；⑤免疫學(xué)分型，對白血病細(xì)胞表面免疫標(biāo)記結(jié)果的分型法；⑥形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)（MIC）分型，在形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合核型分析，對白血病和其他惡性血液病的一種新的，正在廣泛采用的分型法；⑦形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)（MICM）分型，是對惡性血液病從表型到基因的綜合分型，尚未在國內(nèi)外全面應(yīng)用，但對疾病發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后判斷上都有幫助的全新分型法。白血病的分型①急、慢性白血病分型，按臨床細(xì)胞分化特點的分型；62急性白血病的分型1．FAB形態(tài)學(xué)分型

骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷迄今仍是急性白血病診斷、分型的最主要依據(jù)，特別是原始細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)，F(xiàn)AB分型提出以原始細(xì)胞≥30%為急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以原始細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，將急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphocyticLeukemia，ALL)、急性髓細(xì)胞白血病(acutemyeloblasticleukemia，AML)或稱急性非淋巴細(xì)胞白血病（acutenon-lymphocyticleukemia，ANLL）兩大類及其亞型（見表11-1或表10-2和p68～72），以后進(jìn)行了多次修改補充，由于分型標(biāo)準(zhǔn)明確，目前已被各國廣泛采用。急性白血病的分型1．FAB形態(tài)學(xué)分型632.FAB形態(tài)學(xué)分型

利用了造血細(xì)胞分化成為成熟細(xì)胞過程中會出現(xiàn)一系列的免疫表型的變化，而白血病發(fā)生學(xué)的成熟遏制學(xué)說認(rèn)為，白血病是造血細(xì)胞的某一克隆被阻滯在某一分化階段上并異常增殖的結(jié)果，故白血病細(xì)胞往往停滯在細(xì)胞分化的某一抗原表達(dá)階段，故利用單克隆抗體檢測相應(yīng)白細(xì)胞表面抗原或胞質(zhì)內(nèi)的分化抗原進(jìn)行白血病類型的鑒別、細(xì)胞發(fā)育階段的鑒別，從而指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后。2.FAB形態(tài)學(xué)分型64免疫學(xué)分型基礎(chǔ)1.白細(xì)胞分化抗原

（leukocytedifferentiationantigen）是指血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及細(xì)胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。20世紀(jì)70年代末以來，由于單克隆抗體與流式細(xì)胞術(shù)的發(fā)展，1982年國際上統(tǒng)一使用分化群（clusterofdifferentiation，CD）作為白細(xì)胞分化抗原和相應(yīng)McAb的命名，至今已命名了從CD1~CD166。CD抗原開始被發(fā)現(xiàn)表達(dá)在細(xì)胞膜上（mCD），隨著細(xì)胞分化呈規(guī)律性消長，后來又發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞分化過程中，有的CD抗原先出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中（CyCD），隨后逐漸表達(dá)在膜上。CD也可以階段性形式存在于血清（漿）中（sCD）。LDA除表達(dá)在白細(xì)胞外，也表達(dá)在紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞/血小板譜系，還廣泛分布與非造血細(xì)胞。免疫學(xué)分型基礎(chǔ)1.白細(xì)胞分化抗原（leukocytedi65T細(xì)胞及其亞群:

T祖細(xì)胞（pro-T）的表型為CD34+、TdT+、CD10+、CD7+、未成熟T細(xì)胞標(biāo)志CD3、CD4和CD8。在T細(xì)胞發(fā)育過程中，CD7是最早出現(xiàn)的T細(xì)胞標(biāo)志。CD4-CD8-CD4+CD8+發(fā)育CD4+CD8-TCR+和CD4-CD8+TCR+的兩群成熟胸腺細(xì)胞，進(jìn)入外周淋巴器官和血液。在正常外周血中通常存在CD3+CD4+CD8-（TH/TI），CD3+CD4-CD8+（TS/TC），CD3+CD4+CD8+和CD3+CD4-CD8-四種表型不同的T細(xì)胞，它們分別占T細(xì)胞總數(shù)的60%~70%，20%~30%，1%~3%，1%~10%。前三種表型細(xì)胞的TCR主要為TCRαβ，而CD4-CD8-T細(xì)胞主要表達(dá)TCRγδ，他們都執(zhí)行細(xì)胞免疫功能。T細(xì)胞及其亞群:66

B細(xì)胞

B細(xì)胞分化主要分B祖細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞6階段。

（1）B祖細(xì)胞（pro-B）：此期最早識別的B細(xì)胞特異性抗原是CD19，同時表達(dá)CD34、細(xì)胞核TdT、HLA-DR、CD40、CyCD22。（2）前B細(xì)胞（pre-B）：CD34和TdT消失，出現(xiàn)CyCD79、CD10、CD20、CD9、CDw78、CD74，cμ+（胞漿IgM重鏈）。

（3）未成熟（早期）B細(xì)胞（immatureBcell）：CD9、CD10消失，出現(xiàn)SIgM、CD22。CD20、CD24、CD40、CD72、CD74、CDw78、CD79表達(dá)增加。其他新的B抗原CD37、CD2、CDw75、CDw76相繼出現(xiàn)。B細(xì)胞67

（4）成熟B細(xì)胞（matureBcell）：SIgM和IgD同時表達(dá)，并出現(xiàn)CR、FcR和絲裂原受體，上述B細(xì)胞抗原繼續(xù)存在。

（5）活化B細(xì)胞（activatedBcell）：成熟B細(xì)胞被抗原或絲裂原刺激后，成為活化B細(xì)胞，繼之增生和分化。在此過程伴隨表達(dá)B細(xì)胞激活抗原CD23、CD77、CD80、CD86和其他激活相關(guān)抗原如CD25、CD26、CD30、CD69、CD70、CD71、CD38等。膜結(jié)合型Ig逐漸減少，分泌型Ig逐漸增加，并可發(fā)現(xiàn)Ig基因重鏈類型轉(zhuǎn)換。

（6）漿細(xì)胞（plasmacell）：激活B細(xì)胞進(jìn)一步分化成為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。（4）成熟B細(xì)胞（matureBcell）：SI68

B細(xì)胞上的CD抗原分為：①B細(xì)胞限制性（特異性）抗原：CD19、CD20、CD21、CD22、CD77和CD79，

它們的表達(dá)只限于B細(xì)胞上，在鑒別細(xì)胞系上是十分重要的標(biāo)志。②B細(xì)胞相關(guān)性抗原：CD5、CD9、CD10、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CDw78、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD124和CD139。

B細(xì)胞表面的受體SIg，是B細(xì)胞特異性識別抗原的受體，也是B細(xì)胞重要的特征標(biāo)志。B細(xì)胞上的CD抗原分為：69

髓系標(biāo)記從髓系祖細(xì)胞→終末分化的成熟細(xì)胞（粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞）間各階段細(xì)胞特征性標(biāo)志還不十分清楚。根據(jù)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上的髓系抗原表達(dá)試將其大致分為七種類型:（1）粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上都有較強表達(dá)的抗原有：CD13、CDw17、CD32、CD87、CD88、CD89、CDw92、CD93、CD156、CD157、CD163。其中CD13在原粒細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)比膜上早，在AML診斷上十分重要。（2）以粒細(xì)胞為主，但也存在于單核細(xì)胞的抗原有：CD15和CD65。CD65是特異性髓系抗原，強表達(dá)在成熟粒細(xì)胞，弱表達(dá)在單核細(xì)胞上。

（3）基本表達(dá)在粒細(xì)胞上的抗原有：CD16b和CD66。髓系標(biāo)記從髓系祖細(xì)胞→終末分化的成熟細(xì)胞（粒細(xì)胞、單70

（4）以單核細(xì)胞為主，但也表達(dá)在粒細(xì)胞的抗原有：CD14和CD33。CD14主要強表達(dá)在單核-巨噬細(xì)胞，弱表達(dá)在粒細(xì)胞上。CD33抗原分布只限于造血系統(tǒng)內(nèi)，表達(dá)在髓系祖細(xì)胞CFU-GEMM、CFU-GM、CFU-G、CFU-M以及相應(yīng)的白血病細(xì)胞上。約80%AML原粒細(xì)胞表達(dá)CD33抗原，而終末分化的粒細(xì)胞CD33抗原弱表達(dá)。

（5）基本只表達(dá)在單核細(xì)胞上的抗原有：CD16、CD64、CD68、CD91、CDw136和CD65。CD68是目前發(fā)現(xiàn)可靠的檢測造血系統(tǒng)內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的特異標(biāo)志，用CD68單抗可將AML-M1～M3與AML-M4及AML-M5區(qū)別開來。（4）以單核細(xì)胞為主，但也表達(dá)在粒細(xì)胞的抗原71

（6）造血干、祖細(xì)胞抗原有：CD34和CD90。CD34和CD90雖列在髓系抗原中，但都屬于造血干、祖細(xì)胞抗原。CD34除表達(dá)在早期造血干、祖細(xì)胞外，還表達(dá)在約40%的AML和60%的ALL上，這些CD34+的白血病細(xì)胞可能來自具有多系性分化能力的分化不良的前身細(xì)胞。

（7）其他髓系相關(guān)抗原：這些抗原主要存在于其他系細(xì)胞上，但在某些髓系細(xì)胞上也有表達(dá)，如：CD4、CD7、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD31、CD36、CD38等。（6）造血干、祖細(xì)胞抗原有：CD34和CD72巨核細(xì)胞系

在巨核細(xì)胞系發(fā)育過程中依次出現(xiàn)PPO、CD41a（Ⅱb/Ⅲa）、CD41b（Ⅱb）和CD61（Ⅲa）、CD42（Ⅰb）。還可表達(dá)CD36。血小板具有豐富的胞內(nèi)顆粒，正常情況下血小板處于靜止?fàn)顟B(tài)。目前研制出的抗血小板單抗如CD9、CDw17、CD31、CD36、CD41a、CD41b、CD42a、CD42b、CD61，主要都針對靜止的血小板。當(dāng)血小板被激活時，血小板中顆粒內(nèi)容物釋放，整合到活化的血小板質(zhì)膜內(nèi)，成為一些激活抗原，如CD62（P-選擇素）、CD63及CD107a和CD107b。

紅細(xì)胞系

血小板GPⅢb（CD36）、血型糖蛋白A、H。巨核細(xì)胞系73干祖細(xì)胞系

CD34抗原選擇性地表達(dá)在不成熟的造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞上，是一個階段特異而非系特異的抗原。多能造血干細(xì)胞（CFU-GEMM）和定向造血干細(xì)胞（CFU-GM，CFU-Meg、BFU-E、BFU-Eo、CFU-Bas）、T祖細(xì)胞（pro-T）、B祖細(xì)胞（pro-B）都在CD34+群內(nèi)。CD34+抗原在早期造血祖細(xì)胞內(nèi)呈高水平表達(dá)，隨著細(xì)胞成熟其表達(dá)呈進(jìn)化性下降，繼而消失。目前CD34已作為能識別人類最早造血干、祖細(xì)胞的重要標(biāo)志。

現(xiàn)人們把CD34-、CD90+，Lin-細(xì)胞視為造血干細(xì)胞的重要標(biāo)志。

干祖細(xì)胞系74(1)ALL免疫分型

急淋分為B細(xì)胞型（80%）和T細(xì)胞型（20%）。(1)B細(xì)胞型可分為4種亞型①早B前體-ALL：無標(biāo)志性急淋（Null-ALL）②普通型急淋（Common-ALL）③前B急淋（Pre-B-ALL）④B細(xì)胞急淋（B－ALL）(2)T細(xì)胞型又分為①早T前體-ALL②T細(xì)胞ALL(1)ALL免疫分型75

(2)AML的免疫學(xué)分型①CD34為造血干細(xì)胞標(biāo)志，CD34抗原表達(dá)與低分化形式的AML相關(guān)，在M0、Ml、和M5a型中往往有較高表達(dá)率，而白血病細(xì)胞較成熟的亞型M2b、M3及M5b則極少表達(dá)或不表達(dá)；②CD13、CD15和CD33與分化程度相對較高的AML相關(guān)，50%M3可陽性；③CD14與單核細(xì)胞白血病相關(guān)(M4、M5)；④MPO單抗為AML所特有，比CD33、CD13更敏感。⑤GPⅡb/Ⅲa(CD41a)、Ⅱb（CD41b）、Ⅲa（CD61）、Ⅰb（CD42b）的單抗被認(rèn)為是分別鑒定M6、M7敏感。⑥CD34陽性AML緩解率明顯低于，CD13陽性預(yù)后差、生存期短。(2)AML的免疫學(xué)分型763.細(xì)胞遺傳學(xué)分型特異性染色體的異常是惡性血液病發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)，更代表疾病的本質(zhì)，細(xì)胞染色體分析已成為研究和診斷白血病的重要方法之一。AML核型異常檢出率達(dá)93%，一類是平衡型畸變，是和FAB亞型相關(guān)的特異性染色體結(jié)構(gòu)重排，主要是相互易位或倒位，其結(jié)果產(chǎn)生融合基因，約占60%。另一類是和FAB亞型不相關(guān)的異常，多數(shù)為數(shù)目異常的不平衡畸變，表現(xiàn)為染色體整條或部分增加或丟失，最多見是+8，其次為5/del（5q），7/del（7q）和+21。

3.細(xì)胞遺傳學(xué)分型774.分子生物學(xué)分型

白血病的這些特異性染色體易位在分子水平的改變，表現(xiàn)為與白血病發(fā)病機制有關(guān)的基因重排（rearranged）及各種融合基因（fusiongene）的形成，在病程中比較穩(wěn)定，是可靠的分子標(biāo)志（moleculartarget）(見表11-7)。ALL為單克隆淋巴細(xì)胞的惡性增殖，產(chǎn)生大量單一和特定的DNA重排片段，故可顯示與胚系帶位置不同的獨特的重排帶型，成為該惡性克隆的分子基因標(biāo)志。[基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)]白血病總論課件785.WHO急性白血病分類建議

2001年，造血組織腫瘤新的WHO分類方案建議中將骨髓原始細(xì)胞數(shù)＞30%作為診斷急性白血病的標(biāo)準(zhǔn)，并且將骨髓原始細(xì)胞＜20%、但伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常者均診斷為急性白血病。新分型方案結(jié)合臨床、結(jié)合染色體核型改變及其受累基因的異常表達(dá)，將急性白血病分類與發(fā)病機制、靶基因治療相結(jié)合，具有重要的臨床和研究價值。新方案比FAB分型更為全面、合理，對治療的選擇與預(yù)后判斷有更大的指導(dǎo)意義。開展新方案每例白血病均要進(jìn)行遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢驗，全面普及有一定難度，此外還有些看法，專家們尚未統(tǒng)一，值得進(jìn)一步商榷。5.WHO急性白血病分類建議79急性白血病的診斷和FAB+immunology分型診斷思路

臨床特點

臨床起病多急驟，常見癥狀為發(fā)熱，進(jìn)行性貧血、出血、和多種浸潤表現(xiàn)，多見骨關(guān)節(jié)疼痛，較明顯的肝脾、淋巴結(jié)腫大，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的表現(xiàn)

實驗室診斷急性白血病的診斷和FAB+immunology分型診斷思路80（1）形態(tài)學(xué)診斷

①

血象：大多數(shù)患者的白細(xì)胞數(shù)增多，甚至可高達(dá)100×109/L，亦出現(xiàn)較多的原始及幼稚細(xì)胞，此稱為“白血性白血病”（leukemicleukemia）；部分患者白細(xì)胞數(shù)正?；驕p少，未發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞可稱為“非白血性白血病”（aleukemicleukemia）。紅細(xì)胞和血小板進(jìn)行性減少，幼紅細(xì)胞可見。

（1）形態(tài)學(xué)診斷81②

骨髓象：是診斷本病的主要依據(jù)。

骨髓增生明顯活躍或極度活躍，白血病性原始細(xì)胞≥30%（ANC），多伴有惡性腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，細(xì)胞大小相差較大，胞質(zhì)量少，胞核大，形態(tài)不規(guī)則，常有扭曲、折疊、切跡、分葉或雙核等。核染色質(zhì)粗糙，核仁明顯、數(shù)目多，核質(zhì)發(fā)育不平衡，胞核發(fā)育往往落后于胞質(zhì)。胞質(zhì)內(nèi)易見空泡，出現(xiàn)Auer小體有助于AML的診斷。核分裂相多見。籃細(xì)胞（basketcell）等退行性變多見。正常幼紅細(xì)胞（除M6外）和巨核細(xì)胞減少（除M7外）。AML可出現(xiàn)“白血病裂孔”（hiatusleukemicus）現(xiàn)象，即較成熟的中間階段細(xì)胞缺如，亦殘留少量成熟粒細(xì)胞。少數(shù)病例骨髓增生低下，但白血病性原始細(xì)胞仍≥30%，可診斷為低增生性急性白血病。②骨髓象：是診斷本病的主要依據(jù)。82（2）其他診斷①免疫學(xué)檢驗免疫標(biāo)記診斷及鑒別T系-ALL、B系-ALL和AML，并可進(jìn)一步鑒別亞型。（2）其他診斷83②遺傳及分子生物學(xué)檢驗

某些類型的急性白血病亞型之間與免疫表型、染色體核型及分子基因標(biāo)志的關(guān)系密切，有助于類型診斷和鑒別診斷。③骨髓細(xì)胞培養(yǎng)

正常CFU-CM嚴(yán)重受抑或不生長，而白血病祖細(xì)胞集落生成單位（CFU-L）卻明顯增多。緩解時，CFU-L不生長或極少成集落，而CFU-CM恢復(fù)到正常水平。②遺傳及分子生物學(xué)檢驗

某些類型的急性白84謝謝！thankyou!謝謝！thankyou!85白血病檢驗的臨床應(yīng)用安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院陸軍白血病檢驗的臨床應(yīng)用安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院86白血病的概述1.白血病的定義

白血病(leukemia)是造血干細(xì)胞克?。╟lonal）性疾病，是一組高度異質(zhì)性（heterogeneous）的惡性血液病

(malignanthematonosis)，其特點為白血病細(xì)胞異常增生、分化成熟障礙，并伴有凋亡（apoptosis）減少。白血病的概述1.白血病的定義87白血病患者

白血病患者88

白血病細(xì)胞有明顯的質(zhì)(形態(tài)和功能)和量(增多或減少)的異常，而正常造血功能受抑制，由于增殖與分化過程失衡，致使白血病細(xì)胞在骨髓中大量積聚、骨髓腔內(nèi)壓力增高，以及白血病細(xì)胞浸潤，使竇樣隙屏障被破壞，各階段不成熟的細(xì)胞進(jìn)入血液，進(jìn)入血液的白血病細(xì)胞留在血液中的時間也較正常細(xì)胞要長，白血病細(xì)胞離開血管進(jìn)入組織也不象正常成熟細(xì)胞那樣在短期內(nèi)死亡，而保持繼續(xù)分裂的能力，形成臟器內(nèi)白血病細(xì)胞浸潤。

概述:白血病細(xì)胞有明顯的質(zhì)(形態(tài)和功能)和量(增多或892.白血病的發(fā)病情況

我國各類白血病的發(fā)病率為2.67/10萬人，急性白血病多于慢性白血病，在全國各年齡惡性腫瘤死亡率（mortality）中白血病占第六位（男性）和第八位（女性），在兒童和35歲以下的人群中占第一位。2.白血病的發(fā)病情況90因民族不同而有差異，如：美國白人8.7~9.0/10萬美國黑人6.8/10萬以色列猶太人6.1/10萬以色列非猶太人5.3/10萬因民族不同而有差異，如：913.臨床特征

臨床出現(xiàn)不同程度的貧血、出血、發(fā)熱、胸骨壓痛及肝脾、淋巴結(jié)腫大，可危及生命。主訴“牙疼”“感冒”、月經(jīng)過多、拔牙后出血不止等。

臨床四大癥狀:

出血貧血發(fā)熱浸潤

3.臨床特征92發(fā)熱貧血貌皮下出血發(fā)熱貧血貌皮下出血93白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織94(1)貧血、血小板減少和出血

急性白血病十分多見，急性髓性白血病出現(xiàn)的機會明顯高于急性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性白血病均不明顯。

(1)貧血、血小板減少和出血95貧血anemia原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制幼紅細(xì)胞生成，出血癥狀：頭暈、乏力、心悸、氣短體征：臉色、口唇、眼瞼、手掌和甲床蒼白，心率加快，心臟增大，心尖區(qū)收縮期雜音Ⅱ級貧血anemia原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制幼紅細(xì)胞生成96出血bleeding原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制巨核細(xì)胞，使血小板數(shù)量減少；發(fā)生DIC；纖溶亢進(jìn)體征：皮膚瘀點、紫癜、瘀斑；牙齦出血、鼻衄、內(nèi)臟出血（顱內(nèi)出血、消化道出血、血尿、咯血等）出血bleeding原因：骨髓白血病細(xì)胞抑制巨核細(xì)胞，97出血體征急性粒單核細(xì)胞白血病-皮膚瘀斑出血體征急性粒單核細(xì)胞白血病-皮膚瘀斑98急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血99急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血100出血體征出血體征101出血體征出血體征102出血體征出血體征103

(2)消耗性癥狀

無論急、慢性白血病均有明顯的乏力、消瘦、發(fā)熱等癥狀，而慢性白血病往往還伴有高代謝表現(xiàn)，如CML時的類似甲亢、痛風(fēng)等表現(xiàn)和慢淋時的耐受力下降、免疫功能紊亂等癥狀。(3)感染發(fā)熱

由于免疫功能紊亂和正常中性粒細(xì)胞減少，白血病均有發(fā)熱和繼發(fā)感染，但髓性以皮膚感染為主，慢淋以體液免疫紊亂明顯，而急淋則最晚發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。

(2)消耗性癥狀104febrile,infections腫瘤性發(fā)熱，T<38.5℃感染T>38.5℃原因：ANC<0.5×109/L、白血病細(xì)胞抑制中性粒細(xì)胞、化療骨髓抑制、免疫功能下降部位：口腔、上呼吸道病原菌：G+、G-菌，霉菌，其他條件致病菌febrile,infections腫瘤性發(fā)熱，T<3105

(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

當(dāng)治療或尚未治療的患者出現(xiàn)劇烈頭痛或惡心、嘔吐時，白血病細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤是不容質(zhì)疑的，急性白血病的各種類型常見。

腦膜浸潤：頭痛、惡心、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征顱神經(jīng)侵犯：周圍性面癱、視力障礙、聽力下降腦實質(zhì)浸潤：頭痛、嘔吐、中樞性面癱、一側(cè)肢體偏癱(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腦膜浸潤：頭痛、惡心、嘔吐106

(5)組織器官浸潤

白血病患者肝脾淋巴結(jié)腫大和疼痛感都是白血病細(xì)胞浸潤的證據(jù)。但不同類型的白血病各有特點。髓性白血病1/3~1/2有肝脾腫大。而除單核細(xì)胞白血病外，一般無淋巴結(jié)腫大；淋巴細(xì)胞白血病淋巴結(jié)肝脾腫大明顯外，1/4~1/2患者有明顯疼痛感和骨骼壓痛。

※淋巴結(jié)、肝脾腫大?※骨、關(guān)節(jié)疼痛，胸骨下端壓痛?※牙齦腫脹、皮膚浸潤?

特殊:眼眶骨膜綠色瘤睪丸、卵巢浸潤(5)組織器官浸潤※淋巴結(jié)、肝脾腫大?107急性粒單核細(xì)胞白血病-M4急性粒單核細(xì)胞白血病-M4108急性粒單核細(xì)胞白血病-M4急性粒單核細(xì)胞白血病-M4109浸

潤

體

征浸

潤

體

征110

急性單核細(xì)胞白血病(M5)急性單核細(xì)胞白血病(M5)111

急性粒細(xì)胞性白血病(M2b)急性粒細(xì)胞性白血病(M2b)112白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織白血病細(xì)胞浸潤眼球后白血病細(xì)胞浸潤皮下組織113急性白血病各亞型臨床特點M1M2易伴發(fā)綠色瘤M3常表現(xiàn)出血傾向或并發(fā)DIC、纖溶亢進(jìn)M4M5常表現(xiàn)牙齦腫脹、皮膚浸潤M6貧血表現(xiàn)較重M7易發(fā)生急性骨髓纖維化、骨髓干抽L1L2L3易發(fā)生肝脾、淋巴結(jié)腫大、骨骼疼痛、腦膜白血病急性白血病各亞型臨床特點M1M2易伴發(fā)綠色瘤1144.白血病的臨床分類細(xì)胞成熟障礙可阻滯在不同階段，阻滯發(fā)生在較早階段稱為急性白血病（acuteleukemia,AL），阻滯在較晚階段稱為慢性白血?。╟hronicleukemia,CL）。有時也用自然病病程分類，6個月內(nèi)為急性白血病，6～12個月為亞急性白血病，12個月以上為慢性白血病4.白血病的臨床分類細(xì)胞成熟障礙可阻滯在不同階段，阻滯發(fā)生在115

白血病在發(fā)病上和細(xì)胞來源:

急髓被認(rèn)為是造血干細(xì)胞的克隆性疾病，以骨髓中異常原始細(xì)胞急性增生，正常造血受抑制，導(dǎo)致貧血和血小板減少為特征的惡性血液病。

急淋則是骨髓中淋巴前體細(xì)胞克隆性增生，以細(xì)胞和體液免疫紊亂、造血細(xì)胞生長抑制為特征的惡性血液病。區(qū)別:前者直接影響骨髓多能干細(xì)胞，而后者對多能干細(xì)胞的影響是不明顯的，或者是間接的和繼發(fā)性的。

同樣，慢性白血病不同，慢粒（CML）以造血干細(xì)胞克隆性病變?yōu)榛A(chǔ)，以幼稚血細(xì)胞、嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多為特征。而慢淋則以成熟淋巴細(xì)胞增生為特征，僅50%患者表現(xiàn)為克隆性增生。前者急變類型廣泛，而后者基本局限在淋巴細(xì)胞系統(tǒng)。

白血病在發(fā)病上和細(xì)胞來源:116白血病的病因

白血病的病因尚不完全清楚，許多因素與其發(fā)病有關(guān)。其中，病毒可能是主要因素，此外尚有化學(xué)因素、遺傳等綜合因素。目前，白血病的病因?qū)W已從群體醫(yī)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)入分子生物學(xué)的研究領(lǐng)域。

白血病的病因白血病的病因尚不完全清楚，許多因素與117①環(huán)境因素：射線、苯類化學(xué)品、細(xì)胞毒藥物和某些抗生素；②獲得性疾?。嚎寺⌒栽煅∽?、獲得性免疫缺陷癥、再生障礙性貧血等；③先天性疾病：唐氏綜合征、范可尼綜合征等；④腫瘤基因：myc、erbB、ras等；⑤病毒感染：人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、EB病毒等。①環(huán)境因素：射線、苯類化學(xué)品、細(xì)胞毒藥物和某些118

virusRNA病毒，也稱逆轉(zhuǎn)錄病毒，簡稱逆病毒（retrovirus）

DNA宿主細(xì)胞RNA病毒RNA前病毒（provirus)virusRNA病毒，也稱逆轉(zhuǎn)錄病毒，簡稱逆病毒（retr119病毒

在大多數(shù)脊椎動物的細(xì)胞基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)與病毒性瘤基因同源的基因，稱為細(xì)胞性癌基因（cellularoncogenes,C-ONC），也稱原癌基因（protooncogens）病毒在大多數(shù)脊椎動物的細(xì)胞基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)與病毒性瘤基120病毒一般認(rèn)為逆病毒感染在適當(dāng)條件下能激活C-ONC，使其成為細(xì)胞惡變的基因，導(dǎo)致靶細(xì)胞惡變。前病毒插入宿主細(xì)胞染色體DNA，使抑癌基因失活，致癌基因激活。病毒一般認(rèn)為逆病毒感染在適當(dāng)條件下能激活C-ONC，使其121病毒人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）EB病毒與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、Burkitt淋巴瘤和傳染性單核細(xì)胞增多癥有關(guān)病毒是主要的致病因素病毒人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）122

chemicals苯和甲苯細(xì)胞毒藥物：烷化劑（馬利蘭、馬法蘭、苯丁酸氮芥、塞替派、環(huán)磷酰胺），其他如丙卡巴肼、亞硝基脲乙雙嗎啉氯霉素保泰松、消炎痛chemicals苯和甲苯123化學(xué)藥物致白血病的機理:是通過逆轉(zhuǎn)錄酶作用合成DNA，并使之整合到宿主細(xì)胞DNA中去，從而改變了宿主細(xì)胞的生物學(xué)特性，使正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞株?；瘜W(xué)藥物致白血病的機理:124化學(xué)物質(zhì)致病特點白血病發(fā)生在最初治療后4~5年在白血病出現(xiàn)之前，常先有骨髓增生低下及/或全血細(xì)胞減少，常被診斷為骨髓增生異常綜合征70%~80%病例為急性髓細(xì)胞白血病化學(xué)物質(zhì)致病特點白血病發(fā)生在最初治療后4~5年125radiation一定量的γ射線誘發(fā)急性白血病原子彈爆炸的核輻射使白血病發(fā)病率增加數(shù)十倍放射治療100-500cGY，白血病增加同位素32P照射使白血病發(fā)病率增加radiation一定量的γ射線誘發(fā)急性白血病126電離輻射致病特點DNA斷裂DNA重組DNA不完全修復(fù)電離輻射致病特點DNA斷裂127GeneticalFactors單卵孿生比雙卵孿生發(fā)病率高12倍染色體異常的先天性遺傳病：

21三體綜合征（Down綜合征）20倍先天性全血細(xì)胞減少癥（Fanconi綜合征）先天性血管擴張紅斑癥（Bloom綜合征）

GeneticalFactors單卵孿生比雙卵孿生發(fā)病率高128白血病的發(fā)病機制

就目前所公認(rèn)的機制，主要包括染色體易位、重組、異常非二倍體染色體等造成的各種融合基因，導(dǎo)致細(xì)胞分化、凋亡或增殖的異常。而對染色體的影響可能是上述白血病病因中的任何一種或幾種共同作用所造成的。對白血病診治有價值的是，各種基因都有可能轉(zhuǎn)錄一段有功能的肽類或其他蛋白質(zhì)，使人們對白血病的研究有一個個特定的方向。白血病的發(fā)病機制就目前所公認(rèn)的機制，主129轉(zhuǎn)錄因子受累-與造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)AML1相關(guān)白血病TEL相關(guān)白血病-與造血細(xì)胞分化相關(guān)RARa相關(guān)白血病-同源盒基因相關(guān)MLL、HOX、PBX相關(guān)白血病-核孔蛋白基因相關(guān)NUP98、NUP214相關(guān)白血病-與細(xì)胞凋亡相關(guān)t(14;18)(q32;q21)Bcl-2t(17;19)(q22;p13)-與細(xì)胞周期相關(guān)t(11;14)(q13;q34)Bcl-1編碼的CyclinD1生長因子受體改變?nèi)鏢temcellfactorreceptor(kit)CSF-1receptor(fms)EGFreceptor(erb-B)insulinreceptorMMt(4;14)(p16;q32)FGFR-3CMMLt(5;12)(q33;p13)PDGFR信號傳導(dǎo)通路異常酪氨酸激酶介導(dǎo)t(9;22)(q34;q11)Ras介導(dǎo)的生長因子、細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)造血生長因子如CSF，EPO，IL3…t(5;14)(q31;q32)IL3

白血病發(fā)生機制轉(zhuǎn)錄因子受累-與造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)生長因子受體改變?nèi)鏢te130需要注意的是：所謂病因只是與白血病發(fā)病高度相關(guān)的一些因素，并不一定都得到病理生理的證實，而且并不是所有的白血病對這些因素都有對應(yīng)關(guān)系。對某個白血病來說，可能僅僅只有一個已知的病因。如CML與化學(xué)品就無關(guān)，只是射線的長期輻射會有明顯的致病作用。需要注意的是：131病理生理:

白血病是一種干細(xì)胞克隆病，也見于紅系細(xì)胞、巨核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞；白血病細(xì)胞增殖失控，分化成熟能力喪失，其增殖活力低于正常細(xì)胞；①白血病細(xì)胞增殖周期延長（65-85h）②入血白血病細(xì)胞留在血液中的時間延長病理生理:

白血病是一種干細(xì)胞克隆病，也見于紅系細(xì)胞、巨核132實驗室檢查一、血象

白細(xì)胞多數(shù)在10~50×109／L，少部分＜5×109／L或＞100×109／L。

“白血病裂孔”現(xiàn)象（hiatusleukemicus）

在急性髓細(xì)胞白血病時，僅見原始細(xì)胞和成熟細(xì)胞，或僅見原始階段細(xì)胞，而中間階段細(xì)胞缺如。實驗室檢查一、血象133二、骨髓象

關(guān)鍵：白血病細(xì)胞（原始粒細(xì)胞、原單＋幼單或原淋＋幼淋）≥30％可確診。白血病細(xì)胞的形態(tài)一般與正常原始及幼稚細(xì)胞異常。三、細(xì)胞化學(xué)染色

白血病的原始細(xì)胞有時形態(tài)學(xué)難以區(qū)分，可借助細(xì)胞化學(xué)作出鑒別。

二、骨髓象134四、生化檢查1.溶菌酶急單和急粒單白血病顯著↑↑，急粒正常也可↑。而急淋則↓。2.末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶急淋活性↑，急性髓細(xì)胞白血病→或↓。3.尿酸↑4.電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂低鉀/高鉀、低鈉和（或）低氯、低鈣、代酸。四、生化檢查135治療

急性白血病的治療包括兩個重要環(huán)節(jié)：①改善患者一般狀況，防治并發(fā)癥，為抗白血病治療創(chuàng)造條件；②大量殺滅白血病細(xì)胞，促進(jìn)正常造血功能的恢復(fù)，具體措施為：一、支持治療二、化療化療是白血病治療的重要手段三、誘導(dǎo)分化治療四、骨髓移植（bonemigration，BMT）五、免疫治療如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、LAK細(xì)胞、單克隆抗體等。六、造血因子G-CSF、GM-CSF與化療同時應(yīng)用或化療后應(yīng)用。七、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治治療

急性白血病的治療包括兩個重要環(huán)節(jié)：136層流帳層流病房層流帳層流病房137G1SG2MG0聯(lián)合化療化療原則：早期、足量、聯(lián)合、間歇、階段、個體化G1SG2MG0聯(lián)合化療化療原則：138急性白血病（1）誘導(dǎo)緩解階段

是指從化療開始到完全緩解的階段。迅速殺滅白血病細(xì)胞，使白血病的癥狀、體征消失，血象和骨髓象基本恢復(fù)正常，達(dá)到完全緩解。急性白血?。?）誘導(dǎo)緩解階段139急淋白血病化療VP方案:長春新堿+潑尼松VDP方案:長春新堿+潑尼松加柔紅霉素VLP方案:長春新堿+潑尼松加門冬酰胺酶VLDP方案:四種藥物共同組成化療方案急淋白血病化療化療方案140急非淋白血病化療：DA方案:柔紅霉素或阿霉素+阿糖胞苷HA方案:三尖杉酯堿+阿糖胞苷HOAP方案:加入長春新堿及潑尼松急早幼粒白血病化療:-維甲酸急非淋白血病化療：141（2）緩解后治療階段完全緩解后體內(nèi)仍有108～109個白血病細(xì)胞。所以誘導(dǎo)緩解治療后必須早期進(jìn)行緩解后治療?；?造血干細(xì)胞的移植一般在誘導(dǎo)緩解結(jié)束2周后進(jìn)行。每月強化治療1次，共計治療時間1年以上。防止復(fù)發(fā)，爭取治愈。

（2）緩解后治療階段142慢性白血病

慢性白血病一旦急性變，治療很難奏效，因此著重于慢性期的治療。

慢粒首選羥基尿慢淋首選苯丁酸氮芥慢性白血病慢性白血病一旦急性變，治療很難奏效，因143防治感染

病人在放、化療后，常會出現(xiàn)粒細(xì)胞減少應(yīng)住進(jìn)層流病房或消毒隔離病房。當(dāng)病人感染發(fā)熱時可用廣譜抗生素，真菌感染可用兩性霉素B，病毒感染用阿昔洛韋等。

防治感染病人在放、化療后，常會出現(xiàn)粒細(xì)胞減少144層流帳層流病房層流帳層流病房145預(yù)后

未作特殊治療的急性白血病，中數(shù)生存期為3個月。兒童急淋完全緩解率達(dá)97~100%，5年無病生存率為50~75%，成人為80％、50%，急非淋完全緩解率為70~85%。預(yù)后未作特殊治療的急性白血病，中數(shù)146白血病的分型①急、慢性白血病分型，按臨床細(xì)胞分化特點的分型；②各細(xì)胞性質(zhì)的分型，按骨髓細(xì)胞類型分型；③綜合分型，結(jié)合臨床和細(xì)胞類型的分型；④形態(tài)學(xué)（FAB）分型，一種對急性白血病的光鏡下白血病細(xì)胞形態(tài)結(jié)合細(xì)胞化學(xué)染色的分型；⑤免疫學(xué)分型，對白血病細(xì)胞表面免疫標(biāo)記結(jié)果的分型法；⑥形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)（MIC）分型，在形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合核型分析，對白血病和其他惡性血液病的一種新的，正在廣泛采用的分型法；⑦形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)（MICM）分型，是對惡性血液病從表型到基因的綜合分型，尚未在國內(nèi)外全面應(yīng)用，但對疾病發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后判斷上都有幫助的全新分型法。白血病的分型①急、慢性白血病分型，按臨床細(xì)胞分化特點的分型；147急性白血病的分型1．FAB形態(tài)學(xué)分型

骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷迄今仍是急性白血病診斷、分型的最主要依據(jù)，特別是原始細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)，F(xiàn)AB分型提出以原始細(xì)胞≥30%為急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以原始細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，將急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphocyticLeukemia，ALL)、急性髓細(xì)胞白血病(acutemyeloblasticleukemia，AML)或稱急性非淋巴細(xì)胞白血?。╝cutenon-lymphocyticleukemia，ANLL）兩大類及其亞型（見表11-1或表10-2和p68～72），以后進(jìn)行了多次修改補充，由于分型標(biāo)準(zhǔn)明確，目前已被各國廣泛采用。急性白血病的分型1．FAB形態(tài)學(xué)分型1482.FAB形態(tài)學(xué)分型

利用了造血細(xì)胞分化成為成熟細(xì)胞過程中會出現(xiàn)一系列的免疫表型的變化，而白血病發(fā)生學(xué)的成熟遏制學(xué)說認(rèn)為，白血病是造血細(xì)胞的某一克隆被阻滯在某一分化階段上并異常增殖的結(jié)果，故白血病細(xì)胞往往停滯在細(xì)胞分化的某一抗原表達(dá)階段，故利用單克隆抗體檢測相應(yīng)白細(xì)胞表面抗原或胞質(zhì)內(nèi)的分化抗原進(jìn)行白血病類型的鑒別、細(xì)胞發(fā)育階段的鑒別，從而指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后。2.FAB形態(tài)學(xué)分型149免疫學(xué)分型基礎(chǔ)1.白細(xì)胞分化抗原

（leukocytedifferentiationantigen）是指血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及細(xì)胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。20世紀(jì)70年代末以來，由于單克隆抗體與流式細(xì)胞術(shù)的發(fā)展，1982年國際上統(tǒng)一使用分化群（clusterofdifferentiation，CD）作為白細(xì)胞分化抗原和相應(yīng)McAb的命名，至今已命名了從CD1~CD166。CD抗原開始被發(fā)現(xiàn)表達(dá)在細(xì)胞膜上（mCD），隨著細(xì)胞分化呈規(guī)律性消長，后來又發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞分化過程中，有的CD抗原先出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中（CyCD），隨后逐漸表達(dá)在膜上。CD也可以階段性形式存在于血清（漿）中（sCD）。LDA除表達(dá)在白細(xì)胞外，也表達(dá)在紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞/血小板譜系，還廣泛分布與非造血細(xì)胞。免疫學(xué)分型基礎(chǔ)1.白細(xì)胞分化抗原（leukocytedi150T細(xì)胞及其亞群:

T祖細(xì)胞（pro-T）的表型為CD34+、TdT+、CD10+、CD7+、未成熟T細(xì)胞標(biāo)志CD3、CD4和CD8。在T細(xì)胞發(fā)育過程中，CD7是最早出現(xiàn)的T細(xì)胞標(biāo)志。CD4-CD8-CD4+CD8+發(fā)育CD4+CD8-TCR+和CD4-CD8+TCR+的兩群成熟胸腺細(xì)胞，進(jìn)入外周淋巴器官和血液。在正常外周血中通常存在CD3+CD4+CD8-（TH/TI），CD3+CD4-CD8+（TS/TC），CD3+CD4+CD8+和CD3+CD4-CD8-四種表型不同的T細(xì)胞，它們分別占T細(xì)胞總數(shù)的60%~70%，20%~30%，1%~3%，1%~10%。前三種表型細(xì)胞的TCR主要為TCRαβ，而CD4-CD8-T細(xì)胞主要表達(dá)TCRγδ，他們都執(zhí)行細(xì)胞免疫功能。T細(xì)胞及其亞群:151

B細(xì)胞

B細(xì)胞分化主要分B祖細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞6階段。

（1）B祖細(xì)胞（pro-B）：此期最早識別的B細(xì)胞特異性抗原是CD19，同時表達(dá)CD34、細(xì)胞核TdT、HLA-DR、CD40、CyCD22。（2）前B細(xì)胞（pre-B）：CD34和TdT消失，出現(xiàn)CyCD79、CD10、CD20、CD9、CDw78、CD74，cμ+（胞漿IgM重鏈）。

（3）未成熟（早期）B細(xì)胞（immatureBcell）：CD9、CD10消失，出現(xiàn)SIgM、CD22。CD20、CD24、CD40、CD72、CD74、CDw78、CD79表達(dá)增加。其他新的B抗原CD37、CD2、CDw75、CDw76相繼出現(xiàn)。B細(xì)胞152

（4）成熟B細(xì)胞（matureBcell）：SIgM和IgD同時表達(dá)，并出現(xiàn)CR、FcR和絲裂原受體，上述B細(xì)胞抗原繼續(xù)存在。

（5）活化B細(xì)胞（activatedBcell）：成熟B細(xì)胞被抗原或絲裂原刺激后，成為活化B細(xì)胞，繼之增生和分化。在此過程伴隨表達(dá)B細(xì)胞激活抗原CD23、CD77、CD80、CD86和其他激活相關(guān)抗原如CD25、CD26、CD30、CD69、CD70、CD71、CD38等。膜結(jié)合型Ig逐漸減少，分泌型Ig逐漸增加，并可發(fā)現(xiàn)Ig基因重鏈類型轉(zhuǎn)換。

（6）漿細(xì)胞（plasmacell）：激活B細(xì)胞進(jìn)一步分化成為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。（4）成熟B細(xì)胞（matureBcell）：SI153

B細(xì)胞上的CD抗原分為：①B細(xì)胞限制性（特異性）抗原：CD19、CD20、CD21、CD22、CD77和CD79，

它們的表達(dá)只限于B細(xì)胞上，在鑒別細(xì)胞系上是十分重要的標(biāo)志。②B細(xì)胞相關(guān)性抗原：CD5、CD9、CD10、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CDw78、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD124和CD139。

B細(xì)胞表面的受體SIg，是B細(xì)胞特異性識別抗原的受體，也是B細(xì)胞重要的特征標(biāo)志。B細(xì)胞上的CD抗原分為：154

髓系標(biāo)記從髓系祖細(xì)胞→終末分化的成熟細(xì)胞（粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞）間各階段細(xì)胞特征性標(biāo)志還不十分清楚。根據(jù)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上的髓系抗原表達(dá)試將其大致分為七種類型:（1）粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上都有較強表達(dá)的抗原有：CD13、CDw17、CD32、CD87、CD88、CD89、CDw92、CD93、CD156、CD157、CD163。其中CD13在原粒細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)比膜上早，在AML診斷上十分重要。（2）以粒細(xì)胞為主，但也存在于單核細(xì)胞的抗原有：CD15和CD65。CD65是特異性髓系抗原，強表達(dá)在成熟粒細(xì)胞，弱表達(dá)在單核細(xì)胞上。

（3）基本表達(dá)在粒細(xì)胞上的抗原有：CD16b和CD66。髓系標(biāo)記從髓系祖細(xì)胞→終末分化的成熟細(xì)胞（粒細(xì)胞、單155

（4）以單核細(xì)胞為主，但也表達(dá)在粒細(xì)胞的抗原有：CD14和CD33。CD14主要強表達(dá)在單核-巨噬細(xì)胞，弱表達(dá)在粒細(xì)胞上。CD33抗原分布只限于造血系統(tǒng)內(nèi)，表達(dá)在髓系祖細(xì)胞CFU-GEMM、CFU-GM、CFU-G、CFU-M以及相應(yīng)的白血病細(xì)胞上。約80%AML原粒細(xì)胞表達(dá)CD33抗原，而終末分化的粒細(xì)胞CD33抗原弱表達(dá)。

（5）基本只表達(dá)在單核細(xì)胞上的抗原有：CD16、CD64、CD68、CD91、CDw136和CD65。CD68是目前發(fā)現(xiàn)可靠的檢測造血系統(tǒng)內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的特異標(biāo)志，用CD68單抗可將AML-M1～M3與AML-M4及AML-M5區(qū)別開來。（4）以單核細(xì)胞為主，但也表達(dá)在粒細(xì)胞的抗原156

（6）造血干、祖細(xì)胞抗原有：CD34和CD90。CD34和CD90雖列在髓系抗原中，但都屬于造血干、祖細(xì)胞抗原。CD34除表達(dá)在早期造血干、祖細(xì)胞外，還表達(dá)在約40%的AML和60%的ALL上，這些CD34+的白血病細(xì)胞可能來自具有多系性分化能力的分化不良的前身細(xì)胞。

（7）其他髓系相關(guān)抗原：這些抗原主要存在于其他系細(xì)胞上，但在某些髓系細(xì)胞上也有表達(dá)，如：CD4、CD7、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD31、CD36、CD38等。（6）造血干、祖細(xì)胞抗原有：CD34和CD157巨核細(xì)胞系

在巨核細(xì)胞系發(fā)育過程中依次出現(xiàn)PPO、CD41a（Ⅱb/Ⅲa）、CD41b（Ⅱb）和CD61（Ⅲa）、CD42（Ⅰb