公用工程與驗證系統(tǒng)自檢課件

公用工程與驗證系統(tǒng)自檢北京齊力佳科技有限公司陳曉詩技術(shù)總監(jiān)2006年9月8日長沙公用工程與驗證系統(tǒng)自檢北京齊力佳科技有限公司1主要內(nèi)容

●第一部分概述-規(guī)范對公用工程的要求-規(guī)范對驗證的要求●第二部分如何實施公用工程系統(tǒng)及驗證自檢-廠房設(shè)施-空調(diào)凈化系統(tǒng)-工藝用水系統(tǒng)-工藝驗證-清潔驗證-案例分析主要內(nèi)容●第一部分概述2第一部分概述

●規(guī)范對公用工程要求

●規(guī)范對驗證的要求

第一部分概述●規(guī)范對公用工程要求3第一節(jié)規(guī)范對公用工程要求規(guī)范實施的條件

核心硬件是基礎(chǔ)

重點軟件是保障人員是關(guān)鍵廠房、設(shè)施（公用工程）驗證影響實施GMP的重要因素第一節(jié)規(guī)范對公用工程要求規(guī)范實施的條件廠房、設(shè)施4規(guī)范中有關(guān)廠房設(shè)施的要求第八條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。第九條廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。第十條廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。第十一條在設(shè)計和建設(shè)廠房時，應(yīng)考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。規(guī)范中有關(guān)廠房設(shè)施的要求第八條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)5主要的公用工程生產(chǎn)廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)蒸汽其它介質(zhì)主要的公用工程生產(chǎn)廠房6“規(guī)范”對驗證的要求第五十七條藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等?！耙?guī)范”對驗證的要求第五十七條藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施7公用工程/驗證的“地位”

檢查條款統(tǒng)計要素檢查條款總數(shù)*檢查條款數(shù)廠房設(shè)施9334（36.6％）設(shè)備驗證63（50％）公用工程/驗證的“地位”檢查條款統(tǒng)計要素檢查條款8公用工程/驗證的作用

產(chǎn)品質(zhì)量廠房/設(shè)施公用工程污染風險驗證可靠性穩(wěn)定性重現(xiàn)性GMP的核心“防混淆、防污染、防差錯”公用工程/驗證的作用產(chǎn)品質(zhì)量廠房/設(shè)施污染風險可9公用工程/驗證的作用

控制最大的污染源-空氣-水-人體-表面空氣：按GMP概念，空氣可定義為“傳播污染的媒介”。微生物常常依附于塵埃微粒的表面而懸浮在空氣中。大氣中塵粒濃度場所計重濃度≥0.5μm粉塵計數(shù)濃度/（個/m3）市中心0.1～0.35（15～35）×107市郊0.05～0.3（8～20）×107田野0.01～0.1（4～8）×107公用工程/驗證的作用控制最大的污染源場所計重濃度≥0.510室外大氣品質(zhì)分類

分類計重濃度≥0.5μm粉塵計數(shù)濃度/（個/m3）清潔地區(qū)0.153.5×107普通地區(qū)0.51.8×108污染地區(qū)2.01.9×109室外大氣品質(zhì)分類分類計重濃度≥0.5μm粉塵計數(shù)11

污染源-水

水中的污染物

影響因素礦物質(zhì)污染微生物污染降雨鈣鹽和鎂鹽鐵鹽和錳鹽硅酸鹽二氧化碳氫化硫磷酸鹽/硝酸鹽銅/鋁/鉛/砷汞藻類原生動物細菌假單胞菌屬革蘭氏陰性/非發(fā)酵菌埃希氏大腸桿菌/大腸群菌腐蝕污染溶解物蒸發(fā)沉淀分解污染源-水水中的污染物影響因素礦物質(zhì)污染微生物污12公用工程控制的主要對象

公用工程的控制-廠房設(shè)施-空調(diào)凈化系-工藝用水系統(tǒng)-其他輔助系統(tǒng)公用工程控制的主要對象公用工程的控制13第二節(jié)規(guī)范對驗證的要求第五十七條藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。第二節(jié)規(guī)范對驗證的要求第五十七條藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)14驗證的必要性取樣計劃無論怎樣完善都是有風險的，不管抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風險??！通過驗證的定義，也可以明確地理解驗證的目的：

-通過文件依據(jù)

-提供高度的保證-一種特定的過程將持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出-一種符合其預(yù)期規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。符合法規(guī)費用節(jié)省/保證設(shè)備性能保證產(chǎn)品質(zhì)量驗證的必要性取樣計劃無論怎樣完善都是有風險的，不管抽樣15驗證的重要性

驗證＝質(zhì)量質(zhì)量，安全性以及有效性必須予以設(shè)計并貫穿于產(chǎn)品當中產(chǎn)品質(zhì)量不能以靠產(chǎn)品檢驗確定。工藝過程的每一個步驟均須進行控制，以使得產(chǎn)品能夠有效符合其一切品質(zhì)特性及設(shè)計規(guī)范要求。*5701企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。*5702藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。*5703關(guān)鍵設(shè)備是否驗證。5801生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證。5901驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。6001驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。驗證的重要性驗證＝質(zhì)量16公用工程與驗證部分缺陷統(tǒng)計缺陷項目缺陷內(nèi)容100116.5％廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。廠房無防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。150419.3％空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，并做記錄。無空氣凈化系統(tǒng)維修保養(yǎng)記錄。160224.8％不同潔凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定

壓差裝置的安裝及讀數(shù)不符合規(guī)定340115.1％純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。純化水防污染措施不力1801*11.5％潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。潔凈室（區(qū)）的水池、地漏設(shè)置不合理。600181.2％驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

驗證文件內(nèi)容不完整830113.8％企業(yè)是否定期組織自檢。是否按預(yù)定的書面規(guī)程對GMP相關(guān)的系統(tǒng)進行重點檢查或全面檢查。

企業(yè)未按書面規(guī)程定期自檢840127.5％自檢是否有記錄。自檢報告內(nèi)容是否符合規(guī)定。自檢記錄不符合規(guī)定說明：有色字體為標準，黑色字體內(nèi)容為不符合記錄。公用工程與驗證部分缺陷統(tǒng)計缺陷項目缺陷內(nèi)容1001117GMP對驗證的有關(guān)要求

重點強調(diào)企業(yè)必須進行藥品生產(chǎn)驗證；強調(diào)驗證必須有組織，有方案，按照程序開展；對驗證的檢查側(cè)重放在驗證方案、原始驗證記錄和數(shù)據(jù)上；對在驗證上弄虛作假，將判定該驗證資料無效；對公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備分別進行逐一驗證。其中空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、過慮系統(tǒng)、清洗消毒效果、滅菌設(shè)備的驗證是檢查的重點。特別是工藝用水系統(tǒng)、空調(diào)的驗證要求有三個生產(chǎn)周期。GMP對驗證的有關(guān)要求重點18驗證概述驗證是質(zhì)量保證的一部分，但它與生產(chǎn)一詞一起使用就意味著要作大量的事情。包括對廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)和生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)化研究，旨在表面它們能否持續(xù)穩(wěn)定的達到要求。驗證本身并不能改善生產(chǎn)工藝。它只能證明生產(chǎn)工藝是用科學方法開發(fā)出來的并處于受控狀態(tài)。經(jīng)過驗證的工藝是指能夠證明其具有高度的保證能力，確保持續(xù)穩(wěn)定地進行生產(chǎn)并使產(chǎn)品質(zhì)量達到預(yù)期設(shè)計標準并經(jīng)過正式批準的生產(chǎn)工藝。再驗證是為了確保生產(chǎn)工藝或工藝環(huán)境的計劃性或意外變更不會對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。分類-對產(chǎn)品質(zhì)量具有重要影響的變更發(fā)生后的再驗證。-定期再驗證。驗證概述驗證是質(zhì)量保證的一部分，但它與生產(chǎn)一詞一起使用就19關(guān)于再驗證在實施影響產(chǎn)品生產(chǎn)工藝方法并可能改變產(chǎn)品特性的變更時，必須進行再驗證。要求進行再驗證的一些典型變更包括：-原料的變更。活性原料和輔料在物理特性如密度、粘度、粒徑大小分布和結(jié)晶形態(tài)的改變都可能對生產(chǎn)工藝過程或產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。-包裝材料的變更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包裝方法改變，進而可能會影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。-生產(chǎn)工藝的變更。在混合方式或時間、干燥溫度和冷卻方法的變更可能會對生產(chǎn)工藝過程或產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。-設(shè)備（包括計量儀表）變更可能會影響生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品，維修和養(yǎng)護（如更換關(guān)鍵部位的設(shè)備部件）可能會影響生產(chǎn)過程。-生產(chǎn)區(qū)域和輔助系統(tǒng)的變更，如生產(chǎn)區(qū)域或輔助系統(tǒng)的重新調(diào)整或布局可能會導致生產(chǎn)工藝的變更，輔助系統(tǒng)（如送風系統(tǒng)的維修或維護）可能會改變環(huán)境條件，因此需要再驗證或再確認，特別是對無菌藥品。-在自檢或質(zhì)量審計中或通過生產(chǎn)數(shù)據(jù)的趨勢分析可能會發(fā)現(xiàn)意外的變更或偏差。即使有經(jīng)驗的操作人員按照既定的規(guī)程進行正確的作業(yè)，也有可能逐漸地發(fā)生工藝變更。類似的，設(shè)備磨損也可能導致漸近式變更。因此，即使沒有發(fā)生目的性變更，也應(yīng)進行再驗證。關(guān)于再驗證在實施影響產(chǎn)品生產(chǎn)工藝方法并可能改變產(chǎn)品特性的20

再驗證如何進行？根據(jù)最近驗證后收集的歷史數(shù)據(jù)（如中間控制或成品檢驗結(jié)果）制定再驗證方案。在對這些歷史數(shù)據(jù)分析總結(jié)中，應(yīng)評估數(shù)據(jù)發(fā)展趨勢。對于一些生產(chǎn)工藝如滅菌工藝，應(yīng)進行附加的工藝試驗，以補充歷史數(shù)據(jù)。所要求的試驗程度取決于初始驗證。再驗證如何進行？根據(jù)最近驗證后收集的歷史數(shù)據(jù)（如中間控制21進行定期再驗證時應(yīng)注意的因素是否發(fā)生了基準處方和生產(chǎn)方法以及批量的變化；如果是，是否評估了它們對產(chǎn)品質(zhì)量的影響？是否按既定方案和計劃對儀表進行檢定/校準？是否按照既定方案和計劃進行設(shè)備預(yù)防性維修？SOPs變更是否恰當？是否按照SOPs實施？是否執(zhí)行關(guān)于清潔和衛(wèi)生方面的規(guī)程？分析方法是否發(fā)生了變更？進行定期再驗證時應(yīng)注意的因素是否發(fā)生了基準處方和生產(chǎn)方法以及22實施驗證/再驗證的先后程序計量器具必須得到檢定或校準；實驗室環(huán)境監(jiān)測合格；檢驗儀器和方法得到驗證；廠房、公用系統(tǒng)得到驗證；關(guān)鍵設(shè)備驗證；生產(chǎn)工藝驗證；清潔驗證。實施驗證/再驗證的先后程序計量器具必須得到檢定或校準；23合適的驗證對藥品生產(chǎn)的作用加深對生產(chǎn)工藝的理解，降低偏差風險，確保生產(chǎn)過程的順利進行。減少質(zhì)量缺陷成本。降低藥品監(jiān)督部門檢查發(fā)現(xiàn)GMP偏差的可能性。經(jīng)過全面驗證的工藝，可以更少的中間控制和成品檢驗。合適的驗證對藥品生產(chǎn)的作用加深對生產(chǎn)工藝的理解，降低偏差風24驗證的組織及程序

驗證的組織機構(gòu)驗證委員會/領(lǐng)導小組主任（質(zhì)量總監(jiān)）工程部、質(zhì)量部、生產(chǎn)車間質(zhì)量部、生產(chǎn)車間、工程部工程部、質(zhì)量部中試室、質(zhì)量部、生產(chǎn)車間質(zhì)量部、QC設(shè)施、設(shè)備驗證清潔、消毒驗證計量器具校驗驗證工藝驗證檢驗方法驗證驗證的組織及程序驗證的組織機構(gòu)驗證委員會/領(lǐng)導小組主任25驗證的組織及程序

驗證的組織機構(gòu)驗證領(lǐng)導小組驗證小組驗證領(lǐng)導小組組長驗證小組組長公用系統(tǒng)設(shè)備驗證小組工藝驗證小組檢驗方法驗證小組清潔驗證小組驗證管理員驗證的組織及程序驗證的組織機構(gòu)驗證領(lǐng)導小組驗證小組驗證26驗證的組織及程序

驗證的實施步聚成立驗證機構(gòu)驗證計劃驗證方案的起草方案會稿、審核驗證方案的批準驗證資料整理歸檔驗證證書驗證報告驗證記錄分析、評價驗證實施驗證的組織及程序驗證的實施步聚成立驗證機構(gòu)驗證計劃驗證27驗證的分類及適用條件驗證的分類前驗證（預(yù)驗證）同步驗證回顧性驗證再驗證（強制性、改變性、定期性驗證）驗證驗證的分類及適用條件驗證的分類驗證28驗證方法的適用性選擇前驗證定義：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。－新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備等、主要原輔料變更，滅菌設(shè)備及關(guān)鍵生產(chǎn)工序（如滅菌、無菌灌封等）變更必須采用前驗證。－有特殊要求的產(chǎn)品，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗，不足以確保重現(xiàn)性的工藝或過程；產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程；歷史資料不足，難以進行回顧性驗證的工藝或過程。同步驗證的定義：指生產(chǎn)中在某項工藝進行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以此證明某項工藝達到預(yù)計要求的活動－特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。－采用同步驗證應(yīng)具備的條件：有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好；有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。

注：可能會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風險，應(yīng)慎用。驗證方法的適用性選擇前驗證定義：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量29驗證方法的適用性選擇回顧性驗證的定義：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性和可靠性的驗證。－以積累的生產(chǎn)、檢驗和其它有關(guān)歷史數(shù)據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性。－回顧性驗證應(yīng)具備的條件：足夠連續(xù)合格批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，批次數(shù)一般具有20個以上樣本數(shù)；有足以進行統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法已經(jīng)過驗證；有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)偏差的說明；有關(guān)的工藝變量是標準的，如原料標準、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等始終處于控制狀態(tài)。再驗證的定義：對產(chǎn)品已經(jīng)驗證的工藝、關(guān)鍵設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重復(fù)驗證，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行驗證。－適用于關(guān)鍵工藝、設(shè)備、程控設(shè)備在預(yù)定生產(chǎn)一定周期后；－影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔材料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)方式改變時；－批次量有數(shù)量級的改變；－趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)偏差；－政府法規(guī)要求。選擇的原則－法規(guī)的符合性－設(shè)備的穩(wěn)定性及可靠性－產(chǎn)品的質(zhì)量特性－控制的準確性－質(zhì)量風險－驗證的成本驗證方法的適用性選擇回顧性驗證的定義：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析30驗證的范圍及對象公用系統(tǒng)驗證－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)－……生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備驗證檢驗方法驗證清洗驗證主要原輔材料變更驗證的范圍及對象公用系統(tǒng)驗證31第二部分如何實施公用工程與驗證管理及自檢－廠房及工藝布局－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)－驗證第二部分如何實施公用工程與驗32

第一節(jié)

－如何實施廠房及工藝布局－如何進行廠房及工藝布局自檢

第一節(jié)－如何實施廠房及工藝布局33廠房及工藝布局實施要點規(guī)范0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。*1903潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流，物流走向是否合理。實施要點考慮不同劑型生產(chǎn)工藝流程要求考慮生產(chǎn)劑型生產(chǎn)所需的生產(chǎn)功能間、輔助間要求產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈級別要求人流的走向合理性物流走向的合理性特殊要求操作間的設(shè)置安全/防爆有毒/無毒有潛在污染風險廠房及工藝布局實施要點規(guī)范0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流34廠房及工藝布局實施要點布局-與產(chǎn)品/工藝相適宜合理的設(shè)計以規(guī)避產(chǎn)品質(zhì)量風險工藝布局應(yīng)按生產(chǎn)流程及所要求的空氣潔凈度等級/做到布局合理，緊湊，防止人流、物流的混雜和交叉污染。有利生產(chǎn)操作，并能保證對生產(chǎn)過程進行有效的管理。文件建立平面設(shè)計圖/SOP，人員進入潔凈區(qū)/生產(chǎn)區(qū)程序，物料進入潔凈區(qū)/生產(chǎn)區(qū)程序。廠房及工藝布局實施要點布局-與產(chǎn)品/工藝相適宜工藝35規(guī)范附錄—無菌藥品生產(chǎn)潔凈級別要求

無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。1.無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：(1)最終滅菌藥品：100級或10，000級監(jiān)督下的局部100級：大容量注射劑(≥50毫升)的灌封；10，000級：注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100，000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。(2)非最終滅菌藥品：100級或10，000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。10，000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。100，000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。(3)其他無菌藥品：10，000級：供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。

與生產(chǎn)工藝相適應(yīng)的生產(chǎn)廠房潔凈級別規(guī)范附錄—無菌藥品生產(chǎn)潔凈級別要求無菌藥品是指法定藥品標36規(guī)范附錄—生物制品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級別要求

98版修訂(1)100級：灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等；(2)10，000級：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原抗體分裝；(3)100，000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等；口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境(暴露部分需無菌操作)；酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑(PCR)、紙片法試劑等體外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。05修訂意見稿（1）100級：生物制品的配制、合并、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、灌封、凍干、加塞等；深部組織創(chuàng)傷和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝；（2）10，000級：生物制品的精制、超濾、注射用制品最終容器的精洗等；（3）100，000級：原料血漿的合并、提取、分裝前的巴氏消毒、扎蓋等；口服制劑發(fā)酵培養(yǎng)的密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作和保護）；體外診斷試劑的配液、分裝、包裝、干燥、包裝。規(guī)范附錄—生物制品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級別要求98版修訂(1)37空氣級別（FDA）

注a:所有的級別是根據(jù)在動態(tài)條件下測定的結(jié)果進行計算的b:從百級區(qū)取樣通常不應(yīng)有微生物檢出“有色”字體為我國GMP標準潔凈區(qū)級別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動標準（cfu/m3）沉降菌行動標準（4h,90mm,cfu/m3100(動）（GMP靜）53520（3500）1b1b(≤1)1000635，2007310，0007352，000（350，000）105(≤3)100，00083，520，000（3500000）10050(≤10)空氣級別（FDA）潔凈區(qū)級別ISO>0.5微米38空氣過慮器

類別（濾器）過濾對象（塵粒粒徑）濾材塵粒除去率（％）（對0.3μ粒徑）阻力（毫米汞柱）特點初效>10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布<20<3用過的濾材可用水洗再生重復(fù)使用中效1～10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布20～50<10保護高效過濾器亞高效<5μ短纖維濾紙玻璃纖維90～99.9<15高效<1μ超細玻璃纖維優(yōu)質(zhì)合成纖維纖維直徑1～5μ>99.91<25效力高，阻力大。一般能用3-4年，對1μ細菌透過率0.0001％，對病毒細菌透過率0.0036％?？諝膺^慮器類別過濾對象濾材塵粒除去39廠房實施要點設(shè)計--建材/內(nèi)裝修符合要求--墻、地板、天花板、壁架、地漏，送風、除塵--隔離的區(qū)域--管道--設(shè)備/設(shè)施的位置醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房與市政交通主干道之間距離不宜少于50m.防止污物和粉塵發(fā)生累積，以避免污染發(fā)生。清潔程序，合適的清潔方法，清潔記錄--有效的清潔與消毒材料和試劑的選擇及驗證耐磨/不起塵、密封性好、不起霉、耐清洗/消毒、無毒廠房維護/維修保養(yǎng)制度2401產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設(shè)施。2402產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風。非無菌藥品空氣潔凈度級別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對負壓。廠房實施要點設(shè)計耐磨/不起塵、密封40廠房實施要點負壓房間的問題目的：防止系統(tǒng)的污染和潛在的污染--粉塵--氣味/揮發(fā)性物料--氣體/蒸汽--生物活性物--有毒品廠房的氣密性問題--竣工驗收--日常監(jiān)察--維修/保養(yǎng)注意--負壓房間--高溫設(shè)備--管道連接處--電路管線--消防管路地漏材質(zhì)式樣地漏清澍消毒SOP/記錄--5W1H--清潔劑消毒劑配制使用SOP*1801潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。廠房實施要點負壓房間的問題*1801潔凈室（區(qū)）的水池、地漏41無菌制劑車間重要關(guān)鍵點設(shè)計--避免多余的進口潔凈區(qū)--平滑。密封，完整的表面--可以進行清潔--沒有不潔凈的墻壁凹陷，突出物，小廚或設(shè)備--沒有推拉門--天花板--管道--不設(shè)水池和地漏（無菌區(qū)）更衣室--應(yīng)有氣鎖--足夠經(jīng)過過濾的空氣--進出口最好分離--洗手設(shè)施--聲光報警系統(tǒng)更衣程序氣流流向人員移動：高級別低級別氣閘緩沖間的空氣過濾氣閘的聲光報警信號無菌制劑車間重要關(guān)鍵點設(shè)計42廠房設(shè)施部分自檢常見缺陷

0801廠區(qū)總體布局欠合理廠區(qū)人流、物流未嚴格分開1001部分廠房防止昆蟲及其它動物進入的設(shè)施不夠有效或設(shè)施不足1101潔凈區(qū)的地面局部不平整個別潔凈室內(nèi)表面欠平整光滑1202空氣凈化系統(tǒng)主機室與水處理室面積較窄1204儲存區(qū)面積與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)1602小容量注射劑車間十萬級和萬級區(qū)物料傳遞窗處缺壓差指示裝置個別空氣潔凈度等級不同的相鄰房間缺指示壓差的裝置2304中藥材的粉碎或切制工序除塵設(shè)施效果不好2401部分產(chǎn)塵量大的操作區(qū)防、除塵設(shè)施效果較差廠房設(shè)施部分自檢常見缺陷0801廠區(qū)總體布局欠合理廠區(qū)人43--空氣凈化系統(tǒng)實施要點

--如何進行空氣凈化系統(tǒng)自檢空氣凈化系統(tǒng)實施要點設(shè)計能力與生產(chǎn)區(qū)域相匹配凈化級別與生產(chǎn)品種/劑型相適宜獨立空氣凈化系統(tǒng)要求氣流組織和流向回風及排風的區(qū)域或房間需要進行排風處理的區(qū)域或房間新風口，排風口的位置新風口與回風口的混合位置防止回風口倒灌的措施系統(tǒng)清潔消毒方法和措施第二節(jié)-44空氣凈化系統(tǒng)實施要點

空氣系統(tǒng)（HVAC）--塵粒、浮游菌、沉降菌--氣流模式、換氣次數(shù)或風速--溫度--濕度--壓差監(jiān)控和記錄--送回風與排風（正壓與負壓）生產(chǎn)車間平面布局示意圖（標注凈化級別），空氣凈化系統(tǒng)運行SOP，空調(diào)凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)SOP，初中效、回風口清潔SOP，潔凈區(qū)潔凈度標準及檢測SOP，潔凈區(qū)清潔消毒SOP，潔凈區(qū)潔凈度超標處理SOP。*1501進入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化空氣凈化系統(tǒng)實施要點生產(chǎn)車間平面布局示意圖（標注凈化級別），45空氣凈化系統(tǒng)實施要點空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)置是否與產(chǎn)品特性相適宜？（凈化級別、凈化能力、送回排風等）系統(tǒng)回風是否適宜？再循環(huán)的空氣必須要經(jīng)過過濾，以避免交叉污染。對系統(tǒng)會造成潛在污染的，回風是被限制或禁止的。如果：過濾器未被正確維護/清洗，微生物就有可能在過濾器上生長，并可能被帶往生產(chǎn)房間。初/中效安裝壓差指示器，若缺少這種監(jiān)控方法，系統(tǒng)會失去控制、導致污染問題?？照{(diào)機組現(xiàn)場監(jiān)控潔凈區(qū)送風質(zhì)量狀況的手段或措施單向流的送風速率（WHO）水平流：0.45m/s;垂直流：0.30m/s空氣凈化系統(tǒng)實施要點空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)置是否與產(chǎn)品特性相適宜？46空氣凈化系統(tǒng)實施要點溫度溫度壓差風速或換氣次數(shù)（氣流）浮游菌沉降菌塵埃粒子設(shè)計安裝運行監(jiān)測日常維護/檢修空氣凈化系統(tǒng)控制7要素產(chǎn)品降解產(chǎn)品污染產(chǎn)品報廢利潤損失現(xiàn)場驗證SOP記錄空氣凈化系統(tǒng)實施要點空氣凈化系統(tǒng)控制7要素產(chǎn)品降解現(xiàn)場驗證S47關(guān)于空氣凈化系統(tǒng)自檢如何證明有效？

—系統(tǒng)確認/驗證—工藝驗證確認（如培養(yǎng)基灌封模擬試驗）—現(xiàn)場演示（動態(tài)）—SOPs—記錄—面談/提問關(guān)于空氣凈化系統(tǒng)自檢如何證明有效？48空氣凈化系統(tǒng)自檢方法設(shè)計審評現(xiàn)場查看效果評估運行維護檢查與規(guī)范的符合性與產(chǎn)品/工藝/劑型的符合性是否滿足設(shè)計要求、是否與文件規(guī)定相符，安裝的符合性，標識流向是否清楚。驗證檔案、運行記錄、動態(tài)狀況清洗消毒是否有效？是否按文件規(guī)定執(zhí)行？偏差處理？空氣凈化系統(tǒng)自檢方法設(shè)計審評現(xiàn)場查看效果評估運行維護檢查與規(guī)49空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點（1）設(shè)計自檢檢查表要點：—檢查設(shè)計文件，包括：安裝和功能描述要求的詳細說明現(xiàn)場—檢查產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生；—操作室是否保持相對負壓；—其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施?！仫L不宜直接與新鮮空氣相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，造成污染。—現(xiàn)場巡查：標識/流向，風速/壓力表空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點（1）設(shè)自檢檢查表要點：—檢查產(chǎn)塵50空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點（2）空調(diào)凈化系統(tǒng)送回風圖空氣凈化系統(tǒng)管理規(guī)程SMP/CF009-00空氣凈化系統(tǒng)使用、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程SOP/CF005-00空氣凈化運行記錄R/CF006-00空氣凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)清潔記錄R/CF014-00潔凈度監(jiān)測操作程序（含測試的布點圖）SOP/CF013-00初中效/回風清潔程序SOP/CF016-00文件記錄操作程序維修手冊維修記錄培訓檔案環(huán)境記錄數(shù)值超限后的糾偏討論驗證驗證檔案SOPs空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點（2）空調(diào)凈化系統(tǒng)送回風圖空氣凈化51空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點（3）驗證檢查表要點按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄查壓差表校準記錄。查廠房驗證方案、驗證報告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計與實測結(jié)果；查驗證后是否建立潔凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控計劃，平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標時的處理措施。查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，測試變量（塵埃粒子、沉降菌）的布點示意圖，并抽查驗證或調(diào)試的結(jié)果。空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點（3）驗證檢查表要點52空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場空調(diào)機組示意設(shè)計/安裝回風：系統(tǒng)回風是否適宜？回風的防倒灌措施空調(diào)機組初效/加溫/除濕/降溫/中效新風口與排風口之間的交叉污染？高效使用房間新風送風排風回風空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場空調(diào)機組示意設(shè)計/安裝回風：系統(tǒng)回風是53空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場容易發(fā)生的缺陷—回風口與新風口混合—初中效之間無壓差指示裝置—無防止回風倒灌的措施—清潔消毒周期和頻次與驗證結(jié)果不符合—日常的潔凈度監(jiān)測周期和頻次與文件不符—無維護保養(yǎng)計劃或記錄—無適宜的初中效清潔場地。空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場容易發(fā)生的缺陷54空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證1、驗證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗證委員會2、綱要的內(nèi)容（1）驗證的范圍（2）職責（3）概述空調(diào)系統(tǒng)的概要介紹。系統(tǒng)的安裝竣工時間，系統(tǒng)的開始運行時間，各個系統(tǒng)服務(wù)的區(qū)域及一些特殊要求。（4）驗證的主要內(nèi)容—安裝確認檢查設(shè)計文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預(yù)前確定的標準。安裝確認的目的是證明空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備是按照設(shè)計和規(guī)定進行安裝的。文件系統(tǒng)的檢查設(shè)備安裝圖、說明書、報告書及各種手冊儀表管道圖、空調(diào)系統(tǒng)圖、空調(diào)處理單元結(jié)構(gòu)示意圖，分區(qū)平面圖、空調(diào)參數(shù)圖等。儀表校準檢查：所有的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)（空氣流量表、壓差表、濕度表、溫度表和壓力表）如有超限儀表及時調(diào)整更換，建立好儀表校正檔案?！僮鞔_認空調(diào)系統(tǒng)的操作確認的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設(shè)計和規(guī)程進行的。幾個重要的SOP，空氣凈化系統(tǒng)管理規(guī)程空氣凈化系統(tǒng)使用、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程空氣凈化運行記錄空氣凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)清潔記錄潔凈度監(jiān)測操作程序（含測試的布點圖）初中效/回風清潔程序空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證1、驗證綱要的起草和審批空氣凈化系統(tǒng)管55空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證

—性能確認空調(diào)系統(tǒng)的性能確認是為了證明在正常情況下空調(diào)系統(tǒng)的可靠性提供文件支持驗證項目：風量、風壓、風速、氣流流型、過濾器（HEPA）完整性測試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌測試方法幾個重要的SOP：-沉降菌測試操作程序-風速及換氣次數(shù)測試操作程序-塵埃粒子數(shù)測試操作程序-高效過濾器檢漏測試操作程序可接受標準-取樣方法幾張重要的圖紙—工藝平面布置圖—沉降菌測試布點示意圖—塵埃粒子測試布點示意圖空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證—性能確認56空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證驗證報告1、驗證報告的起草和審批起草人--個人或小組審批人--驗證委員會2、報告的內(nèi)容（1）概述--驗證的依據(jù)--驗證的實施周期--驗證的內(nèi)容--總體情況（2）運行和日常檢測總結(jié)（3）驗證數(shù)據(jù)的總結(jié)空氣粒子計數(shù)、氣流方向、壓差、溫度與濕度、送風量和換氣次數(shù)、高效過濾器PAO檢漏測試（4）結(jié)論與討論（5）附錄氣流流向圖、房間壓差圖、溫濕度控制圖、送風量和房間換氣次數(shù)圖

空氣凈化系統(tǒng)自檢常見缺陷容易發(fā)生的缺陷--缺少關(guān)鍵的圖紙（監(jiān)測示意圖）--潔凈區(qū)潔凈度監(jiān)測頻次周期文件規(guī)定不明確--監(jiān)測頻次周期與產(chǎn)品質(zhì)量控制不適宜--未按文件規(guī)定頻次周期進行監(jiān)測--對驗證數(shù)據(jù)未進行匯總統(tǒng)計分析--空氣凈化的自凈時間未進行驗證--潔凈度部分測試項目原始記錄不全：如沉降菌測試記錄無房間編號、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)溫度、每皿菌落數(shù)、平均菌落數(shù)；塵粒數(shù)測試值未進行UCL值計算等。空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證驗證報告57第三節(jié)

—工藝用水實施要點

—工藝用水的自檢“規(guī)范”對水的要求第三十四條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。*3402注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

第三節(jié)

58工藝用水的實施要點制水能力與工藝使用量相匹配制水設(shè)備符合GMP要求--根據(jù)水源的水質(zhì)狀況選擇預(yù)處理方式--材質(zhì)符合GMP要求貯灌、管道、閥門、泵材質(zhì)：無毒、耐腐蝕（純化水304不銹鋼）無毒、耐腐蝕、不銹鋼（注射用水316不銹鋼、閥門為隔膜閥）；法蘭墊片宜采用聚四氟乙烯根據(jù)水的用途選擇不同的工藝用水--純化水用途：制備注射用水（純蒸汽）的水源；非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具包裝材料的最后洗滌水；注射劑、無菌藥品瓶子的粗洗；非無菌藥品的配料；非無菌藥品原料藥的精制。--注射用水用途：無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的設(shè)備、器具包裝材料的最后洗滌水；注射劑、無菌沖洗劑的配料；無菌原料藥的精制；無菌原料藥直接接觸無菌原料包裝材料的最后洗滌水。貯灌、管道、焊接和連接符合GMP要求--儲存：循環(huán)方式；呼吸器為不脫落纖維的疏水性過濾器。--注射用水儲存：采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。--無積水、肓管--采用循環(huán)管路--消毒方式可靠、可行消毒方法/周期的選擇.純蒸汽：壓力、溫度、時間.臭氧：濃度、時間、（殘留）.文件建立完善，運行記錄符合文件規(guī)定.驗證效果符合要求工藝用水的實施要點制水能力與工藝使用量相匹配59純化水系統(tǒng)純化水處理系統(tǒng)示意圖源水供水系統(tǒng)砂濾器碳濾器軟化器保安過濾器高壓泵鹽箱加藥系統(tǒng)一級反滲透膜清洗系統(tǒng)中間水箱二級反滲透純水箱滅菌設(shè)施紫外燈精密過濾器各用水點回水管路純化水系統(tǒng)純化水處理系統(tǒng)示意圖源水供水系統(tǒng)砂濾器碳濾器軟化器60工藝用水的實施與自檢設(shè)計安裝運行監(jiān)測日常維護/檢修現(xiàn)場驗證SOP記錄工藝用水的實施與自檢設(shè)計現(xiàn)場驗證SOP記錄61工藝用水系統(tǒng)實施的要點-水源問題制藥用水一般水源—城市管網(wǎng)用水—自備井水.水源附近的污染系統(tǒng).水源附近是否使用有害物質(zhì).有當?shù)胤酪卟块T的證明資料.井水的處理裝置或設(shè)施.相關(guān)管理規(guī)程和記錄工藝用水系統(tǒng)實施的要點-水源問題制藥用水一般水源62工藝用水系統(tǒng)實施的要點-現(xiàn)場安裝管道的設(shè)計和安裝采用循環(huán)管路。管道應(yīng)傾斜設(shè)計，確保不積聚并容易排盡。應(yīng)避免死角/肓管。分配系統(tǒng)：內(nèi)壁拋光并做鈍化處理；采用熱熔式氬弧焊；采用循環(huán)布置。使用點的肓管段長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑一般水的流速在2m/s以上。（2～3m/s）材質(zhì)純化水貯灌及分配系統(tǒng)管道最好不低于304不銹鋼；注射用水貯灌及分配系統(tǒng)管道最好不低于316不銹鋼，注射用水閥門采用不銹鋼隔膜閥；呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加熱消毒或夾套采用不銹鋼衛(wèi)生泵。工藝用水系統(tǒng)實施的要點-現(xiàn)場安裝管道的設(shè)計和安裝63工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計（1）水滯留區(qū)域會形成生物膜，引起細菌繁殖從而造成微生物污染。滯留點是指無水流動的滯留區(qū)域。應(yīng)無過長的滯留點！工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計（1）應(yīng)無過長64工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計（2）

1、禁止使用球閥2、閥門關(guān)閉時細菌會生長3、水透過閥門時會被污染球閥的構(gòu)造易造成污染。首先它不易清潔，除非將其拆下。其次球體和腔室容易滋生細菌，當水經(jīng)過閥門時就會遭到污染。較適合的閥門包括隔膜閥（隔膜應(yīng)由合適的材料制成，較理想的是特氟瓏材料）和蝶閥。無滯留點的閥門現(xiàn)已應(yīng)用于高純水系統(tǒng)。主要是指注射用水滯留在閥內(nèi)的水工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計（2）主要是指注射用水65工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計（3）—衛(wèi)生泵—隔膜閥—卡箍和O形圈—相對于螺蚊聯(lián)接—不得使用側(cè)管水位測量裝置—熱交換器不得使用側(cè)管水位測量裝置，因為它們會帶來污染。這種裝置會形成一個滯留點，細菌和藻類容易在滯留的水中生長。熱交換器的類型應(yīng)該是雙管路或雙外殼的，否則管內(nèi)的循環(huán)冷水或熱水一經(jīng)泄漏就會造成水系統(tǒng)的污染。如果我們選擇了單板的熱交換器，就應(yīng)連續(xù)地對板體前后壓差進行監(jiān)測和控制，雙管路或雙外殼的就不需要。工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計（3）不得使用側(cè)管水位66工藝用水系統(tǒng)實施的要點-水質(zhì)標準飲用水：衛(wèi)生部生活飲用水檢驗規(guī)范（2001）—微生物限度：細菌總數(shù)≤100CUF/ml大腸群菌不得檢出/ml純化水：中國藥典2005年版—微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤100CUF/ml電導率≤2μm/cm注射用水：中國藥典2005年版—微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤10CUF/ml—內(nèi)毒素≤0.25EU/ml—電導率≤1μm/cm—設(shè)置警戒標準（報警限）設(shè)置警戒限、行動限—增加監(jiān)測指標（如TOC）—提高檢測項目限度值警戒指標表明純化水已偏離正常運行條件，應(yīng)采取糾偏措施，使系統(tǒng)恢復(fù)正常的運行狀態(tài)。處理程序按《偏差處理規(guī)程》執(zhí)行。工藝用水系統(tǒng)實施的要點-水質(zhì)標準飲用水：衛(wèi)生部生活飲用水檢驗67供參考的微生物限度（CUF/ml）取樣點目標警戒限行動限源水200300500多效過濾器出水口100300500水軟化器出水口100300500活性碳過濾器出水口50300500反滲透裝置的進水口20200500反滲透裝置的出水口1050100用水點110100供參考的微生物限度（CUF/ml）取樣點目標警戒限行動限源水68熱原與內(nèi)毒素任何注射進入哺乳動物體內(nèi)會造成發(fā)燒的物質(zhì)統(tǒng)稱為“熱原”.即使無菌水也可能是熱原物質(zhì)。內(nèi)毒素是熱原物質(zhì)，來自革蘭氏陰性菌的細胞壁片段。大腸桿菌被證明是產(chǎn)生內(nèi)毒素的主要來源。內(nèi)毒素對哺乳動物細胞有很高的毒性，是一種對免疫系統(tǒng)刺激很大的物質(zhì)。如果注射到哺乳動物體內(nèi)，會引起發(fā)燒。檢測內(nèi)毒素采用脂多糖測試法，包括兔熱原檢測和鱟試劑檢測方法。超濾、蒸餾和反滲透可以去除熱原。熱原與內(nèi)毒素任何注射進入哺乳動物體內(nèi)會造成發(fā)燒的物質(zhì)統(tǒng)稱為“69工藝用水自檢要點水系統(tǒng)循環(huán)示意圖現(xiàn)場/演示效果文件—純化水/注射用水系統(tǒng)使用SOP—純化水/注射用水系統(tǒng)清潔消毒SOP—純化水/注射用水系統(tǒng)質(zhì)量標準—純化水/注射用水系統(tǒng)驗證—警戒限/行動限—工藝用水使用管理—工藝用水監(jiān)控程序—偏差處理—驗證文件工藝用水自檢要點水系統(tǒng)循環(huán)示意圖70工藝用水系統(tǒng)自檢要點—現(xiàn)場自檢檢查表要點：—是否符合安裝設(shè)計和規(guī)范？水系統(tǒng)循環(huán)示意圖相關(guān)證明資料：材質(zhì)、設(shè)計制水能力、合格證明等?！炞C檔案—現(xiàn)場運行是否正常？SOPs制水設(shè)備的運行記錄制水現(xiàn)場的監(jiān)測條件和記錄清洗消毒方式與現(xiàn)場條件的適宜性？清洗消毒周期效果與測試記錄—水質(zhì)監(jiān)測能否達到要求？水質(zhì)的日常監(jiān)測和取樣統(tǒng)計和趨勢分析超出警戒限的糾偏措施

現(xiàn)場檢查的一個重要方面—驗證資料工藝用水系統(tǒng)自檢要點—現(xiàn)場自檢檢查表要點：71工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查檢查要點飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)；飲用水應(yīng)符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并看水質(zhì)定期測試的結(jié)果；純化水及注射用水循環(huán)取樣示意圖純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）記錄，特別要檢查驗證周期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯灌呼吸過濾器的完好性驗征完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應(yīng)有制水工藝流程圖、包括各功能段設(shè)置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標準、警戒限度及糾編限度、監(jiān)控頻率（SOPs）；—查年度總結(jié)報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾編措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批作過增補試，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；—工藝用水系統(tǒng)的微生物指標及檢查統(tǒng)計分析?！兓到y(tǒng)要查防污染措施，如何對貯灌及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果。工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查檢查要點72工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查—驗證大綱1、驗證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗證委員會2、綱要的內(nèi)容（1）驗證的范圍（2）職責（3）概述依據(jù)生產(chǎn)、儲存和供應(yīng)純化水的SOP，通過驗證來證實生產(chǎn)、儲存和供應(yīng)純化水的SOP的生效是符合某一標準（美國藥典、中國藥典、某一企業(yè)）。純水系統(tǒng)的構(gòu)成（活性碳過濾器、陰陽離子及混合離子床、超濾器、純化水儲罐和循環(huán)系統(tǒng)等）循環(huán)系統(tǒng)、紫外殺菌器、循環(huán)水泵、使用點等（4）驗證的主要內(nèi)容—設(shè)計確認檢查設(shè)計文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預(yù)先確定的標準—安裝確認安裝確認的目的是證明純水系統(tǒng)設(shè)備是按照設(shè)計和規(guī)定進行安裝的。文件系統(tǒng)的檢查設(shè)備安裝圖、說明書、報告書及各種手冊、儀表管道圖、管道系統(tǒng)圖、管道連接及剖面圖檢查。儀表校準檢查：所有的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)（電導率和電阻率儀、有機碳分析儀、溫度記錄儀和控制器、紫外線強度儀、溫度表和壓力表）如有超限儀表及時調(diào)整更換，建立好儀表校正檔案。材質(zhì)及制造證書檢查潔凈管道及管件檢查管件合格證書、管道清洗、鈍化報告工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查—驗證大綱1、驗證綱要的起草和審批73工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查—驗證大綱—操作確認純化水系統(tǒng)的操作確認的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設(shè)計和規(guī)程進行的。重要的SOP純化水系統(tǒng)使用維護操作程序純化水系統(tǒng)清潔消毒操作程序純化水質(zhì)量標準純化水監(jiān)測操作程序純化水取樣操作程序純化水檢驗操作程序—性能確認幾個重要的SOP純化水取樣和檢驗規(guī)程、碳濾器的消毒規(guī)程、純化水系統(tǒng)的操作規(guī)程、純化水的生產(chǎn)使用管理規(guī)程、純化水系統(tǒng)消毒操作規(guī)程、超濾器（反滲透膜）化學清洗操作規(guī)程水系統(tǒng)驗證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2～4周，建立SOP，每天每點取樣第二階段：3周，確認SOP，同第一階段第三階段：1年確認水系統(tǒng)運程的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣—在線監(jiān)測：操作人員—定期監(jiān)測：QC、防疫站—清洗與消毒周期—年度統(tǒng)計分析—警戒限、行動限—糾偏注射用水：微生物指標、內(nèi)毒素工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查—驗證大綱—操作確認74工藝用水系統(tǒng)自檢容易發(fā)生缺陷無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖圖示取樣點與現(xiàn)場取樣點不符合現(xiàn)場標識不完善--流向、名稱；--過濾器的型號、更換/消毒時間現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有肓管、空管現(xiàn)場無水質(zhì)監(jiān)測的試驗條件（試劑、儀器）現(xiàn)場計量器具未檢定生物制品注射用水的配液使用無GMP相關(guān)規(guī)定內(nèi)容現(xiàn)場記錄與文件規(guī)定不一致--清潔消毒周期--水質(zhì)監(jiān)測指標、周期關(guān)于工藝用水的各文件關(guān)于監(jiān)測的頻次規(guī)定不一致驗證文件中，未對消毒周期進行驗證。驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環(huán)時間等）無明示性結(jié)論無水質(zhì)的年度統(tǒng)計趨勢分析發(fā)生偏差時，無處理文件和記錄。工藝用水系統(tǒng)自檢容易發(fā)生缺陷無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖75如何對驗證系統(tǒng)進行自檢？驗證實施要點對產(chǎn)品進行分類（劑型）、分組（產(chǎn)品特性等）清理設(shè)備清單對照設(shè)備清單建立驗證總計劃驗證項目分類—公用系統(tǒng)-廠房、設(shè)施-空調(diào)系統(tǒng)-工藝用水-氣體介質(zhì)—設(shè)備驗證-關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備（對照清單清理）相同設(shè)備有多臺問題（方案可以一個，但驗證記錄、報告分開）—工藝驗證按品種規(guī)格進行—清潔驗證相同設(shè)備用于不同特性產(chǎn)品生產(chǎn)的問題—檢驗方法驗證如何對驗證系統(tǒng)進行自檢？驗證實施要點76制造工藝流程與驗證要點分析分類待確認對象確認要點或說明廠房及公用系統(tǒng)生產(chǎn)廠房純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)真空及壓縮系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)布局合理、選材適當、易于清潔供水能力及水質(zhì)除理化指標外，微生物、熱原、不溶性微粒微生物、濕度、無油性、壓力、真空度潔凈度（溫濕度、壓差、氣流方向、換氣次數(shù)工藝清潔、配料、制備、過濾、灌封滅菌、貼簽及包裝、模擬生產(chǎn)、試生產(chǎn)在設(shè)備驗證合格的基礎(chǔ)上，進行工藝驗證，滅菌設(shè)備需要前驗證，清潔驗證可與工藝驗證同步進行。生產(chǎn)設(shè)備洗瓶機洗膠塞機干熱滅菌機濕熱滅菌機灌裝機扎蓋機計量儀表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、熱原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、熱原等滅菌效果：除熱原能力、玻瓶表面不溶性微粒等滅菌效果：熱分布（均一性）、熱穿透、真空能力灌裝速率、裝量、破損率扎蓋密封完好性、速度、扭力矩確認定期復(fù)核QC檢驗儀器和方法重要儀器的系統(tǒng)適用性試驗檢驗方法驗證人員操作及管理人員培訓上崗、資格審查制造工藝流程與驗證要點分析分類待確認對象確認要點或說明廠房及77驗證檢查的范圍檢查表要點—驗證的組織文件—驗證總計劃—驗證內(nèi)容：是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)?！獧z查驗證文件：驗證方案及報告，內(nèi)容是否符合要求。-是否按照驗證計劃進行驗證-尤其無菌制劑生產(chǎn)過程的環(huán)境監(jiān)控、滅菌設(shè)備、清洗消毒及效果、存放時限等是否符要求-驗證方案：.驗證的目的和實施的前提條件；.驗證采用的方法或程序；.取樣方法和檢測方法、合格標準；.生產(chǎn)過程所使用的檢測設(shè)備的校準；.驗證原始檢測記錄、結(jié)果是否真實、完整；.批準項目，必要時可注明再驗證的周期；.驗證報告?！炞C結(jié)果的總結(jié)報告、驗證結(jié)論等?！炞C文件是否具有可追溯性；查驗證文件是否有編號系統(tǒng)，保證驗證的各種資料可互相查證?！炞C文件應(yīng)有驗證文件一覽表?！a(chǎn)品驗證文件是否由質(zhì)量保證部門（QA）按文件要求歸檔。驗證檢查的范圍檢查表要點78驗證總計劃的制定和檢查驗證總計劃是一份概括企業(yè)總體原則、目的及用來確定性能合格方法的文件，是對整個驗證工作的總體描述。包括：驗證的組織、范圍、內(nèi)容、驗證事項、計劃時間表等。驗證總計劃的制定和檢查驗證總計劃是一份概括企業(yè)總體原則79驗證總計劃綱要1引言—1.1公司簡介—1.2目的—1.3范圍2生產(chǎn)區(qū)域概述—2.1設(shè)施說明—2.2人流及物流—2.3設(shè)備及工藝說明3驗證組織及其職責4支持程序5驗證方法—5.1設(shè)備驗證—5.2工藝驗證—5.3清潔驗證—5.4檢驗方法驗證6驗證項目清單7可接收標準8驗證文件要求—8.1通用程序—8.2驗證草案及報告—8.3文件編號系統(tǒng)—8.4文件歸檔系統(tǒng)驗證總計劃綱要1引言80生產(chǎn)工藝驗證檢查

檢查表要點工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設(shè)定要求。在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別是看這三批生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產(chǎn)的偏差。無菌產(chǎn)品驗證應(yīng)檢查驗證試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。如系無菌操作的產(chǎn)品，應(yīng)注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：-器具、設(shè)備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告-容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)；-生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄；-無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。原料供應(yīng)商作為原料的項目來看待，主藥供應(yīng)商變更時，應(yīng)按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。生產(chǎn)工藝驗證檢查檢查表要點81工藝驗證

工藝驗證驗證－新工藝－再驗證：周期性和變更后無菌工藝：無菌培養(yǎng)基分裝（“肉湯分裝”）－模擬實際的操作－適當?shù)呐囵B(yǎng)基－足夠數(shù)量的單位包裝-接受限度-調(diào)查－再驗證：周期性和變更后工藝驗證－－包裝階段的驗證驗證的密封性工藝檢查完整性（如適用）真空度的保持和檢查注射用產(chǎn)品：單個檢查－照明和背景－視力檢查－休息－驗證工藝驗證工藝驗證82工藝驗證方案編制方法1、確定工藝：明確完整的工藝過程－決定證明和測試什么；－決定如何證明和測試；－決定要做多少證明和測試；即用哪種顯著性意義的統(tǒng)計試驗，結(jié)果的可信區(qū)間是什么；－決定什么時間做證明和測試；－決定接受和否定標準；－決定對文件的要求水準。2、驗證的持續(xù)時間：工藝的挑戰(zhàn)需要模擬實際生產(chǎn)中遇到的情況。挑戰(zhàn)需要包括的各種工作級別下的條件范圍。3、工藝過程中用到的班次和設(shè)備：在無菌生產(chǎn)特別是無菌灌封和凍干工序中最重要。4、確定工藝設(shè)備的介質(zhì)（空氣、水、煤氣、氮氣、真空等）和介質(zhì)質(zhì)量。5、確定操作人員及其培訓和資格的確認。工藝驗證方案編制方法1、確定工藝：明確完整的工藝過程83生產(chǎn)工藝驗證檢查－－方案大綱

驗證方案大綱內(nèi)容：適用范圍：本方案適用的驗證范圍。責任：必須明確。概述：主要包括驗證的背景、說明等。驗證的目的：必須非常清楚地闡述為什么要進行此項目驗證。驗證的內(nèi)容（可包含以下內(nèi)容）1、驗證要求及標準：針對每個驗證項目，制定驗證要求以及可接受的限度。2、實施所需的條件3、取樣：取樣的位置、取樣的數(shù)量、取樣頻次4、測試方法及測試數(shù)據(jù)5、驗證步驟6、驗證偏差的處理驗證記錄樣表生產(chǎn)工藝驗證檢查－－方案大綱驗證方案大綱內(nèi)容：84工藝驗證示例—口服固體制劑的混合

方案起草：方案批準：驗證方案工藝驗證土霉素300mg片劑處方號：F0001-98批量：200kg驗證文件編號：PVP98001部門審批日期生產(chǎn)車間質(zhì)量檢驗生產(chǎn)技術(shù)質(zhì)量保證工藝驗證示例—口服固體制劑的混合驗證方案部門審批85工藝驗證示例—口服固體制劑的混合1、驗證目的：確認土霉素300mg片劑生產(chǎn)過程和工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的文件范圍內(nèi)，能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品。2、責任3、概述：土霉素300mg片劑系XX制藥公司生產(chǎn)的老產(chǎn)品。該產(chǎn)品自92年投入生產(chǎn)以來未進行過生產(chǎn)工藝驗證。由于產(chǎn)新的生產(chǎn)設(shè)備的引入及工藝參數(shù)的變化，現(xiàn)在按照新的工藝生產(chǎn)同時進行生產(chǎn)工藝驗證。該產(chǎn)品生產(chǎn)所用的設(shè)備及檢驗方法均已進行了驗證。4、文件依據(jù)文件名稱編號土霉素300mg片劑的工藝規(guī)程該片劑的各崗位SOP批生產(chǎn)記錄主要設(shè)備使用SOP主要設(shè)備清潔SOP物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標準檢驗操作規(guī)程…………部門人員職責生產(chǎn)技術(shù)部質(zhì)量部工程部物料部生產(chǎn)車間工藝驗證示例—口服固體制劑的混合1、驗證目的：部門人員職責生86工藝驗證示例—口服固體制劑的混合5、驗證方法及批次：按照同步驗證的方法進行3批次。批量：10萬片6、驗證項目與內(nèi)容：6.1原材料粉碎處理：通過此驗證，確認工藝過程按照工藝處方F0001-98生產(chǎn)過程處理后的原材料符合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準要求并且穩(wěn)定可靠。物料消耗：粉碎收率的穩(wěn)定性產(chǎn)品性能：藥粉細度的符合性A.樣品采集：在所有需粉碎處理的原材料通過粉碎機時，分別于過程前、中、后分別取樣100g，置于塑料取樣瓶中并貼樣品標簽。B.檢驗方法：通過篩粉檢測儀對樣品進行檢測。詳見粉碎機標準操作方法SOP001A001。C.可接受限度：a.符合土霉素300mg片中間產(chǎn)品檢驗控制標準SOP001B002中粒度要求，即：-------。b.批與批之間物料粉碎后粒度分布無顯著性差異。c.原材料通過粉碎處理工藝后，物料損失總計不得超過標準量的0.5％。6.2原材料的混合：（目的）--------a.樣品采集：物料在**容器中按照工藝處方要求混合30分鐘后，的按照圖示取樣點取樣30mg，------------b.檢驗項目：c.檢驗方法：-----------d.可接受標準：單個檢驗結(jié)果：90-110％。。。平均值：95-105％。。。相對標準偏差：小于等于6.0％。。。---------------。。7、附件：7.1工藝處方及流程7.2設(shè)備驗證結(jié)果確認7.3檢驗方法驗證結(jié)果確認7.4計量校驗結(jié)果確認7.5---------------工藝驗證示例—口服固體制劑的混合5、驗證方法及批次：87關(guān)于無菌制劑的培養(yǎng)基模擬灌封試驗無菌制劑—選擇適宜的培養(yǎng)基—模擬實際的操作（甚至更差條件）機速、操作人員數(shù)量、環(huán)境條件……95％置信限最低灌裝量：不低于3000支雜菌率：≤0.1％—再驗證：周期性和變更后—驗證失敗的調(diào)查關(guān)于無菌制劑的培養(yǎng)基模擬灌封試驗無菌制劑88清潔驗證的實施和自檢清潔驗證清洗驗證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。對象制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備，（如蒸、炒、炙、煅）以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。相關(guān)對象：消毒或滅菌的效果、環(huán)境監(jiān)測等清潔驗證的檢查要點檢查表要點清潔驗證的范圍是否包括—工藝用水系統(tǒng)的清潔消毒—潔凈區(qū)的清潔消毒效果—直接接觸藥品生產(chǎn)的設(shè)備/容器具—對生產(chǎn)過程有污染風險控制要求的-潔凈服的清潔消毒效果-清潔劑消毒劑的清潔效果—對無菌制劑尤其注意生產(chǎn)工藝特性與質(zhì)量風險控制要求清潔驗證的實施和自檢清潔驗證89清潔驗證的檢查要點如果多個產(chǎn)品使用某些共同設(shè)備，且用同“程序進行清潔”，是否選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗證。清潔驗證的合格標準是否根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為合格標準。清潔驗證的合格標準是否包括“目檢合格”。清潔驗證的效果是否包含清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。新生產(chǎn)線的清潔驗證如果在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查：—選擇的清潔參照物及理由；—取樣點位置；—清潔達到的標準；—取樣的方法；清潔驗證規(guī)程是否按規(guī)定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進行方法驗證。無菌制劑模擬與生產(chǎn)操作的相似條件（操作方式、環(huán)境、人員數(shù)量、門的開啟次數(shù)等）周期性的再評價。清潔驗證的檢查要點如果多個產(chǎn)品使用某些共同設(shè)備，且用同“程序90清潔驗證的檢查要點重要的清洗SOP1）明確清潔人員的職責及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟：—拆卸清洗/手工清洗—在線（CIP）清洗/自動清洗（消毒）4）清潔劑的名稱及配制方法；5）所有清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及合格效果的評價/監(jiān)控；7）生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間；8）清潔后設(shè)備的貯存期和有效期，及超期處理辦法；9）清潔SOP的培訓。試驗方法的先選擇適宜性最差條件試驗：—指導致失敗幾率比正常情況高得多的試驗條件?！醋铍y清潔部位、最長貯存時間、取樣有效率等因素考慮，設(shè)計最差條件。極限試驗:指采用控制指標的上下限試驗挑戰(zhàn)性試驗指在滅菌或清潔驗證時，加入活菌試驗。清潔驗證的檢查要點重要的清洗SOP91清潔驗證方案的大綱驗證目的職責概述—對所清潔對象的描述（必要時采用圖示表述）—生產(chǎn)結(jié)束和清潔開始、清潔結(jié)束之間的間隔時限—使用的清潔SOP驗證的內(nèi)容—目檢要求—化學殘留或生物活性殘留—微生物殘留：細菌、霉菌（熱原或內(nèi)毒素）—有機溶媒殘留—清潔劑殘留清潔參照物的確認和取樣位置分析方法—驗證所使用的檢測儀器—使用的取樣程序和原理（必要時采用圖示表述）—采用的分析方法（包括檢測限和定量限）—回收率試驗方法可接受標準（中藥制劑清洗液擦試法與清洗水吸光度之差≤0.05附清潔驗證的記錄樣表清潔驗證方案的大綱驗證目的92驗證自檢缺陷分析 6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。81.2％的企業(yè)有這項缺陷。這說明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。驗證是一項系統(tǒng)工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)驗證存在的主要問題如下：1、無專職驗證機構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責；責任不明確或互相推諉。2、無驗證主計劃，驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性；驗證項目不全，或未按計劃進行驗證。3、驗證文件不完整：驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數(shù)據(jù)沒有進行匯總評價；無偏差漏項記錄與調(diào)查；無再驗證的規(guī)定；無驗證相關(guān)人員的培訓記錄。4、驗證內(nèi)容不夠完整如空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。工藝用系統(tǒng)驗證無材質(zhì)報告，無系統(tǒng)PID圖和取樣點圖；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認不完整；生產(chǎn)工敢改變時未及時進行評價和再驗證，中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證。原料藥未對所有認證品種做驗證。設(shè)備清洗驗證未對所有品種進行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標準確定不合理；檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經(jīng)驗證，回收率試驗未做。嚴重缺陷出現(xiàn)情況1、激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統(tǒng)未進行有效驗證。2、工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進行完整的驗證，工藝重大變更后未做重新驗證。驗證自檢缺陷分析 6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。81.93小結(jié)現(xiàn)場SOP驗證記錄面談