Wilson 病病的診斷治療

關(guān)于Wilson病病的診斷治療第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日Wilson病Wilson?。╓D）：又名肝豆?fàn)詈俗冃允巧贁?shù)可以治療的遺傳代謝性疾病之一常染色體隱性遺傳，致病基因定位于13q14.3,由于ATP7B基因變異致肝細(xì)胞內(nèi)銅沉積，并最終溢出到肝外組織如腦、角膜、腎臟以及皮膚關(guān)節(jié)等部位細(xì)胞水平銅超載,不可逆性損傷細(xì)胞骨架蛋白等致使細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日十二指腸,空腸SimplifiedschemeofcopperdistributioninthebodyPhysiolRev87:1011–1046,20072-3mg/dDMT1Ctr1白蛋白第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日Modeloftheproposedpathwayandproteins

relevanttocoppermetabolisminthehumanhepatocyteAnnu.Rev.Neurosci.2007.30:317–37血清游離銅增加24小時(shí)尿銅增加銅在全身各器官沉積血銅藍(lán)蛋白降低各種臨床表現(xiàn)第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)（1）肝臟損害的癥狀：

食欲低下、腹脹、黃疸、腹水、下肢浮腫、出血、食道靜脈曲張神經(jīng)系統(tǒng)以基底神經(jīng)節(jié)損害體征為主：

舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)，面部表情呆滯、瞬目減少、張口流涎、言語吶吃、吞咽困難第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)（2）精神癥狀：精神分裂癥、記憶力衰退、智力下降、操作認(rèn)知功能障礙；眼：K-F環(huán)，葵花狀白內(nèi)障（少見）；血液系統(tǒng)：血小板減少和白血球減少、自發(fā)性血管內(nèi)溶血（15%）；腎：

蛋白尿、糖尿、低血鉀和腎小管酸中毒，腎功能不全骨骼肌肉：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)軟化，佝僂病、肌肉無力及萎縮第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日臨床分期Ⅰ期（肝銅蓄積期）：出生-5歲，無癥狀Ⅱ期（肝銅釋放期）：5-10歲Ⅲ期（急性肝損害期）：肝功異常及癥狀Ⅳ期（腦銅蓄積期）：各種神經(jīng)精神癥狀（錐體外系為主）Ⅴ期（終末期）

未合理治療或治療無緩解肝臟受累首發(fā)常見50%-80%第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日上海兒科醫(yī)院1990～2006年WD就診原因分析就診原因例數(shù)n=97構(gòu)成比（%）肝病7274.2無癥狀23有癥狀49精神神經(jīng)癥狀1515.5血尿33.1急性溶血33.1皮疹22.1關(guān)節(jié)痛11.0突眼、多汗11.0——中華肝臟病雜志，2008男60例；女37例；年齡：3.2～17.9歲第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日上海兒科醫(yī)院1990～2006年WD臨床表現(xiàn)分析臨床表現(xiàn)例數(shù)(檢查數(shù))構(gòu)成比(%)肝臟異常97100精神神經(jīng)異常4445.4K-F環(huán)+63（95）66.3銅藍(lán)蛋白91（94）96.8銅藍(lán)蛋白正常3（94）3.224h尿銅定量＞100ug25(37)67.624h尿銅定量＞40ug36(37)97.3——中華肝臟病雜志，2008第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日典型WD的診斷典型三聯(lián)癥：肝病、神經(jīng)系統(tǒng)異常、K-F環(huán)陽性實(shí)驗(yàn)室檢查：血清銅、銅藍(lán)蛋白、24h尿銅、肝功能異常B超：散布不規(guī)則短棒及條索狀強(qiáng)回聲、脾大神經(jīng)電生理：腦電圖、多種誘發(fā)電位異常骨X線檢查：骨質(zhì)疏松、退行性變、病理性骨折頭顱CT：腦室、腦溝擴(kuò)大，腦實(shí)質(zhì)密度改變頭顱MRI：

灰白質(zhì)損害（T1低信號，T2高信號）腦灰質(zhì)、白質(zhì)及局灶性萎縮基因序列檢測第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日頭顱CT及MRI表現(xiàn)第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日診斷的挑戰(zhàn)無癥狀或疾病早期患者（無典型神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、不伴角膜K-F環(huán)）部分血清銅藍(lán)蛋白正常者嬰幼兒急性肝功能衰竭時(shí)第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日以肝病癥狀首發(fā)表現(xiàn)-診斷指標(biāo)銅代謝指標(biāo)血清銅代謝指標(biāo)：銅藍(lán)蛋白、血清銅、血清非結(jié)合銅、同位素銅結(jié)合試驗(yàn)?zāi)蛞恒~代謝指標(biāo)：24h尿銅定量、青霉胺激發(fā)24h尿銅、晨尿銅鋅比值肝銅檢測：肝銅定量、病理銅染色基因檢測：ATP7B基因突變第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-銅藍(lán)蛋白主要有肝臟合成的急性相蛋白正常值的年齡區(qū)別6月以內(nèi)的小嬰兒生理量很低＜0.2g/L6月齡之后快速上升2～3歲小孩往往比成人水平高，大約0.3-0.5g/LWD患者一般以<0.2g/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)Cp<0.05g/L是診斷的強(qiáng)陽性指標(biāo)ChloeM.Mak等以其他銅代謝指標(biāo)結(jié)合基因檢測，對比濁法銅藍(lán)蛋白

診斷價(jià)值重新評估Cp取值0.14作為診斷指標(biāo)更合理

第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-銅藍(lán)蛋白輕度下降需結(jié)合其他指標(biāo)銅藍(lán)蛋白下降各種原因所致的嚴(yán)重肝病，嚴(yán)重營養(yǎng)不良，腸道、腎臟蛋白丟失Menkes?。╔連鎖）3號染色體異常的銅藍(lán)蛋白缺陷病Cp正常不排除WD銅藍(lán)蛋白增高急性炎癥相以及高雌激素血癥等

第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-血清銅血清中的銅90%存在于銅藍(lán)蛋白中，故一般WD患者的血銅由于循環(huán)中銅藍(lán)蛋白的下降而下降，使Cp下降的因素都可以致血銅下降血銅＜12umol/L有意義血銅間接反應(yīng)Cp，意義與Cp類似，而又受非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅水平的影響，故一般不作為診斷指標(biāo)WD組（百分比）其他肝病組（百分比）Cp25/34(73.5%)5/46(10.9%)血清銅25/34(73.5%)4/43(9.3%)——Hepatology,2007,47:270-276第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-血清銅WD患者伴有急性肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞大量壞死組織中銅釋放

血中非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅水平同期銅藍(lán)蛋白的合成血銅水平可以正常甚至高于正常JassicaD.Korman等學(xué)者在急性肝衰竭患者中就用血清銅檢測WD組和其他原因肝衰竭者，發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著性差異(前者)——Hepatology,Oct2008,Vol.48,1167-1174第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-離子銅非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅（離子銅）水平升高被推薦為診斷指標(biāo)該指標(biāo)尚無直接測定方法一般采用血銅-銅藍(lán)蛋白所得值為該值——

離子銅（ug/dL）=血銅（ug/dL）-3*Cp（mg/dl）正常人該值<15ug/dL，>25ug/dL有意義。離子銅在急性肝功能衰竭和慢性膽汁淤積以及銅攝入過多者中上升離子銅水平在調(diào)整藥物劑量中的價(jià)值優(yōu)于診斷治療后<25ug/dL預(yù)示控制理想<5ug/dL是長期治療后銅耗竭的指標(biāo)——Hepatology,Jun2008,47:2089-2111第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-24h尿銅定量24小時(shí)尿銅分泌反映的是血清離子銅水平收集標(biāo)本過程中無銅污染、尿液收集完整提供有用的診斷信息正常人24h尿銅定量<40ug>100ug有診斷意義WD雜合子往往在正常和<100ug之間某些肝病：暴發(fā)性肝功能衰竭、自身免疫性肝炎、瘀膽型肝炎，24小時(shí)尿銅可達(dá)100-200ug，以及9.3%的慢性活動(dòng)性肝炎>100ug尿銅與食物等因素相關(guān)，以100ug為標(biāo)準(zhǔn):有16-23%WD患者（兒童＞50%）陰性英國學(xué)者以<1.1umol=70ug為24小時(shí)尿銅的取值標(biāo)準(zhǔn)，則他的研究中24小時(shí)尿銅陽性率為94.6%，但他的對照組的假陽性率為30%第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-青霉胺激發(fā)青霉胺500mgq12hx2p.o，同時(shí)收集24h尿液測尿銅激發(fā)后24小時(shí)尿銅>25umol即1600ug為陽性英國學(xué)者31例WD激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性29例（93.5%），且24小時(shí)尿銅陰性者激發(fā)后都陽性；而對照組60例陽性4例，假陽性率僅6.7%青霉胺激發(fā)試驗(yàn)可以提高尿銅的陽性率，值得推廣——Hepatology,1992,15:609-615第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-晨尿Cu/Zn比值在24h尿銅定量基礎(chǔ)上的較為簡便的標(biāo)本留取方法銅鋅兩者的比值可以修正尿液因稀釋和濃縮所帶來的尿銅檢測值的波動(dòng)鋅在尿液中的排泄不受肝病種類的影響晨尿Cu/Zn比值與24h尿銅兩者有良好的相關(guān)性第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日晨尿Cu/Zn比值與24h尿銅的相關(guān)性比較（r=0.758,P<0.001）3.002.502.001.501.000.500.00Lg24h尿Cu1.000.00-1.00-2.00Lg晨尿CuZnRSqLinear=0.411第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日WD組和非WD組的各項(xiàng)指標(biāo)對比變量組別中位數(shù)Z值P值晨尿Cu/Zn比值WD0.370-6.5020.000非WD0.05124h尿Cu/Zn比值WD0.394-6.0200.000非WD0.06124h尿銅定量WD87.1-6.2080.000非WD24.224h尿鋅WD398.7-2.100.834非WD358.9第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-晨尿Cu/Zn比值方法Cutoff點(diǎn)敏感度(%)特異性(%)晨尿Cu/Zn比值0.190.979.70.1786.492.20.281.895.324h尿Cu/Zn比值0.190.976.60.1286.485.90.263.693.724h尿銅定量50.890.993.710050.096.9第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日重要銅代謝指標(biāo)-肝銅正常人每克烘干肝細(xì)胞含銅量不超過50ugWD患者>250ug，雜合子50-250ug，長期膽汁瘀積，銅中毒者中銅干重可升高肝實(shí)質(zhì)銅量測定不僅是一個(gè)損傷性操作，費(fèi)用高；而且需要標(biāo)本量高至少0.2-0.3克肝穿標(biāo)本，即1cm以上標(biāo)本提供相關(guān)分析銅在肝內(nèi)的分布不均勻，波動(dòng)范圍很大。結(jié)節(jié)性硬化患者中，結(jié)節(jié)內(nèi)銅缺失，而結(jié)節(jié)邊緣富含銅，所以采樣誤差大，使得結(jié)果不可信早期肝穿病理缺乏特異性改變，銅特異染色只有在大量堆積時(shí)才陽性，而且很容易出現(xiàn)假陽性第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日10X20,光鏡，紅氨酸染色第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日幾個(gè)重要的銅代謝指標(biāo)-10X40,光鏡，紅氨酸染色第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日基因診斷WD基因診斷的陽性率70%-80%常基因隱性遺傳，ATP7B基因突變中國人ATP7B基因位點(diǎn)的突變8、13、12號外顯子ATP7B基因突變位點(diǎn)篩查第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日急性肝功能衰竭時(shí)WD的診斷指標(biāo)指標(biāo)WD組n=16非WD組n=124P值敏感度(%)特異性(%)ROC下面積比濁法Cp18.722.90.221840.6氧化酶Cp22.730.90.0256630.7AKP/TB（＜4）0.520.1＜0.00194960.98AST/ALT（＞2.2）7.51.0＜0.00194860.98AKP/TB+AST/ALT100100——Hepatology,Oct2008,Vol.48,1167-1174第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日急性肝功能衰竭時(shí)WD的診斷銅藍(lán)蛋白不能作為WD的診斷指標(biāo)有用的診斷指標(biāo)堿性磷酸酶和總膽紅素比值＜4AST/ALT>2.2有一定鑒別診斷意義血紅蛋白值血清銅兩組有顯著性差異（P<0.001）——Hepatology,Oct2008,Vol.48,1167-1174第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日WD診斷評分表檢查項(xiàng)目評分得分K-F