病理生理學-一第17章肝功能不全

第十七章肝功能不全第十七章肝功能不全(Hepaticinsufficiency呂雷呂雷生理與病理生理學肝功能不(hepatic各種各種病因嚴重損害肝臟細代謝、分泌、合成、生物轉(zhuǎn)化、免疫功能嚴黃疸 、繼 腎功 及肝性腦病等臨床綜合肝功能衰竭(hepatic是指肝功能不全的晚期階段 第一 肝功能不全的常見病因和分生物性因素7種肝 、細菌、阿米巴、血吸蟲化學性因素I等工業(yè)毒物、藥物、遺傳性因素肝豆狀核變性 性血色素病 免疫性因素 性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎營養(yǎng)營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽、毒蕈CTLCTL急性肝功能不性或藥物性肝炎→肝細胞廣泛變性、壞慢性肝功能不慢性肝疾患→肝細胞的再生、纖維化→第二 肝功能不全時機體的功能、代謝變肝實質(zhì)細胞 肝細胞肝巨噬細胞（Kupffer細胞肝非實質(zhì)細胞

肝星形細胞（貯脂細胞肝血竇內(nèi)皮細肝臟相關(guān)淋巴細胞（Pit細胞 肝細胞、肝血竇、竇周隙及膽小管關(guān)系模式 凝血功凝血功膽汁分泌和排生生物(藥物、毒物、激素)轉(zhuǎn)化功免疫免疫功 （Kupffer細胞一．物質(zhì)代(Dysfunctionofmaterial(一)糖代謝(Carbohydratemetabolism)低血糖肝細胞大 →肝糖原貯備葡萄糖-6-磷酸酶破壞→糖原分解能力胰島素滅活高血糖hyperglycemia慢慢性肝病→門脈高壓→門-體側(cè)枝循環(huán)肝細肝細胞從門靜脈攝糖減血糖血糖濃度增高，糖耐量降(二)蛋白質(zhì)代謝(Proteinmetabolism)肝細胞大 和代白蛋白(albumin)等血漿蛋白合成A/G即白蛋白/球蛋白(三)脂質(zhì)代謝(Lipidmetabolism)當肝內(nèi)脂類含量超過肝重的時，稱為脂肪肝(fatty二．水、電解質(zhì)代謝紊(一)肝性腹水(Hepatic正常腹腔內(nèi)液約為50腹腔內(nèi)液超過200ml腹局部局部因全身性因素肝竇內(nèi)肝竇內(nèi)心房鈉尿

滲透

腸系膜毛

血管壓肝性腹水(Hepaticascites化等肝病血管壓(二電解質(zhì)代謝紊肝肝硬化→門脈高壓＋腹水→有效循環(huán)RAA系RAA系統(tǒng)激抗利尿激素分醛固酮醛固酮滅活肝細胞損ADH滅活醛固醛固酮過ADH過低鉀低鉀血細胞水腫←稀釋性低鈉(Dysfunctionofsecretionandexcretionofbile膽汁酸合膽汁酸合成、運排肝細胞內(nèi)膽汁淤積癥肝細胞內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepaticcholestasis，IC四．凝血與抗凝血平衡紊(coagulation-anticoagulationdisturbance清除活化的凝血因子和纖溶酶原激活多種肝病易發(fā) 傾向五．生物轉(zhuǎn)化功(Dysfunctionofbiotransformation(1(1代(Dysfunctionofdrugmetabolism(2)(2)功(Dysfunctionofdetoxification(3)(3)激素滅活功能減(Diminishedclearanceofhormone 雌激素滅活↓→患者女性化及蜘蛛痣(小動脈擴張六、免疫功 （Kupffer細胞吞噬吞噬從門靜脈入肝的異物等→激活活性肝細肝細胞損害→屏障功、腸通透性循環(huán)建繞過肝腸道內(nèi)毒素腸道內(nèi)毒素入血內(nèi)毒素清除減腸源性內(nèi)腸源性內(nèi)毒素血癥(Intestinalendotoxemia肝星形細胞與肝纖維化LiverFibrosis肝肝臟受損→壞死灶及周邊區(qū)星形細胞活失去脂肪滴，并增殖；蛋白合成旺盛，收縮向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，表達平滑肌α肌動蛋合成大量Ⅰ型膠原，Ⅲ、Ⅳ型膠MMP表達↓，TIMP表達↑；分泌多種細胞第三節(jié)肝性腦病第三節(jié)肝性腦病(Hepaticencephalopathy 患者，男、歲。肝炎、肝硬化病史一直保肝治療。天前開始嘔咖啡樣物，入院當天出現(xiàn)意識錯亂。血氨檢查：300μg/dl，腦電圖有異常波一、肝性腦病的概念、分類與分 (hepaticcoma)， 肝性腦病的分類(classificationC型，肝硬化伴門脈高壓或門體分流的分內(nèi)源性肝性腦病機很快進入深，常在慢性反復(fù)發(fā)作，預(yù)后血血氨水平大多正血氨往往增分期分精神狀神經(jīng)體腦電一(前驅(qū)期輕微性格、行為變、睡眠節(jié)律的變可有輕度撲擊(翼)樣震多數(shù)正(二(二

性θ慢撲擊(翼)樣震 tremor(asterixis 分精神狀神經(jīng)體腦電三(昏睡期肝性(hepaticcoma分精神狀神經(jīng)體腦電四(期極慢δ二、肝性腦病的發(fā)病機制學血漿氨基酸失衡學γ-氨基丁酸GABA學數(shù)種假說試數(shù)種假說試圖揭示其奧患者患者神經(jīng)精神異常主要是由腦組織的功能和代所引慢性：AlzheimerII型星形膠質(zhì)細胞(一)氨學(ammoniaintoxicationhypothesis約80％肝性腦病患者血、腦脊液中給予門-體分流動物銨鹽或肉食可誘發(fā)肝硬化患者高蛋白飲食易誘發(fā)肝性腦臨床采用限制蛋白飲食及降血氨的治療有氨的生(腸道、腎、肌肉

氨的清(肝臟合成尿素等正常情況下，氨的生成與清除處于平衡狀生成增多而清除不足時血氨升嚴重肝病時血氨升高的原因和機(causesofbloodammoniaincreasing尿素合成減少，氨的清除不肝功能肝功能嚴↓底物↓、ATP↓、酶側(cè)枝循環(huán)的建↓門-體分↓氨繞過肝氨的清除－肝臟鳥氨酸循氨基甲酰磷

25腸肝循環(huán)75腎排

鳥氨

-瓜氨

-H2O NH3（天冬氨酸

精氨

（2NH3+CO2→尿素 消耗氨的產(chǎn)生過75%的氨來源于腸氧化蛋白 氨基 尿素4尿素(腸肝循環(huán) 氨NH4道產(chǎn)氨增細菌分解產(chǎn)氨增高蛋白飲食或上高蛋白飲食或上消化細菌細菌分解產(chǎn)氨增肝硬肝硬化晚期腎功能↓→尿素彌散入腸腔骼肌肌肉產(chǎn)氨增 前 前躁動 等使肌肉活動腺苷酸分解代謝肌肉產(chǎn)氨肝病伴呼肝病伴呼吸性 或應(yīng)用CA抑制劑利腎小管腔中H+↓→生成NH4↓+NH3彌散入血↑，血氨 入谷氨酸+ H（脂溶性

HCO-3谷胺酰胺3谷胺

+（水溶性隨尿排

碳酸酐酶←乙CO2+NH3的去向與小管液的pH密切相氨對腦組織的毒性作(intoxicationeffectofammoniaonbrain(3)氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作葡萄 6-磷酸葡萄磷酸果糖激

NAD＋酸酸脫氫—

乙酰輔酶+草酰

膽 乙酰膽堿

琥珀 檸檬

轉(zhuǎn)氨

-酮戊-氨基

谷氨酸脫羧

谷氨

谷氨中樞抑制性中樞抑制性遞質(zhì)谷胺酰胺↑、GABA活動中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸↑→↓、乙酰膽堿中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能干擾腦細胞能量代①氨抑 酸脫氫酶活性→ATP生成②抑制α-酮戊二酸脫氫酶活性→ATP生成③谷氨酸生成消耗了大量NADH→ATP生成④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺→ATP大量消⑤破壞蘋果酸-天冬氨酸穿梭過程→ATP生成氨對神經(jīng)細胞膜的抑制干擾神經(jīng)干擾神經(jīng)細胞膜Na+、K+-ATP酶的活銨離子與K+競爭入影響神經(jīng)細胞的膜電位及興奮和傳與NH3的形式及血腦屏障的通透性有肝衰肝衰Bloodurea

門-體分流Protein、尿

氨學說的20%肝患者血氨正 (二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(falseneurotransmitter1970年P(guān)arkes首 L-多巴成功治療其后 等提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學主要論點：嚴重肝病時FNT在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)(synthesisoffalse苯丙苯丙氨酪氨腦細胞內(nèi)β-羥化酪腦細胞內(nèi)β-羥化酪苯乙苯乙醇羥苯乙醇肝衰苯乙醇胺、羥苯乙肝衰Blood中濃度×分

門-體分流

苯乙胺、酪胺True多巴多巴 去甲腎上腺False苯乙醇羥苯乙醇取代正常神取代正常神經(jīng)遞上行激動系統(tǒng)功能失假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦 皮層興上行激動系假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)(羥苯乙醇胺)取代黑質(zhì)-多巴胺(參與機體協(xié)調(diào)運動的維持(三)血漿氨基酸失衡學(Theoryofplasmaaminoacid血漿氨基酸失衡的表肝性腦病患者：支鏈氨基酸(較正常人顯著下from3-3.5to0.6-血漿氨基酸失衡的原因和機(pathogenesisofplasmaaminoacid血漿血漿胰島素肝功↓激素滅活功能

胰高血糖素 胰高血糖素白白質(zhì)分解代AAA降解↓糖血中支鏈氨基酸含量血中支鏈氨基酸含量血漿氨基酸失衡與肝性腦(plasmaaminoacidimbalanceandhepaticencephalopathy)苯丙氨 酪氨 血

色氨苯丙氨苯乙

血腦屏障載腦酪氨酪氨羥化 羧多 脫羧多巴 酪

色氨5-羥色氨β-羥化

β-羥化

?-羥化苯乙醇

去甲腎上

羥苯乙醇

5-羥色FNT學說和氨基酸失衡學說的不腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量與腦病病情不平動物腦室注入FNT未引起明顯改增加BCAA不一定能逆轉(zhuǎn)肝性腦γ基丁酸學(γ-aminobutyricacidhypothesisγ-氨基丁γ-氨基丁大腦皮層大腦皮層淺層和小腦皮層浦氏細胞層含量較GABA-A受體示意GABAandbenzodiazepine(BDZ)bindingsites早期GABA學說的主要觀點

超級化抑

清除肝 衰通透性

腦

受體結(jié)合

Cl-通道早期GABA學說的主要觀點

清除肝 衰通透性

腦

受體結(jié)合

Cl通道氨增強GABA能神經(jīng)活動的具體機氨→GABA-A受體與其配體的結(jié)合能釋放GABA↑→突觸間隙GABA水平↑氨→線粒體PTBR↑→神經(jīng)類固醇合成(五)其他神經(jīng)毒質(zhì)在HE發(fā)病中的作血錳↑→星形膠質(zhì)C谷aa攝取及能量代謝蛋氨酸→硫醇粒體電子傳遞、抑制腦N+-+-TP酶活性酪氨酸→酚類：抑制多種酶的活色氨酸→吲哚、甲基吲短鏈脂肪酸：抑制腦能量代謝及氨分解代血氨增綜合學血氨增+谷氨進入腦受體配體結(jié)進入腦受體配體結(jié)谷氨酰胺氨基酸氨基酸失FNT、5-正常遞質(zhì)三、肝性腦病的誘因(Precipitating氮的負荷增高蛋白攝入，消化 ，腎功能不血-腦屏障通透性增細胞因子↑、缺氧、水電紊亂、酸堿失腦敏感性增、麻醉、止痛四、肝性腦病防治的病理生理基(Pathophysiologicalbaseofpreventionandtreatment)(一去除誘(Eliminatingofprecipitating避免避免食物糙硬，防止上消化道防止防止便秘，減少腸道毒物進入體注注意利尿、放腹水、低血鉀、、麻醉預(yù)，慎、麻醉預(yù)低血(Decreasingofplasma①口服乳果糖→“酸透析②應(yīng)用左旋門冬氨酸鳥氨酸③糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊④口服新霉素等抑制腸道細菌減少 腸道氨的吸收腸道(三)其他治療措經(jīng)系血經(jīng)系補補充支鏈氨基酸，矯正氨基酸失(四)人工肝(透析或吸附)和肝移第四節(jié)肝腎綜合征第四節(jié)肝腎綜合征(Hepatorenalsyndrome肝腎綜合征(hepatorenal是指肝硬化失代償期或急性重一、肝腎綜合征的病因和類(causesandclassificationofhepatorenalsyndrome)(一)肝性功能性腎衰(Hepaticfunctionalrenal是指由于肝功能衰竭引起的腎無明顯器質(zhì)變的腎功能。多(二) 質(zhì)性腎衰(Hepaticparenchymalrenal是指在肝功能衰竭的基礎(chǔ)上發(fā) 二、肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(Mechanismsofhepaticfunctionalrenalfailure)交感-腎上