食欲素和食欲素受體課件

OrexinsandOrexinReceptors

食欲素和食欲素受體12級(jí)醫(yī)學(xué)生理學(xué)與時(shí)間生物學(xué)專業(yè)Content1.食欲素的基本簡介2.食欲素的發(fā)現(xiàn)背景3.食欲素的受體特征4.食欲素及其受體的組織分布5.食欲素的功能6.展望及應(yīng)用前景1.食欲素的基本簡介下丘腦是調(diào)節(jié)飲食及能量平衡的中樞。在大鼠下丘腦腹外側(cè)（LH）發(fā)現(xiàn)了兩種與食欲有關(guān)且來源于同一前體的神經(jīng)肽—增食因子A和B（orexinA和orexinB）它們可激活兩種密切相關(guān)且與G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體（OX1R/OX2R）。含orexin的神經(jīng)元細(xì)胞在下丘腦腹外側(cè)呈對(duì)稱的不連貫分布。orexin及其受體（OXR）的氨基酸序列從大鼠腦中分離出的增食因子A（orexinA）分子量為3562Da，含有33個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽，N端是焦谷氨酰的殘基，C端被酰胺化，4個(gè)半胱氨酸殘基形成兩套鏈內(nèi)的雙硫鍵。從牛腦中分離的增食因子A的序列與大鼠完全一致。增食因子B分子量為2937Da，含有28個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽。其中，46%（13個(gè)）氨基酸與增食因子A一致。增食因子A和B的氨基酸順序不同于其他已知的神經(jīng)肽。已克隆的增食因子前體cDNA及增食因子基因序列分析結(jié)果預(yù)示：小鼠和人的增食因子A的氨基酸序列與大鼠和牛的完全一致；而人增食因子B的氨基酸序列中有兩個(gè)氨基酸不同于嚙齒類動(dòng)物。orexin基因比較保守，人和小鼠增食因子前體的氨基酸序列有83％是一致的，小鼠和大鼠則有95％的一致性，區(qū)別主要在C端。成熟的orexin序列

3.食欲素受體的特征在各種類別的Ｇ蛋白偶聯(lián)受體中，OX1R的結(jié)構(gòu)與某些神經(jīng)肽受體最為相似。同樣，增食欲素Ｂ也是OX1R的激動(dòng)劑，但增食欲素Ｂ與OX1R的親合力明顯低于增食欲素Ａ，表明可能存在與增食欲素Ｂ的親合力結(jié)合的另一種增食欲素受體。5.增食欲素的功能5.1.增食欲素與瘦素（leptin）的關(guān)系

瘦素可降低體重，增食欲素可能提高體重造成肥胖，它們之間是否有一定的聯(lián)系.Kok等最新的配對(duì)研究結(jié)果表明，發(fā)作性睡眠癥患者其增食欲素缺乏，平均24h血漿瘦素水平明顯降低，且其晝夜分泌節(jié)律消失。同時(shí)Switonska等報(bào)道了給大鼠皮下注射增食欲素A，60min后顯著提高了血瘦素和胰島素水平。與此相對(duì)應(yīng)，Beck等發(fā)現(xiàn)連續(xù)7d給大鼠腹腔注射瘦素后，下丘腦增食欲素Ａ含量顯著降低.Komaki等的研究結(jié)果也表明，禁食引起二者的變化趨勢正好相反。5.2.增食欲素與進(jìn)食行為的關(guān)系給雄性大鼠側(cè)腦室快速灌注增食欲素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1次注射增食欲素A在1h內(nèi)產(chǎn)生與劑量依賴的刺激進(jìn)食的效應(yīng)。3nmol增食欲素A可使進(jìn)食增加6倍，30nmol增食欲素Ａ可使進(jìn)食增加10倍，這種效應(yīng)可持續(xù)4h之久。給雄性大鼠側(cè)腦室灌注3nmol或30nmol的增食欲素B可分別使進(jìn)食量增加5倍和12倍。5.3.調(diào)節(jié)飲水

外側(cè)下丘腦和未定帶在調(diào)節(jié)攝食和飲水方面有重要作用，該區(qū)域的損傷，不僅導(dǎo)致不能吞咽，還引起渴感缺乏。Northern印跡發(fā)現(xiàn)，48h禁水后，下丘腦orexin前體原mRNA上調(diào)1.6倍，血漿滲透壓也顯著升高。5.4.對(duì)生殖系統(tǒng)的作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卵巢切除的大鼠用雌二醇苯甲酸和黃體酮預(yù)處理后，腦室內(nèi)注射orexinA或orexinB以劑量依賴方式快速刺激黃體生成素（LH）分泌。血漿LH峰值濃度在10min出現(xiàn)，orexinA刺激顯著高于orexinB刺激。但兩種orexin均抑制切除卵巢后非預(yù)處理大鼠LH的分泌，LH分泌均值和脈沖頻率顯著降低，脈沖幅度無明顯變化。這提示orexin在下丘腦水平通過促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元而降低LH的脈沖分泌.5.6.對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用orexin可能在調(diào)節(jié)感覺輸入、體溫、血壓等方面有生理作用。大鼠腦室注入orexin后，引起血壓升高、心率增快、腎交感神經(jīng)緊張性升高等現(xiàn)象。研究表明，orexin神經(jīng)元在覺醒系統(tǒng)的配合下不依賴外周生熱作用，可通過BATUCP1來調(diào)節(jié)體溫。６.展望及應(yīng)用前景增食欲素的臨床應(yīng)用前景不僅僅只是增加惡病質(zhì)、神經(jīng)性厭食等消瘦病人的食欲而已，它的受體拮抗