藥動學(54學時)課件

研究內容：1.藥物的體內過程：吸收、分布、代謝、排泄2.藥物在體內隨時間變化的規(guī)律第二章藥物代謝動力學定義：簡稱藥動學（Pharmacokinetics），研究機體對藥物的處置及規(guī)律。

1研究內容：第二章藥物代謝動力學定義：1一、藥物分子的跨膜轉運簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散（水溶性擴散）（脂溶性擴散）類型：被動轉運passivetransport

主動轉運activetransport

2一、藥物分子的跨膜轉運簡單擴散載體轉運（水溶性擴散）（脂㈠被動轉運（passivetransport）：downhill1.

濾過（水溶性擴散）：定義：水溶性小分子藥物（﹤100）通過細胞膜的水通道而轉運，受流體靜壓或滲透壓的影響腸道、泌尿道等多數(shù)上皮細胞的水通道僅4～8?，僅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物質能通過。多數(shù)毛細血管上皮細胞間的孔隙較大(>40?)，幾乎所有游離藥物均可通過。順濃度差，不耗能量3㈠被動轉運（passivetransport）：down2.簡單擴散（脂溶性擴散）：藥物最常見的轉運方式定義：脂溶性藥物直接溶于細胞膜的脂質層而轉運特點：不耗能、不需載體、無飽和性和競爭性抑制影響因素：藥物方面（分子量、脂溶性、解離性…）轉運環(huán)境方面（轉運面積、血流、pH…）

總結：分子小、脂溶性高、分子狀態(tài)易轉運膜面積大、血流豐富、酸酸堿堿易轉運42.簡單擴散（脂溶性擴散）：藥物最常見的轉運方式總結：分子pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。pH值↑,弱酸性藥解離↑,轉運↓,弱堿性藥解離↓,轉運↑。藥物的離子化程度受pKa和所在溶液pH的影響5pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。藥物6某弱酸性藥物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A1%90%10%

99%HA=H++A酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉運酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉運66某弱酸性藥物：pKa=5[A]10pH-pKa=p被動跨膜轉運圖示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性藥吸收多弱堿性藥吸收少弱堿性藥重吸收多弱酸性藥重吸收少血液pH7.4細胞內液pH7.07被動跨膜轉運圖示pH1.5pH8.01.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物排出體外？?問題2.弱酸性藥物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何藥在胃中吸收較好？3.若腸道的pH值為6.0，下列何藥口服最易從腸道吸收？A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱堿,pKa9.7C.地西泮,弱堿,pKa3.3D.麻黃堿,弱堿,pKa8.7E.對乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.581.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物排出3.易化擴散定義：借助細胞膜上的載體順濃度差轉運特點：不耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：葡萄糖、鐵、VitB12、甲氨蝶呤㈡主動轉運（activetransport）：uphill定義：借助細胞膜上的載體逆濃度差轉運特點：耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：離子泵、有機酸\堿在腎小管的分泌93.易化擴散㈡主動轉運（activetransport吸收分布代謝排泄二、藥物的體內過程10吸收二、藥物的體內過程10㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)1.影響因素：①

影響簡單擴散的各因素②給藥途徑：靜脈給藥無吸收過程

靜脈吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚2.評價參數(shù)：生物利用度首關消除(firstpasselimination):藥物口服后經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進入全身血循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥可避免首關消除，直腸給藥50%可避免首關消除。11㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)2.評價㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官1.影響因素：①血漿蛋白結合率：多與白蛋白結合

結果：暫時失活，儲庫作用，藥物間相互作用。

②體內屏障血腦屏障：阻礙大分子、水溶性或解離型藥物通過。胎盤屏障：無屏障作用，孕婦用藥應審慎。

血眼屏障：眼部用藥多以局部用藥為好。③其他：器官血流量、組織親和力、pH調控

2.評價參數(shù)：表觀分布容積（Vd）12㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官12血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛細血管內皮緊密相連胎盤屏障同普通毛細血管，孔隙大13血腦屏障毛細血管內皮緊密相連胎盤屏障同普通毛細血管，孔隙㈢代謝(metabolism)：化學結構的改變，又稱生物轉化

藥物體內消除的重要途徑

注：代謝≠滅活1.作用：滅活(絕大多數(shù)藥物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝臟3.步驟：兩相Ⅰ相反應——氧化、還原、水解

Ⅱ相反應——結合4.主要酶系：肝藥酶(細胞色素P450單氧化酶系,CYP450)

特點:

專一性低,活性有限,個體差異大,可被誘導和抑制

酶誘導劑(加快代謝,藥效減弱)：巴比妥、苯妥英鈉、利福平…

酶抑制劑(減慢代謝,藥效增強)：氯霉素、西米替丁、異煙肼…14㈢代謝(metabolism)：化學結構的改變，又稱生物轉㈣排泄(excretion)：原形或代謝物排出體外

1.腎臟：腎小球濾過腎小管主動分泌：丙磺舒和青霉素腎小管重吸收：改變尿液pH值可減少重吸收

2.消化道：肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)

3.乳汁：弱堿性藥物可排泄

4.其他：

代謝與排泄統(tǒng)稱藥物消除(elimination)

評價參數(shù)：消除半衰期，清除率15㈣排泄(excretion)：原形或代謝物排出體外代謝與16㈠藥-時曲線：血藥濃度或對數(shù)為縱坐標,時間為橫坐標.

(Tmax)（Cmax）三、藥物在體內隨時間變化的規(guī)律繪制曲線圖→選配數(shù)學模型→計算藥動學參數(shù)AUC(areaundercurve)曲線下面積：反映藥物進入血循環(huán)的總量。表示藥物吸收程度（MTC）（MEC）表示藥物吸收速度1616㈠藥-時曲線：血藥濃度或對數(shù)為縱坐標,時間為橫坐標.給藥途徑與藥時曲線17給藥途徑與藥時曲線17一室模型最簡單的房室模型，給藥后藥物瞬時全身各體液和組織達到動態(tài)平衡

㈡房室模型：定量分析藥物在體內的動態(tài)過程。1中央室2周邊室k12k21kake吸收分布消除（代謝+排泄）體內二室模型最常用的房室模型，將身體分為藥物分布速率較快的中央室和分布速率較慢的周邊室

kake18一室模型㈡房室模型：定量分析藥物在體內的動態(tài)過程。12k一室模型二室模型靜脈注射給藥的房室模型示意圖藥時曲線：數(shù)學模型：C=C0e－ket

數(shù)學方程：C=Aet+Be-t

19一室模型二室模型靜脈注射給藥的房室模型示意圖藥時曲線：數(shù)學模瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-keCn1.一級消除動力學：n=1即dC/dt＝-keCCt=C0e－ket

特點:恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;

血藥濃度對數(shù)與時間呈直線關系,呈線性消除2.零級消除動力學：n=0即dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0

特點:恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,非線性㈢藥物消除動力學20瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-keCn㈢藥物消除動力時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級和零級消除動力學的藥時曲線21時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級和零級消除動力學的藥㈣藥動學重要參數(shù)及其意義1.消除半衰期(halflife,t1/2):

血藥濃度下降一半所需要的時間,多數(shù)屬一級消除意義：確定給藥間隔時間，預計停藥后藥物消除的時間和連續(xù)給藥后達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125當停止用藥時間達到5個t1/2時，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke22㈣藥動學重要參數(shù)及其意義1.消除半衰期(halflif23時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.594972323時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）872.

生物利用度（bioavailability,F）藥物吸收進入血循環(huán)的相對量和速度，即

F=(A/D)×100%（A為體內藥物總量,D為用藥劑量）絕對FF=AUC血管外給藥×100%AUC靜脈給藥相對F意義：評價藥物的首關過消除

意義：評價藥物制劑的質量

F=AUC受試制劑×100%AUC標準制劑242.生物利用度（bioavailability,F）絕對三個藥廠生產(chǎn)的地高辛25三個藥廠生產(chǎn)的地高辛253.表觀分布容積(Vd)

體內藥物按所知血藥濃度在體內均勻分布所需體液容積意義：計算產(chǎn)生期望血藥濃度所需的給藥劑量。估計藥物分布范圍：5L血漿，10-20L體液，

>40L組織器官，>100L蓄積于特定組織70kg體重，全身總體液量：42L血漿3L細胞間液11L細胞內液32L263.表觀分布容積(Vd)意義：計算產(chǎn)生期望血藥濃度所4.

清除率(clearance,CL)單位時間內多少容積血漿中的藥物被機體清除，反映肝腎功能，單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計算公式：CL=keVd=A/AUC=FD/AUC

274.清除率(clearance,CL)275.穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)

以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平，即為穩(wěn)態(tài)濃度?；具_到Css需要的時間：當用藥總時間達到5個t1/2時，血藥濃度(或體存量),已接近達到最大值的97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)濃度。

經(jīng)1half-life…………..50%2half-lives…………75%3half-lives…….…..87.5%4half-lives…………93.8%5half-lives…………96.9%285.穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)基本達到Css需要的時間：當穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關與生物利用度和清除率相關多次給藥的藥-時曲線29穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間時間血藥濃度縮短給藥時間血藥濃度時間增加給藥劑量縮短給藥時間或增加給藥劑量不能快速達Css提高穩(wěn)態(tài)濃度水平30時間血藥濃度縮短給藥時間血藥濃度時間增加給藥劑量縮短給藥時間TimeTimeLogConcentration快速達到Css的方法：負荷量給藥（首劑加倍）31TimeTimeLogConcentration快速達到C研究內容：1.藥物的體內過程：吸收、分布、代謝、排泄2.藥物在體內隨時間變化的規(guī)律第二章藥物代謝動力學定義：簡稱藥動學（Pharmacokinetics），研究機體對藥物的處置及規(guī)律。

32研究內容：第二章藥物代謝動力學定義：1一、藥物分子的跨膜轉運簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散（水溶性擴散）（脂溶性擴散）類型：被動轉運passivetransport

主動轉運activetransport

33一、藥物分子的跨膜轉運簡單擴散載體轉運（水溶性擴散）（脂㈠被動轉運（passivetransport）：downhill1.

濾過（水溶性擴散）：定義：水溶性小分子藥物（﹤100）通過細胞膜的水通道而轉運，受流體靜壓或滲透壓的影響腸道、泌尿道等多數(shù)上皮細胞的水通道僅4～8?，僅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物質能通過。多數(shù)毛細血管上皮細胞間的孔隙較大(>40?)，幾乎所有游離藥物均可通過。順濃度差，不耗能量34㈠被動轉運（passivetransport）：down2.簡單擴散（脂溶性擴散）：藥物最常見的轉運方式定義：脂溶性藥物直接溶于細胞膜的脂質層而轉運特點：不耗能、不需載體、無飽和性和競爭性抑制影響因素：藥物方面（分子量、脂溶性、解離性…）轉運環(huán)境方面（轉運面積、血流、pH…）

總結：分子小、脂溶性高、分子狀態(tài)易轉運膜面積大、血流豐富、酸酸堿堿易轉運352.簡單擴散（脂溶性擴散）：藥物最常見的轉運方式總結：分子pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。pH值↑,弱酸性藥解離↑,轉運↓,弱堿性藥解離↓,轉運↑。藥物的離子化程度受pKa和所在溶液pH的影響36pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。藥物37某弱酸性藥物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A1%90%10%

99%HA=H++A酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉運酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉運376某弱酸性藥物：pKa=5[A]10pH-pKa=p被動跨膜轉運圖示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性藥吸收多弱堿性藥吸收少弱堿性藥重吸收多弱酸性藥重吸收少血液pH7.4細胞內液pH7.038被動跨膜轉運圖示pH1.5pH8.01.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物排出體外？?問題2.弱酸性藥物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何藥在胃中吸收較好？3.若腸道的pH值為6.0，下列何藥口服最易從腸道吸收？A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱堿,pKa9.7C.地西泮,弱堿,pKa3.3D.麻黃堿,弱堿,pKa8.7E.對乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.5391.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物排出3.易化擴散定義：借助細胞膜上的載體順濃度差轉運特點：不耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：葡萄糖、鐵、VitB12、甲氨蝶呤㈡主動轉運（activetransport）：uphill定義：借助細胞膜上的載體逆濃度差轉運特點：耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：離子泵、有機酸\堿在腎小管的分泌403.易化擴散㈡主動轉運（activetransport吸收分布代謝排泄二、藥物的體內過程41吸收二、藥物的體內過程10㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)1.影響因素：①

影響簡單擴散的各因素②給藥途徑：靜脈給藥無吸收過程

靜脈吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚2.評價參數(shù)：生物利用度首關消除(firstpasselimination):藥物口服后經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進入全身血循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥可避免首關消除，直腸給藥50%可避免首關消除。42㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)2.評價㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官1.影響因素：①血漿蛋白結合率：多與白蛋白結合

結果：暫時失活，儲庫作用，藥物間相互作用。

②體內屏障血腦屏障：阻礙大分子、水溶性或解離型藥物通過。胎盤屏障：無屏障作用，孕婦用藥應審慎。

血眼屏障：眼部用藥多以局部用藥為好。③其他：器官血流量、組織親和力、pH調控

2.評價參數(shù)：表觀分布容積（Vd）43㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官12血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛細血管內皮緊密相連胎盤屏障同普通毛細血管，孔隙大44血腦屏障毛細血管內皮緊密相連胎盤屏障同普通毛細血管，孔隙㈢代謝(metabolism)：化學結構的改變，又稱生物轉化

藥物體內消除的重要途徑

注：代謝≠滅活1.作用：滅活(絕大多數(shù)藥物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝臟3.步驟：兩相Ⅰ相反應——氧化、還原、水解

Ⅱ相反應——結合4.主要酶系：肝藥酶(細胞色素P450單氧化酶系,CYP450)

特點:

專一性低,活性有限,個體差異大,可被誘導和抑制

酶誘導劑(加快代謝,藥效減弱)：巴比妥、苯妥英鈉、利福平…

酶抑制劑(減慢代謝,藥效增強)：氯霉素、西米替丁、異煙肼…45㈢代謝(metabolism)：化學結構的改變，又稱生物轉㈣排泄(excretion)：原形或代謝物排出體外

1.腎臟：腎小球濾過腎小管主動分泌：丙磺舒和青霉素腎小管重吸收：改變尿液pH值可減少重吸收

2.消化道：肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)

3.乳汁：弱堿性藥物可排泄

4.其他：

代謝與排泄統(tǒng)稱藥物消除(elimination)

評價參數(shù)：消除半衰期，清除率46㈣排泄(excretion)：原形或代謝物排出體外代謝與47㈠藥-時曲線：血藥濃度或對數(shù)為縱坐標,時間為橫坐標.

(Tmax)（Cmax）三、藥物在體內隨時間變化的規(guī)律繪制曲線圖→選配數(shù)學模型→計算藥動學參數(shù)AUC(areaundercurve)曲線下面積：反映藥物進入血循環(huán)的總量。表示藥物吸收程度（MTC）（MEC）表示藥物吸收速度4716㈠藥-時曲線：血藥濃度或對數(shù)為縱坐標,時間為橫坐標.給藥途徑與藥時曲線48給藥途徑與藥時曲線17一室模型最簡單的房室模型，給藥后藥物瞬時全身各體液和組織達到動態(tài)平衡

㈡房室模型：定量分析藥物在體內的動態(tài)過程。1中央室2周邊室k12k21kake吸收分布消除（代謝+排泄）體內二室模型最常用的房室模型，將身體分為藥物分布速率較快的中央室和分布速率較慢的周邊室

kake49一室模型㈡房室模型：定量分析藥物在體內的動態(tài)過程。12k一室模型二室模型靜脈注射給藥的房室模型示意圖藥時曲線：數(shù)學模型：C=C0e－ket

數(shù)學方程：C=Aet+Be-t

50一室模型二室模型靜脈注射給藥的房室模型示意圖藥時曲線：數(shù)學模瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-keCn1.一級消除動力學：n=1即dC/dt＝-keCCt=C0e－ket

特點:恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;

血藥濃度對數(shù)與時間呈直線關系,呈線性消除2.零級消除動力學：n=0即dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0

特點:恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,非線性㈢藥物消除動力學51瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-keCn㈢藥物消除動力時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級和零級消除動力學的藥時曲線52時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級和零級消除動力學的藥㈣藥動學重要參數(shù)及其意義1.消除半衰期(halflife,t1/2):

血藥濃度下降一半所需要的時間,多數(shù)屬一級消除意義：確定給藥間隔時間，預計停藥后藥物消除的時間和連續(xù)給藥后達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125當停止用藥時間達到5個t1/2時，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke53㈣藥動學重要參數(shù)及其意義1.消除半衰期(halflif54時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.594975423時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）872.

生物利用度（bioavailability,F）藥物吸收進入血循環(huán)的相對量和速度，即

F=(A/D)×100%（A為體內藥物總量,D為用藥劑量）絕對FF=AUC血管外給藥×100%AUC靜脈給藥相對F