2022年醫(yī)學專題-第十三章-肝功能不全

第十三章肝功能不全HepaticInsufficiency病理(bìnglǐ)生理學教研室第一頁，共七十七頁。教學要求1．熟悉肝功能不全的概念。2．了解肝功能不全的分類及病因(bìngyīn)。3．熟悉和了解肝功能不全臨床綜合征的發(fā)生機制。4．掌握和熟悉肝性腦病的病因發(fā)病學。5．了解肝性功能性腎衰竭。第二頁，共七十七頁。肝臟(gānzàng)的功能（1）物質(zhì)代謝糖：脂蛋白質(zhì)水、電解質(zhì)激素低血糖血漿蛋白醛固酮滅活↓——低鉀血癥第三頁，共七十七頁。（2）凝血：（3）分泌(fēnmì)和排泄：（4）屏障和生物轉(zhuǎn)化合成凝血因子、清除(qīngchú)活化了的凝血因子、合成纖溶酶原、抗纖溶酶清除纖溶酶原激活物第四頁，共七十七頁。肝實質(zhì)(shízhì)細胞和枯否細胞受損代謝、分泌、合成(héchéng)、解毒與免疫障礙黃疸、出血(chūxiě)、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等致肝損傷因素ConceptofHepaticInsufficiency第五頁，共七十七頁?！景咐?ànlì)13-1】患者男性，65歲。14年前因上腹部不適感、疼痛及食欲不振而住院治療。住院檢查肝大肋下2.5cm，肝功能正常，經(jīng)服用“保肝藥物’’和對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后常有腹脹，上腹部鈍痛，病情時輕時重。4年前上述癥狀加重，出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，進食后上腹部不適感加劇，腹脹明顯，并伴有惡心、嘔吐，便稀，癥狀反復持續(xù)至今。近半年來，病人進行性消瘦，四肢乏力，面色憔悴，皮膚、鞏膜黃染加深，尿少，下肢浮腫，活動不便，鼻和齒齦時有出血，常有便血。1天前因吃牛肉出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚，煩躁不安而急診(jízhěn)入院?；颊咦阅贻p時大量飲酒，常年不斷。既往無瘧疾史，亦無血吸蟲、疫水接觸史。第六頁，共七十七頁。體格檢查體溫36．5℃，脈搏90／min，呼吸26／min，血壓130／90mmHg?；颊甙l(fā)育正常，營養(yǎng)差，消瘦，神志恍惚，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃染，腹壁靜脈曲張，面部及前胸有多個蜘蛛痣，腹部膨隆，肝肋下2.5cm，質(zhì)較硬，邊緣鈍。脾肋下3cm，腹水征陽性。心肺未發(fā)現(xiàn)異常，雙下肢凹陷性水腫(++)，食道吞鋇X線顯示食道下段靜脈曲張。實驗室檢查血紅蛋白：120g/L，白細胞：4．5X109/L，中性細胞：76％，淋巴細胞：26％。血清膽紅素（黃疸指數(shù)正常3.5-17.2μmol／L）：27μmol／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT正常10-40U/L）128U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST正常10-40U/L）132U/L，單胺氧化酶62單位，血氨：89．08μmol／L，血漿總蛋白：52g／L，白蛋白：27g／L，球蛋白：25g／L。入院后，靜脈輸入谷氨酸鈉、葡萄糖、維生素、肌苷等，限制蛋白質(zhì)攝入，口服大量(dàliàng)抗生素，并用酸性溶液灌腸。經(jīng)積極搶救后，病人神志逐漸清楚，病情好轉(zhuǎn)，準備出院。第七頁，共七十七頁。次日，患者大便時突覺頭暈、虛汗、乏力，站立困難而昏倒在廁所中，被發(fā)現(xiàn)時患者面色蒼白，血壓90／40mmHg，病情好轉(zhuǎn)。第二天清晨，患者再次出現(xiàn)神志恍惚，煩躁不安，尖叫。檢查時雙手出現(xiàn)撲翼樣震顫，大便呈柏油樣。繼后發(fā)生昏迷，血壓130／65mmHg，瞳孔中度散大，對光反射減弱，皮膚、鞏膜深度黃染，黃疸(huángdǎn)指數(shù)：58μmol／L，丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶：160U/L，血氨：106.7μmol／L。經(jīng)各種降氨治療后，血氨降至61.82μmol／L，但上述癥狀無明顯改善，病人仍處于昏迷狀態(tài)。后改用左旋多巴靜脈滴注，經(jīng)過一周的治療，癥狀逐漸減輕，神志漸漸恢復。又經(jīng)過月余的綜合治療，臨床癥狀基本消失，出院療養(yǎng)。第八頁，共七十七頁。第一節(jié)肝性腦病(hepaticencephalopathy)

的概念(gàiniàn)及臨床表現(xiàn)一.肝性腦病的概念(gàiniàn)急、慢性肝功能衰竭(shuāijié)或嚴重慢性實質(zhì)性肝臟疾病引起的，以代謝紊亂為基礎的精神神經(jīng)綜合征。第九頁，共七十七頁。二.臨床表現(xiàn)：一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺），可有撲翼樣震顫二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主四期（昏迷期）：神志完全(wánquán)喪失，不能喚醒第十頁，共七十七頁。輕微性格、行為(xíngwéi)改變第十一頁，共七十七頁。睡眠障礙、行為(xíngwéi)失常第十二頁，共七十七頁。

撲翼樣震顫(zhènchàn)FlappingTremor(Asterixis)第十三頁，共七十七頁?；杷?、精神錯亂

第十四頁，共七十七頁?；杳愿位杳?hūnmí)(HepaticComa)第十五頁，共七十七頁。第二節(jié)肝性腦病的原因(yuányīn)與分型一.原因(yuányīn)肝性腦病的原發(fā)病門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴重膽道感染晚期血吸蟲病第十六頁，共七十七頁。第十七頁，共七十七頁。第十八頁，共七十七頁。第十九頁，共七十七頁。第二十頁，共七十七頁。二.分型1.根據(jù)(gēnjù)病程急緩：肝性腦病急性(jíxìng)肝性腦病慢性(mànxìng)肝性腦病暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病第二十一頁，共七十七頁。2.根據(jù)(gēnjù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進入機體的途徑不同：肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病第二十二頁，共七十七頁。

由急性(jíxìng)嚴重肝細胞壞死引起，毒性物質(zhì)在通過肝臟時未經(jīng)解毒即進入體循環(huán)。內(nèi)源性肝性腦病第二十三頁，共七十七頁。

多由慢性肝臟(gānzàng)疾患引起，毒性物質(zhì)通過分流繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進入體循環(huán)。外源性肝性腦病第二十四頁，共七十七頁。內(nèi)源性和外源性肝性腦病的區(qū)別(qūbié)

特征

內(nèi)源性肝性腦病

外源性肝性腦病常見病因

暴發(fā)性病毒性

有門－體分流的肝硬化病情緩急

多為急性經(jīng)過慢性復發(fā)性毒物是否

經(jīng)過肝臟誘因無明顯(míngxiǎn)誘因多數(shù)能找到明顯(míngxiǎn)誘因血NH3不升高升高預后極差較好毒物入肝不能有效(yǒuxiào)地被清除未經(jīng)肝臟處理經(jīng)分流入體循環(huán)第二十五頁，共七十七頁。第三節(jié)肝性腦病的發(fā)病(fābìng)機制多數(shù)肝性腦病病人腦組織沒有明顯的特異性形態(tài)學改變。氨中毒學說假性神經(jīng)遞質(zhì)學說血漿氨基酸失衡學說Υ-氨基丁酸學說其它神經(jīng)(shénjīng)毒質(zhì)在肝性腦病中的作用第二十六頁，共七十七頁。一、氨中毒(zhòngdú)學說1)肝性腦病發(fā)作時，血、腦脊液中NH3↑2)慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食(yǐnshí)或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食(yǐnshí)后好轉(zhuǎn)。3)動物實驗：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦4)Reye綜合癥：鳥氨酸循環(huán)中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷1.證據(jù)(zhèngjù)第二十七頁，共七十七頁。2.正常人血氨的來源(láiyuán)與去路尿素尿素(niàosù)酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-糞NH3鳥AA循環(huán)(xúnhuán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others第二十八頁，共七十七頁。氨的去路(qùlù)肝臟尿素(niàosù)的合成腎臟以銨排出轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺第二十九頁，共七十七頁。3.肝衰時，血氨升高(shēnɡɡāo)的機理（1）清除(qīngchú)不足（2）產(chǎn)NH3增加(zēngjiā)：第三十頁，共七十七頁。腺苷酸NH3谷氨酰胺尿素氨基酸NH3①鳥氨酸循環(huán)障礙

ATP

酶受損②門-體分流(fēnliú)使腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán)（1）氨清除(qīngchú)不足鳥AA循環(huán)(xúnhuán)尿素NH3NH3第三十一頁，共七十七頁。OrnithineorUreaCycle精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鳥氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP肝功能衰竭:酶活性降低;ATP減少(jiǎnshǎo)；底物缺乏第三十二頁，共七十七頁。鳥AA循環(huán)(xúnhuán)NH3NH3NH3（2）氨生成(shēnɡchénɡ)過多氨基酸尿素NH3尿素酶氧化酶腺苷酸NH3①

腸黏膜淤血、水腫，菌群活躍(huóyuè)②合并腎衰彌散至腸道的尿素↑③

肌肉產(chǎn)氨↑尿素尿素第三十三頁，共七十七頁。4.血氨增多(zēnɡduō)引起肝性腦病的機制（1）干擾腦的能量代謝（2）對神經(jīng)遞質(zhì)的影響：（3）對神經(jīng)(shénjīng)細胞膜的作用第三十四頁，共七十七頁。丙酮酸

乙酰輔酶(fǔméi)A

草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNADγ-氨基丁酸乙酰膽堿1423葡萄糖①乙酰輔酶A生成(shēnɡchénɡ)減少②消耗α-酮戊二酸③消耗NADH④消耗ATP血氨升高(shēnɡɡāo)對能量代謝的影響(1)第三十五頁，共七十七頁。丙酮酸

乙酰輔酶(fǔméi)A

草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNADγ-氨基丁酸乙酰膽堿1423葡萄糖興奮性遞質(zhì)↓

：ACh和谷氨酸抑制性遞質(zhì)↑：谷氨酰胺和γ-氨基丁酸⑵影響(yǐngxiǎng)腦神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡第三十六頁，共七十七頁。（3）氨對神經(jīng)(shénjīng)細胞膜的抑制作用

氨干擾神經(jīng)細胞膜上的Na+、K+-ATP酶的活性；氨與K+有競爭作用(zuòyòng)，影響K+在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布。第三十七頁，共七十七頁。案例(ànlì)13-11.該患者因食牛肉而誘發(fā)肝性腦病，這是因為高蛋白飲食(yǐnshí)增加了氨的來源。2.入院后限制蛋白質(zhì)攝入、口服抗生素以及酸性溶液灌腸使病情好轉(zhuǎn)，是因為減少氨的來源。以上說明肝性腦病與血氨增高有關第三十八頁，共七十七頁。5.氨中毒(zhòngdú)學說的不足部分(bùfen)肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn)第三十九頁，共七十七頁。二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說(xuéshuō)1970年Parkes首先(shǒuxiān)報道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后，F(xiàn)ischer等對肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學說第四十頁，共七十七頁。

假性神經(jīng)遞質(zhì)學說內(nèi)容：

肝性腦病的發(fā)生是由于正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少或假性神經(jīng)遞質(zhì)在突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙(zhàngài)，從而引起細胞功能紊亂，最后導致昏迷。第四十一頁，共七十七頁。1、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說(xuéshuō)的證據(jù)（1）門體分流術大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑，NE↓（2）肝性腦病病人(bìngrén)，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度與腦功能紊亂相平行。（3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學說的最具說服力的證例第四十二頁，共七十七頁。2、正常(zhèngcháng)覺醒的維持網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與意識意識的維持(wéichí)是腦干-間腦-大腦皮層之間功能相互聯(lián)系的結(jié)果，其中腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中上行激動系統(tǒng)具有極其重要的作用。上行激動系統(tǒng)能夠激動整個大腦皮層的活動，維持其興奮性，使機體處于醒覺狀態(tài)。第四十三頁，共七十七頁。3.假性神經(jīng)遞質(zhì)概念(gàiniàn)

falseneurotransmitterFNT假性神經(jīng)遞質(zhì)———苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學結(jié)構(gòu)(jiégòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的化學結(jié)構(gòu)(jiégòu)相似，但其傳遞信息的生理功能卻遠低于去甲腎上腺素，故稱之為FNT。第四十四頁，共七十七頁。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲(qùjiǎ)腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine第四十五頁，共七十七頁。4、假性神經(jīng)遞質(zhì)的來源及引起腦病的機理正常時腸道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）——細菌(xìjūn)作用——胺（酪胺、苯乙胺）——入肝——代謝清除肝衰時，血胺入腦——在腦羥化酶作用下—苯乙醇胺、羥苯乙醇胺。第四十六頁，共七十七頁。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第四十七頁，共七十七頁。TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine第四十八頁，共七十七頁。TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭(shuāijié)Shunting門-體分流(fēnliú)Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第四十九頁，共七十七頁。TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure肝衰竭(shuāijié)Shunting門-體分流(fēnliú)Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶第五十頁，共七十七頁。苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成(shēnɡchénɡ)途徑第五十一頁，共七十七頁。FNT引起(yǐnqǐ)腦病的機制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代(qǔdài)）Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動(chōngdòng)傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？第五十二頁，共七十七頁。FNT取代(qǔdài)NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(jīdòng)系統(tǒng)昏迷(hūnmí)紋狀體樸翼樣震顫第五十三頁，共七十七頁。案例(ànlì)13-1經(jīng)各種降氨治療后，血氨降至61.82μmol／L，但上述癥狀無明顯改善，病人仍處于昏迷狀態(tài)。后改用左旋多巴靜脈滴注，經(jīng)過一周的治療，癥狀逐漸減輕，神志漸漸恢復。以上證明肝性腦病除與氨中毒有關外，還與假性神經(jīng)遞質(zhì)大量(dàliàng)形成有關。第五十四頁，共七十七頁。5、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說(xuéshuō)的不足（1）肝硬化死亡(sǐwáng)病人，腦多巴胺和NE并不減少（2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺↓，但動物活動無明顯變化第五十五頁，共七十七頁。三、血漿氨基酸失衡(shīhénɡ)學說該學說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展1.證據(jù)對血氨基酸含量(hánliàng)分析，發(fā)現(xiàn)某些氨基酸含量(hánliàng)與腦病的發(fā)展平行。如：游離色氨酸/BCAA可反映腦病昏迷程度。第五十六頁，共七十七頁。2血漿氨基酸失衡(shīhénɡ)特征芳香族氨基酸(AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸(BCAA)

亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸AAA

BCAA由正常(zhèngcháng)3～3.5變?yōu)?.6～1.2第五十七頁，共七十七頁。3.血漿氨基酸失衡機制(jīzhì)

正常時BCAA不被肝臟代謝而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝滅活肝功能

胰島素滅活↓→血漿胰島素↑

→骨骼肌、脂肪對障礙，BCAA的攝取和分解↑→血漿BCAA↓門體分胰高血糖素滅活↓

胰島素流增加血氨↑→胰高血糖素分泌↑

↑

→

胰高血糖素

→分解＞合成→蛋白質(zhì)中AAA釋放↑

，而肝利用和分解AAA的能力↓→血漿AAA↑

→BCAA/AAA↓→通過競爭同一載體進入到腦內(nèi)的AAA↑→FNT↑，NA↓、DA↓在腦，苯丙氨酸、酪氨酸↑——酪氨酸羥化酶活性↓，而脫羧酶活性↑——多巴胺、NE↓，而苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑。腦組織中假性神經(jīng)遞質(zhì)來源：①腸道——胺——入腦

②血液中AAA入腦第五十八頁，共七十七頁。血漿(xuèjiāng)氨基酸失衡機制肝AAA糖異生與分解(fēnjiě)

胰高血糖素組織蛋白(dànbái)分解肌肉和肝臟釋放AAA血AAA胰島素骨骼肌和脂肪攝取利用BCAA血BCAA肝功能障礙第五十九頁，共七十七頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羥化羥化酶脫羧酶-羥化酶*第六十頁，共七十七頁。色氨酸代謝成5-HT，是抑制性遞質(zhì)，可被NE神經(jīng)元攝取、儲存(chǔcún)，代替其NE，故5-HT也是假性神經(jīng)遞質(zhì)。假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺、羥苯乙醇胺、5-HT第六十一頁，共七十七頁。

血漿氨基酸失衡學說認為腦內(nèi)的FNT不僅僅來自腸道，當血漿中AAA水平升高，通過血腦屏障的AAA增加，腦組織可以利用這些AAA自身合成FNT，并抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷發(fā)生時可能是由于FNT取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)，也可能是由于腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻(shòuzǔ)，或者是二者綜合作用的結(jié)果，所以說血漿氨基酸失衡學說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展。第六十二頁，共七十七頁。4.氨基酸失衡學說(xuéshuō)的不足1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病3、食入或注入(zhùrù)大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此，該學說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎第六十三頁，共七十七頁。四、Υ-氨基丁酸學說(xuéshuō)GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)正常時血中GABA由腸道菌合成，被肝清除(qīngchú)。肝衰時，GABA↑＋血腦屏障通透性↑，入腦↑不足：以動物實驗為基礎，臨床報道少，有待驗證。第六十四頁，共七十七頁。中樞神經(jīng)功能(gōngnéng)抑制的機制GABA進入腦內(nèi)，與突觸后膜的受體結(jié)合，引起細胞膜外CL-內(nèi)流，使神經(jīng)元呈超級化阻滯狀態(tài)(zhuàngtài)，造成中樞神經(jīng)功能抑制。第六十五頁，共七十七頁。五、當前(dāngqián)的觀點氨在肝性腦病的發(fā)生過程中起關鍵作用單純氨中毒學說不能完滿解釋(jiěshì)肝性腦病的發(fā)生目前研究氨對腦氨基酸代謝的影響。第六十六頁，共七十七頁。1、血NH3↑——胰高血糖素↑氨基酸糖異生↑產(chǎn)NH3↑分解代謝↑——AAA↑為維持(wéichí)血糖，胰島素↑—BCAA攝取↑氨基酸失衡(shīhénɡ)第六十七頁，共七十七頁。2、在腦，NH3＋谷氨酸——谷氨酰胺。谷氨酰胺自腦外溢(wàiyì)＋血氨基酸失衡——促進色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入腦——假性遞質(zhì)生成↑——誘發(fā)腦病。對假性神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸失衡學說進行了修正。第六十八頁，共七十七頁。3、血NH3↑——增強GABA能神經(jīng)元傳導。故NH3與GABA是協(xié)同(xiétóng)作