外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件

外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述第二節(jié)Ⅰ相反應(yīng)第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)第四節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述生物轉(zhuǎn)化是指外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程?；蚍Q代謝轉(zhuǎn)化。所形成的衍生物即代謝物。生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述

生物轉(zhuǎn)化是指外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)一系列化學(xué)變化并形成其衍生物外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶所催化的反應(yīng)一般分為兩大類，稱為第一階段反應(yīng)（I相反應(yīng)）和第二階段反應(yīng)（Ⅱ相反應(yīng)）。外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶所催化的反應(yīng)一般分為兩大類，稱為第一階段第一階段反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)涉及暴露或引入一個功能基團，如-OH、-NH、-SH或-COOH，通常僅導(dǎo)致水溶性的少量增加。第二階段反應(yīng)包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；⒓谆?，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合。第一階段反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)涉及暴Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)

外源化學(xué)物排出體外引入極性基團，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)外源化學(xué)物排外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果是改變其毒效學(xué)性質(zhì)；其二，便于機體排出體外。大多數(shù)情況是生物轉(zhuǎn)化終止了藥物的藥效作用或降低了外源化學(xué)物的毒性，但對有的毒物卻可使毒性增強，甚至產(chǎn)生致癌、致突變和致畸效應(yīng)，又稱為代謝活化（metabolicactivation）或生物活化。一、生物轉(zhuǎn)化的毒理學(xué)意義外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果是改變其毒效學(xué)性質(zhì)；其二，便于機體排對硫磷對氧磷毒性更強磺胺類藥物水溶性下降對硫磷經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物分類：①生成親電子劑；有機磷化合物，碘代乙酸和環(huán)氧化物等

②生成自由基；CH3·，Cl·，H·

③生成親核劑；HO—、RO—、Cl—、Br—、CN—、R3N—、H2O、ROH

④生成氧化還原劑。經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物分類：毒物代謝酶對底物的專一性相對較差，一類或一種酶可代謝幾種外源化學(xué)物，而且還可代謝內(nèi)源性化學(xué)物等。外源化學(xué)物可刺激（誘導(dǎo)）很多生物轉(zhuǎn)化酶類合成。某些生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性，其結(jié)構(gòu)（即氨基酸序列）和活性不同。

有些手性外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性。

二、毒物代謝酶的基本特性毒物代謝酶對底物的專一性相對較差，一類或一種酶可代謝幾種外源在脊椎動物，肝臟是含外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織，次之為皮膚、肺臟、鼻粘膜、眼及胃腸道。此外，其他組織如腎臟、腎上腺、胰、脾、心、大腦、睪丸、卵巢、胎盤、血漿、血細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞及大動脈等均有生物轉(zhuǎn)化酶。腸道菌群在某些外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化中起著重要的作用。三、毒物代謝酶的分布在脊椎動物，肝臟是含外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織，次之為皮生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力

器官

細(xì)胞

強

肝臟

肺臟

實質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)

clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等

腎臟

小腸

皮膚

近曲小管細(xì)胞

黏膜內(nèi)層細(xì)胞

上皮細(xì)胞

弱

睪丸

輸精管與支持細(xì)胞

生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強肝臟實質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的Ⅰ相反應(yīng)主要包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，各類反應(yīng)及相應(yīng)酶的亞細(xì)胞分布見表第二節(jié)Ⅰ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化的Ⅰ相反應(yīng)主要包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，各類醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)一、氧化反應(yīng)醛醇胺氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂芳1、微粒體混合功能氧化酶（MFO）催化的反應(yīng)又稱為細(xì)胞色素P-450酶系單加氧酶1、微粒體混合功能氧化酶（MFO）催化的反應(yīng)又稱MFOS催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性低可催化幾乎所有環(huán)境化學(xué)物的氧化反應(yīng)MFOS催化的氧化反應(yīng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件P-450催化氧化的總反應(yīng)特點是需要一個氧分子。在這個過程當(dāng)中還需要NADPH提供電子。P-450能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，又稱為混合功能氧化酶。P-450催化氧化的總反應(yīng)特點是需要一個氧分子。在這個過程細(xì)胞色素P450

細(xì)胞色素P450外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件細(xì)胞色素P-450酶系參與的氧化反應(yīng)（l）脂肪族羥化（2）芳香族的羥化；（3）雙鍵的環(huán)氧化作用；（4）N-脫烷基反應(yīng)（5）O-、S-脫烷基反應(yīng)（6）N-羥基化反應(yīng)（7）烷基金屬脫烷基反應(yīng)（8）脫硫反應(yīng)細(xì)胞色素P-450酶系參與的氧化反應(yīng)（l）脂肪族羥化脂肪族化合物側(cè)鏈（R）通常在末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。

RCH3RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3O[o]POONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羥甲基八甲磷毒性增加10倍（1）脂肪族羥化脂肪族化合物側(cè)鏈（R）通常在末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生大多數(shù)芳香族毒物被羥化為酚類。例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化為對氨基酚、鄰氨基酚或羥基苯胺。（2）芳香族的羥化大多數(shù)芳香族毒物被羥化為酚類。（2）芳香族的羥化西維因芳香族羥化脂肪族羥化CH3OCONHOCONHCH2OHOCONHCH3OH4-羥基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羥基甲基氨基甲酸酯西維因芳香族羥化脂肪族羥化CH3OCONHOCONHCH2O（3）N-羥化反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)芳香胺、伯胺、仲胺類化合物等外源化合物氨基（-NH2）上的一個氫與氧結(jié)合的反應(yīng)。苯胺是重要的化工原料，對血液和神經(jīng)的毒性強烈；N-羥氨基苯是高鐵血紅蛋白形成劑致癌物質(zhì)β（3）N-羥化反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)芳香胺、伯胺、仲胺類化合物等（4）環(huán)氧化

外來化合物的2個碳原子與氧原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)黃曲霉毒素B1（AFB1）和氯乙烯等含雙鍵的芳香族和烯烴類毒物氧化時，常常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，環(huán)氧化物不穩(wěn)定可重排而成酚類。如苯環(huán)上有鹵素取代，或是多環(huán)芳烴進(jìn)行環(huán)氧化時，則能形成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。其毒性高于母體毒物。（4）環(huán)氧化脂肪族烯烴：雙鍵上引入一個氧原子而形成1，2-環(huán)氧化合物反應(yīng)ClCH2CHO環(huán)氧化物水解酶水解產(chǎn)物非蛋白巰基GSH、CysRNA、DNA白蛋白S-烷基谷胱甘肽S-烷基半胱氨酸致癌因子致突變因子氯乙醛有毒物質(zhì)，長期吸入、接觸--肝癌急性毒作用皮膚刺激作用

脂肪族烯烴：ClCH2CHO環(huán)氧化物水解酶水解產(chǎn)物非蛋白巰基芳香環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化產(chǎn)物不穩(wěn)定，羥化。芳香環(huán)氧化反應(yīng)多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程（5）雜原子脫烷基反應(yīng)

N-，O-，S-脫烷基反應(yīng)氮、氧和硫原子上連接有烷基的毒物，可以發(fā)生脫烷基反應(yīng)。胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個烷基，形成醛類或酮類。（5）雜原子脫烷基反應(yīng)這些反應(yīng)過程是先使烷基氧化為經(jīng)烷基毒物，后者又分解產(chǎn)生醛或酮。如：二甲基亞硝胺通過P-450的催化作用，進(jìn)行N-脫烷基反應(yīng)，進(jìn)一步產(chǎn)生有親電子劑CH3+（碳賓離子），可使DNA發(fā)生烷化作用，致癌和致突變。這些反應(yīng)過程是先使烷基氧化為經(jīng)烷基毒物，后者又分解產(chǎn)生醛或酮N-脫烷基反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)O-，S-的脫烷基反應(yīng)O-，S-的脫烷基反應(yīng)對硝基茴香醚O-脫烷基反應(yīng)對硝基茴香醚O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基(主要見于一些醚類化學(xué)物)R-S-CH3[R-S-CH2OH]RSH+HCHONNNNCHNNNNCHSCH3SH甲硫醇嘌呤6-巰基硫代嘌呤S-脫烷基(主要見于一些醚類化學(xué)物)R-S-CH3[

鹵代烴類化合物可先轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物，即鹵代醇類化合物，再脫去鹵族元素。農(nóng)藥1,1,1-三氯-2,2雙乙烷(DDT)，可經(jīng)氧化脫鹵反應(yīng)形成1,1-二氯-2,2-雙乙烷(DDE)和2,2-雙乙酸(DDA)。DDE——脂肪中蓄積，DDA——尿排出，毒性遠(yuǎn)小于DDT。（6）氧化基團轉(zhuǎn)移R-CH2XR-CHOHRCHO+HXDDTDDEDDA氧化脫鹵素反應(yīng)鹵代烴類化合物可先轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物，即鹵代醇氧化脫硫反應(yīng)在許多有機磷化合物經(jīng)常發(fā)生。氧化脫硫反應(yīng)（7）S-氧化反應(yīng)硫醚類在氧化過程中生成亞砜與砜類；硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜

R-S-R’R-SO-R’R-SO2-R’

硫醚亞砜砜C2H5OC2H5OOPOCH2CH2SC2H5S-氧化C2H5OC2H5OOPOCH2CH2SC2H5OC2H5OC2H5OOPOCH2CH2SC2H5OO內(nèi)吸磷亞砜型內(nèi)吸磷砜型內(nèi)吸磷毒性比母體高5-10倍（7）S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜硫2、非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)

肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。肝細(xì)胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨。2、非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)肝組織胞液主要催化有醇、醛、酮功能基團的外源化學(xué)物

(1)醇脫氫酶：存在于胞液中

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+NAD(P)H2+(2)醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+NAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于線粒體單胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O

二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。主要催化有醇、醛、酮功能基團的外源化學(xué)物3、前列腺素的合成中共氧化反應(yīng)例如，腎臟髓質(zhì)、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胃腸道、腦、肺及尿膀胱上皮細(xì)胞含有前列腺素H合成酶（PHS），乳腺上皮細(xì)胞的乳過氧化物酶，以及白細(xì)胞的髓過氧化物酶。3、前列腺素的合成中共氧化反應(yīng)例如，腎臟髓質(zhì)、血小板、血管內(nèi)PHS具有兩個催化活性：一為環(huán)加氧酶，可將花生四烯的轉(zhuǎn)變成環(huán)狀內(nèi)氫過氧化物PGG2，該過程涉及2個氧分子加到花生四烯酸的每個分子上；另一是過氧化物酶，將氫過氧化物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇PGH2，它通過外源化學(xué)物的氧化來完成。PHS具有兩個催化活性：一為環(huán)加氧酶，可將花生四烯的轉(zhuǎn)變成環(huán)二、還原反應(yīng)硝基和偶氮基，羰基，以及二硫化物、亞砜化合物(－NO2,－N＝N－,–CO,等)偶氮還原和硝基還原是經(jīng)腸道菌群和兩種肝臟酶，如細(xì)胞色素P-450和NADPH醌氧化還原酶（一種胞漿黃素酶，也稱為DT-黃遞酶）催化。二、還原反應(yīng)硝基和偶氮基，羰基，以及二硫化物、亞砜化合物(－還原反應(yīng)發(fā)生條件①存在局部性還原環(huán)境

②某些酶可在有氧條件下催化還原反應(yīng)

③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)

催化還原反應(yīng)的酶類主要存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中。腸道處于厭氧環(huán)境，腸道菌叢還原酶催化的還原反應(yīng)。還原反應(yīng)發(fā)生條件1.硝基還原反應(yīng)

NADPH和NADH是供氫體。1.硝基還原反應(yīng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件2.偶氮還原反應(yīng)R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被腸道吸收，主要在肝微粒體和腸道中還原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在腸道中被腸道菌叢還原。2.偶氮還原反應(yīng)

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮仲醇乙醇乙醛

醇脫氫酶3.醛和酮的還原醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。RCHORCH25.含鹵素基團還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

例：在NADPH-CytP450催化下：

CCl4+NADPHCCl3˙+HClCCl3˙破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)5.含鹵素基團還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被6．亞砜的還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。

三硫磷亞砜三硫磷6．亞砜的還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。三、水解反應(yīng)有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解，水解后毒性大為降低。水解反應(yīng)不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。三、水解反應(yīng)有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解為羧酸和硫醇。水酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)酯1、酯類水解反應(yīng)在酯酶的催化下生成相應(yīng)的羧酸和醇類RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH是許多有機磷殺蟲劑在哺乳動物體內(nèi)的主要代謝方式O2NOPOC2H5OC2H5SO2NOHH2O對硫磷二乙基硫代磷酸磷酸酯酶POC2H5OC2H5OHO1、酯類水解反應(yīng)O2NOPOC2H5OC2H5SO2NOHH外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件2、酰胺類水解反應(yīng)通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。酰胺酶能特異性地作用于酰胺鍵，使酰胺類化合物發(fā)生水解。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

2、酰胺類水解反應(yīng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件3、水解脫鹵反應(yīng)：DDT水解脫鹵DDE(毒性降低，可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易排泄物)(Cl-C6H4)2>CH-CCl3+H2O(Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl人體吸收的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)水化反應(yīng)：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。H2C=CH2+H2OCH3CH2OH

芳烴類和脂肪族烴類環(huán)氧化物二氫二醇化合物[O]水化反應(yīng)酶3、水解脫鹵反應(yīng)：[O]水化反應(yīng)酶第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)又稱為結(jié)合作用。是進(jìn)入機體的外來化合物在代謝過程當(dāng)中與某些其他內(nèi)源性化合物或基團發(fā)生的生物合成反應(yīng)。特別是外來有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝產(chǎn)物最易發(fā)生。外來化合物及其代謝物與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物或基團結(jié)合所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)又稱為結(jié)合作用。第二階段反應(yīng)中，毒物原有的功能基團或由第一階段反應(yīng)引入（暴露）的功能基團與內(nèi)源性輔因子反應(yīng)。參加結(jié)合反應(yīng)的必須為內(nèi)源性化合物，直接由體外輸入的物質(zhì)不能進(jìn)行。除了甲基化和乙酰化結(jié)合反應(yīng)外，其他第二階段反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性，促進(jìn)其排泄。第二階段反應(yīng)中，毒物原有的功能基團或由第一階段反應(yīng)引入（暴露第二階段反應(yīng)可引起代謝活化：如致癌物2-乙酰氨基芴（2-AAF）和2-氨基芴，可以在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和脫乙酰酶催化互相轉(zhuǎn)化，并均可經(jīng)P450和黃素加單氧酶催化形成N-羥基芳酰胺和N-羥基芳胺。這兩種毒物是近致癌物，與硫酸結(jié)合、乙酰化和葡糖醛酸結(jié)合，結(jié)合物在酸性pH尿可水解或由小腸菌叢的P-葡糖苷酸酶催化水解，生成N-羥基芳香胺，后者可自發(fā)性生成芳基氮賓離子（親電子劑），攻擊DNA，引起膀胱癌和結(jié)腸癌。第二階段反應(yīng)可引起代謝活化：外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合結(jié)合反應(yīng)葡甲氨乙谷硫發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團的類型結(jié)合反應(yīng)功能基團葡萄糖醛酸-OH,-COOH,-NH2,-SH硫酸Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽Epoxides,organichalides乙?；?NH2,-SO2NH2,hydrazines氨基酸Aromatic-NH2,-COOH甲基Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SHAromatic，芳香的Epoxide,環(huán)氧化物；organichalide,有機鹵化物；hydrazine，肼,聯(lián)氨發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團的類型結(jié)合反應(yīng)功能基團葡萄糖醛酸-OH葡萄糖醛酸結(jié)合是第二階段反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由UDP（尿苷二磷酸）-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。葡萄糖醛酸結(jié)合作用主要是在肝微粒體中進(jìn)行，此外腎、腸黏膜和皮膚中也可發(fā)生。一、葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是第二階段反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由UDP（尿葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡萄糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferases,

UGT）催化酶：葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)外來化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合，形成硫酸酯。內(nèi)源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)過ATP的活化，成為3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯酚與硫酸結(jié)合較為常見。二、硫酸結(jié)合外來化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合，硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)

雌酮雌酮硫酸酯硫酸供體雌酮外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化還原性GSH（親核劑）與含有親電子C、N、S、O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。底物的共同點為：有一定疏水性，含有親電子原子，并可與GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi)GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄。三、谷胱甘肽結(jié)合

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化還原性GSH（親核劑）與含有外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件乙?；饔茫╝cetylation）涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。

四、乙?；饔盟?、乙?；饔卯悷熾乱阴］o酶A乙酰異煙肼輔酶A異煙肼乙酰輔酶A羧酸必須首先經(jīng)?；o酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰輔酶A，活化生成酞基輔酶A硫酯，再由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化與氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。五、甘氨酸結(jié)合

羧酸必須首先經(jīng)酰基輔酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰輔酶A，內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺對細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義，僅當(dāng)毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作用才有重要性，甲基化反應(yīng)不是毒物結(jié)合的主要方式。六、甲基化作用

內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺對細(xì)胞的正常尼克酰胺N-甲基尼克酰胺SAMS-腺苷蛋氨酸尼克酰胺外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件在一般情況下，外來化合物的生物轉(zhuǎn)化過程并不只限于一種反應(yīng)，不同反應(yīng)可先后進(jìn)行。例如，先進(jìn)行氧化、還原、水解反應(yīng)，再進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。也可能在某種組織器官中發(fā)生一種反應(yīng)，再在另一組織器官進(jìn)行另一種反應(yīng)。在一般情況下，外來化合物的生物轉(zhuǎn)化過程并不只限于一種反應(yīng)，不代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，包括機體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類。第四節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上。代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個體差異的重要因素。各種環(huán)境因素主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，如代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。另外，其他影響因素還有營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等。遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類一、毒物本身的影響二、種屬和個體差異的影響三、年齡及性別的影響四、營養(yǎng)狀況的影響一、毒物本身的影響1.毒物對代謝酶的抑制作用參與生物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)一般并不具有較高的底物專一性，幾種不同的化合物都可作為同一酶系的底物。因此，當(dāng)一種外來化合物在機體內(nèi)出現(xiàn)或數(shù)量增多時，可影響某種酶對另一種外來化合物的催化作用，即兩種化合物出現(xiàn)競爭性抑制。一、毒物本身的影響1.毒物對代謝酶的抑制作用一、毒物本身的影響2.毒物對代謝酶的誘導(dǎo)作用有些外來化合物可使某些代謝過程催化酶系活力增強或酶的含量增加，此種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化合物稱為誘導(dǎo)物。誘導(dǎo)的結(jié)果可促進(jìn)其他外來化合物的生物轉(zhuǎn)化過程，使其增強或加速。在微粒體混合功能氧化酶誘導(dǎo)過程中，還觀察到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生、酶活力增強以及對其他化合物代謝轉(zhuǎn)化的促進(jìn)等均與誘導(dǎo)有關(guān)。2.毒物對代謝酶的誘導(dǎo)作用3.毒物的代謝飽和狀態(tài)毒物的劑量或濃度可影響毒物的代謝狀況，機體在單位時間內(nèi)代謝毒物的容量有一定限度，當(dāng)毒物達(dá)到一定濃度時，代謝酶催化能力達(dá)到飽和——代謝飽和，此時，毒物正常的代謝途徑可能被改變。3.毒物的代謝飽和狀態(tài)毒物的代謝途徑，可因劑量的不同產(chǎn)生差異溴苯：正常：MFO作用下環(huán)氧溴苯70%與GSH結(jié)合解毒代謝飽和：GSH(谷胱甘肽)消耗環(huán)氧溴苯積累肝細(xì)胞損害代謝飽和時：氯乙烯MFO環(huán)氧氯乙烯氯乙醛誘變、致癌氯乙烯醇脫氫酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸正常代謝：毒物的代謝途徑，可因劑量的不同產(chǎn)生差異溴苯：代謝飽和時：氯乙主要在于體內(nèi)酶的種類和活力1、物種差異代謝酶活力不同——影響半衰期。代謝酶種類不同——影響生物轉(zhuǎn)化途徑。例如苯胺在小鼠體內(nèi)的生物半減期為35min，狗為167min。安替比林在大鼠體內(nèi)的生物半減期為140min，人為600min。2、個體差異：酶活力不同。二、種屬和個體差異主要在于體內(nèi)酶的種類和活力二、種屬和個體差異1、年齡：年齡的增長伴隨著代謝酶活動的變化。初生到成年到老年呈鐘形變化。2、性別：性激素決定兩性轉(zhuǎn)化的差異。一般而言雄性大于雌性。3、激素：除性別影響之外，性激素可使妊娠期間肝微粒體單加氧酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等活性下降，有些酶在妊娠后期下降。此外，甲狀腺素、胰島素、腎上腺皮質(zhì)激素等都可影響酶活性。4、晝夜節(jié)律：生理節(jié)律、光、季節(jié)。與內(nèi)分泌功能的晝夜節(jié)律有關(guān)。三、年齡及性別的影響1、年齡：年齡的增長伴隨著代謝酶活動的變化。初生到成年到老年四、營養(yǎng)狀況的影響生物體的營養(yǎng)狀況也可引起體內(nèi)代謝水平和酶活性的變化從而改變毒物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)化和排泄速度，影響動物對毒物的毒性反應(yīng)。四、營養(yǎng)狀況的影響生物體的營養(yǎng)狀況也可引起體內(nèi)代謝水平和酶活膳食中如缺乏維生素A、維生素C、維生素B1、磷脂等，一般也可以使得化合物毒性改變。因維生素A可影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)，使混合功能酶活性受損。維生素C可參與細(xì)胞色素P-450的功能過程；維生素B2是黃酶素的輔基；磷脂是生物膜的重要組成部分。膳食中如缺乏維生素A、維生素C、維生素B1、磷脂等，一般也可實驗動物缺乏營養(yǎng)主要通過對有機體代謝活力的影響來表現(xiàn)。改變某些礦物質(zhì)的攝入也明顯影響代謝情況。實驗動物缺乏營養(yǎng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述第二節(jié)Ⅰ相反應(yīng)第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)第四節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述生物轉(zhuǎn)化是指外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程?；蚍Q代謝轉(zhuǎn)化。所形成的衍生物即代謝物。生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述

生物轉(zhuǎn)化是指外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)一系列化學(xué)變化并形成其衍生物外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶所催化的反應(yīng)一般分為兩大類，稱為第一階段反應(yīng)（I相反應(yīng)）和第二階段反應(yīng)（Ⅱ相反應(yīng)）。外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶所催化的反應(yīng)一般分為兩大類，稱為第一階段第一階段反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)涉及暴露或引入一個功能基團，如-OH、-NH、-SH或-COOH，通常僅導(dǎo)致水溶性的少量增加。第二階段反應(yīng)包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合。第一階段反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)涉及暴Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)

外源化學(xué)物排出體外引入極性基團，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)外源化學(xué)物排外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果是改變其毒效學(xué)性質(zhì)；其二，便于機體排出體外。大多數(shù)情況是生物轉(zhuǎn)化終止了藥物的藥效作用或降低了外源化學(xué)物的毒性，但對有的毒物卻可使毒性增強，甚至產(chǎn)生致癌、致突變和致畸效應(yīng)，又稱為代謝活化（metabolicactivation）或生物活化。一、生物轉(zhuǎn)化的毒理學(xué)意義外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果是改變其毒效學(xué)性質(zhì)；其二，便于機體排對硫磷對氧磷毒性更強磺胺類藥物水溶性下降對硫磷經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物分類：①生成親電子劑；有機磷化合物，碘代乙酸和環(huán)氧化物等

②生成自由基；CH3·，Cl·，H·

③生成親核劑；HO—、RO—、Cl—、Br—、CN—、R3N—、H2O、ROH

④生成氧化還原劑。經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物分類：毒物代謝酶對底物的專一性相對較差，一類或一種酶可代謝幾種外源化學(xué)物，而且還可代謝內(nèi)源性化學(xué)物等。外源化學(xué)物可刺激（誘導(dǎo)）很多生物轉(zhuǎn)化酶類合成。某些生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性，其結(jié)構(gòu)（即氨基酸序列）和活性不同。

有些手性外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性。

二、毒物代謝酶的基本特性毒物代謝酶對底物的專一性相對較差，一類或一種酶可代謝幾種外源在脊椎動物，肝臟是含外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織，次之為皮膚、肺臟、鼻粘膜、眼及胃腸道。此外，其他組織如腎臟、腎上腺、胰、脾、心、大腦、睪丸、卵巢、胎盤、血漿、血細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞及大動脈等均有生物轉(zhuǎn)化酶。腸道菌群在某些外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化中起著重要的作用。三、毒物代謝酶的分布在脊椎動物，肝臟是含外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織，次之為皮生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力

器官

細(xì)胞

強

肝臟

肺臟

實質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)

clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等

腎臟

小腸

皮膚

近曲小管細(xì)胞

黏膜內(nèi)層細(xì)胞

上皮細(xì)胞

弱

睪丸

輸精管與支持細(xì)胞

生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強肝臟實質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的Ⅰ相反應(yīng)主要包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，各類反應(yīng)及相應(yīng)酶的亞細(xì)胞分布見表第二節(jié)Ⅰ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化的Ⅰ相反應(yīng)主要包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，各類醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)一、氧化反應(yīng)醛醇胺氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂芳1、微粒體混合功能氧化酶（MFO）催化的反應(yīng)又稱為細(xì)胞色素P-450酶系單加氧酶1、微粒體混合功能氧化酶（MFO）催化的反應(yīng)又稱MFOS催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性低可催化幾乎所有環(huán)境化學(xué)物的氧化反應(yīng)MFOS催化的氧化反應(yīng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件P-450催化氧化的總反應(yīng)特點是需要一個氧分子。在這個過程當(dāng)中還需要NADPH提供電子。P-450能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，又稱為混合功能氧化酶。P-450催化氧化的總反應(yīng)特點是需要一個氧分子。在這個過程細(xì)胞色素P450

細(xì)胞色素P450外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件細(xì)胞色素P-450酶系參與的氧化反應(yīng)（l）脂肪族羥化（2）芳香族的羥化；（3）雙鍵的環(huán)氧化作用；（4）N-脫烷基反應(yīng)（5）O-、S-脫烷基反應(yīng)（6）N-羥基化反應(yīng)（7）烷基金屬脫烷基反應(yīng)（8）脫硫反應(yīng)細(xì)胞色素P-450酶系參與的氧化反應(yīng)（l）脂肪族羥化脂肪族化合物側(cè)鏈（R）通常在末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。

RCH3RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3O[o]POONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羥甲基八甲磷毒性增加10倍（1）脂肪族羥化脂肪族化合物側(cè)鏈（R）通常在末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生大多數(shù)芳香族毒物被羥化為酚類。例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化為對氨基酚、鄰氨基酚或羥基苯胺。（2）芳香族的羥化大多數(shù)芳香族毒物被羥化為酚類。（2）芳香族的羥化西維因芳香族羥化脂肪族羥化CH3OCONHOCONHCH2OHOCONHCH3OH4-羥基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羥基甲基氨基甲酸酯西維因芳香族羥化脂肪族羥化CH3OCONHOCONHCH2O（3）N-羥化反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)芳香胺、伯胺、仲胺類化合物等外源化合物氨基（-NH2）上的一個氫與氧結(jié)合的反應(yīng)。苯胺是重要的化工原料，對血液和神經(jīng)的毒性強烈；N-羥氨基苯是高鐵血紅蛋白形成劑致癌物質(zhì)β（3）N-羥化反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)芳香胺、伯胺、仲胺類化合物等（4）環(huán)氧化

外來化合物的2個碳原子與氧原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)黃曲霉毒素B1（AFB1）和氯乙烯等含雙鍵的芳香族和烯烴類毒物氧化時，常常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，環(huán)氧化物不穩(wěn)定可重排而成酚類。如苯環(huán)上有鹵素取代，或是多環(huán)芳烴進(jìn)行環(huán)氧化時，則能形成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。其毒性高于母體毒物。（4）環(huán)氧化脂肪族烯烴：雙鍵上引入一個氧原子而形成1，2-環(huán)氧化合物反應(yīng)ClCH2CHO環(huán)氧化物水解酶水解產(chǎn)物非蛋白巰基GSH、CysRNA、DNA白蛋白S-烷基谷胱甘肽S-烷基半胱氨酸致癌因子致突變因子氯乙醛有毒物質(zhì)，長期吸入、接觸--肝癌急性毒作用皮膚刺激作用

脂肪族烯烴：ClCH2CHO環(huán)氧化物水解酶水解產(chǎn)物非蛋白巰基芳香環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化產(chǎn)物不穩(wěn)定，羥化。芳香環(huán)氧化反應(yīng)多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程（5）雜原子脫烷基反應(yīng)

N-，O-，S-脫烷基反應(yīng)氮、氧和硫原子上連接有烷基的毒物，可以發(fā)生脫烷基反應(yīng)。胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個烷基，形成醛類或酮類。（5）雜原子脫烷基反應(yīng)這些反應(yīng)過程是先使烷基氧化為經(jīng)烷基毒物，后者又分解產(chǎn)生醛或酮。如：二甲基亞硝胺通過P-450的催化作用，進(jìn)行N-脫烷基反應(yīng)，進(jìn)一步產(chǎn)生有親電子劑CH3+（碳賓離子），可使DNA發(fā)生烷化作用，致癌和致突變。這些反應(yīng)過程是先使烷基氧化為經(jīng)烷基毒物，后者又分解產(chǎn)生醛或酮N-脫烷基反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)O-，S-的脫烷基反應(yīng)O-，S-的脫烷基反應(yīng)對硝基茴香醚O-脫烷基反應(yīng)對硝基茴香醚O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基(主要見于一些醚類化學(xué)物)R-S-CH3[R-S-CH2OH]RSH+HCHONNNNCHNNNNCHSCH3SH甲硫醇嘌呤6-巰基硫代嘌呤S-脫烷基(主要見于一些醚類化學(xué)物)R-S-CH3[

鹵代烴類化合物可先轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物，即鹵代醇類化合物，再脫去鹵族元素。農(nóng)藥1,1,1-三氯-2,2雙乙烷(DDT)，可經(jīng)氧化脫鹵反應(yīng)形成1,1-二氯-2,2-雙乙烷(DDE)和2,2-雙乙酸(DDA)。DDE——脂肪中蓄積，DDA——尿排出，毒性遠(yuǎn)小于DDT。（6）氧化基團轉(zhuǎn)移R-CH2XR-CHOHRCHO+HXDDTDDEDDA氧化脫鹵素反應(yīng)鹵代烴類化合物可先轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物，即鹵代醇氧化脫硫反應(yīng)在許多有機磷化合物經(jīng)常發(fā)生。氧化脫硫反應(yīng)（7）S-氧化反應(yīng)硫醚類在氧化過程中生成亞砜與砜類；硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜

R-S-R’R-SO-R’R-SO2-R’

硫醚亞砜砜C2H5OC2H5OOPOCH2CH2SC2H5S-氧化C2H5OC2H5OOPOCH2CH2SC2H5OC2H5OC2H5OOPOCH2CH2SC2H5OO內(nèi)吸磷亞砜型內(nèi)吸磷砜型內(nèi)吸磷毒性比母體高5-10倍（7）S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜硫2、非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)

肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。肝細(xì)胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨。2、非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)肝組織胞液主要催化有醇、醛、酮功能基團的外源化學(xué)物

(1)醇脫氫酶：存在于胞液中

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+NAD(P)H2+(2)醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+NAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于線粒體單胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O

二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。主要催化有醇、醛、酮功能基團的外源化學(xué)物3、前列腺素的合成中共氧化反應(yīng)例如，腎臟髓質(zhì)、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胃腸道、腦、肺及尿膀胱上皮細(xì)胞含有前列腺素H合成酶（PHS），乳腺上皮細(xì)胞的乳過氧化物酶，以及白細(xì)胞的髓過氧化物酶。3、前列腺素的合成中共氧化反應(yīng)例如，腎臟髓質(zhì)、血小板、血管內(nèi)PHS具有兩個催化活性：一為環(huán)加氧酶，可將花生四烯的轉(zhuǎn)變成環(huán)狀內(nèi)氫過氧化物PGG2，該過程涉及2個氧分子加到花生四烯酸的每個分子上；另一是過氧化物酶，將氫過氧化物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇PGH2，它通過外源化學(xué)物的氧化來完成。PHS具有兩個催化活性：一為環(huán)加氧酶，可將花生四烯的轉(zhuǎn)變成環(huán)二、還原反應(yīng)硝基和偶氮基，羰基，以及二硫化物、亞砜化合物(－NO2,－N＝N－,–CO,等)偶氮還原和硝基還原是經(jīng)腸道菌群和兩種肝臟酶，如細(xì)胞色素P-450和NADPH醌氧化還原酶（一種胞漿黃素酶，也稱為DT-黃遞酶）催化。二、還原反應(yīng)硝基和偶氮基，羰基，以及二硫化物、亞砜化合物(－還原反應(yīng)發(fā)生條件①存在局部性還原環(huán)境

②某些酶可在有氧條件下催化還原反應(yīng)

③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)

催化還原反應(yīng)的酶類主要存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中。腸道處于厭氧環(huán)境，腸道菌叢還原酶催化的還原反應(yīng)。還原反應(yīng)發(fā)生條件1.硝基還原反應(yīng)

NADPH和NADH是供氫體。1.硝基還原反應(yīng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件2.偶氮還原反應(yīng)R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被腸道吸收，主要在肝微粒體和腸道中還原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在腸道中被腸道菌叢還原。2.偶氮還原反應(yīng)

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮仲醇乙醇乙醛

醇脫氫酶3.醛和酮的還原醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。RCHORCH25.含鹵素基團還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

例：在NADPH-CytP450催化下：

CCl4+NADPHCCl3˙+HClCCl3˙破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)5.含鹵素基團還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被6．亞砜的還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。

三硫磷亞砜三硫磷6．亞砜的還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。三、水解反應(yīng)有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解，水解后毒性大為降低。水解反應(yīng)不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。三、水解反應(yīng)有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解為羧酸和硫醇。水酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)酯1、酯類水解反應(yīng)在酯酶的催化下生成相應(yīng)的羧酸和醇類RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH是許多有機磷殺蟲劑在哺乳動物體內(nèi)的主要代謝方式O2NOPOC2H5OC2H5SO2NOHH2O對硫磷二乙基硫代磷酸磷酸酯酶POC2H5OC2H5OHO1、酯類水解反應(yīng)O2NOPOC2H5OC2H5SO2NOHH外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件2、酰胺類水解反應(yīng)通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。酰胺酶能特異性地作用于酰胺鍵，使酰胺類化合物發(fā)生水解。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

2、酰胺類水解反應(yīng)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件3、水解脫鹵反應(yīng)：DDT水解脫鹵DDE(毒性降低，可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易排泄物)(Cl-C6H4)2>CH-CCl3+H2O(Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl人體吸收的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)水化反應(yīng)：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。H2C=CH2+H2OCH3CH2OH

芳烴類和脂肪族烴類環(huán)氧化物二氫二醇化合物[O]水化反應(yīng)酶3、水解脫鹵反應(yīng)：[O]水化反應(yīng)酶第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)又稱為結(jié)合作用。是進(jìn)入機體的外來化合物在代謝過程當(dāng)中與某些其他內(nèi)源性化合物或基團發(fā)生的生物合成反應(yīng)。特別是外來有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝產(chǎn)物最易發(fā)生。外來化合物及其代謝物與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物或基團結(jié)合所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)又稱為結(jié)合作用。第二階段反應(yīng)中，毒物原有的功能基團或由第一階段反應(yīng)引入（暴露）的功能基團與內(nèi)源性輔因子反應(yīng)。參加結(jié)合反應(yīng)的必須為內(nèi)源性化合物，直接由體外輸入的物質(zhì)不能進(jìn)行。除了甲基化和乙酰化結(jié)合反應(yīng)外，其他第二階段反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性，促進(jìn)其排泄。第二階段反應(yīng)中，毒物原有的功能基團或由第一階段反應(yīng)引入（暴露第二階段反應(yīng)可引起代謝活化：如致癌物2-乙酰氨基芴（2-AAF）和2-氨基芴，可以在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和脫乙酰酶催化互相轉(zhuǎn)化，并均可經(jīng)P450和黃素加單氧酶催化形成N-羥基芳酰胺和N-羥基芳胺。這兩種毒物是近致癌物，與硫酸結(jié)合、乙酰化和葡糖醛酸結(jié)合，結(jié)合物在酸性pH尿可水解或由小腸菌叢的P-葡糖苷酸酶催化水解，生成N-羥基芳香胺，后者可自發(fā)性生成芳基氮賓離子（親電子劑），攻擊DNA，引起膀胱癌和結(jié)腸癌。第二階段反應(yīng)可引起代謝活化：外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合結(jié)合反應(yīng)葡甲氨乙谷硫發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團的類型結(jié)合反應(yīng)功能基團葡萄糖醛酸-OH,-COOH,-NH2,-SH硫酸Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽Epoxides,organichalides乙?；?NH2,-SO2NH2,hydrazines氨基酸Aromatic-NH2,-COOH甲基Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SHAromatic，芳香的Epoxide,環(huán)氧化物；organichalide,有機鹵化物；hydrazine，肼,聯(lián)氨發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團的類型結(jié)合反應(yīng)功能基團葡萄糖醛酸-OH葡萄糖醛酸結(jié)合是第二階段反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由UDP（尿苷二磷酸）-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。葡萄糖醛酸結(jié)合作用主要是在肝微粒體中進(jìn)行，此外腎、腸黏膜和皮膚中也可發(fā)生。一、葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是第二階段反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由UDP（尿葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡萄糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferases,

UGT）催化酶：葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)外來化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合，形成硫酸酯。內(nèi)源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)過ATP的活化，成為3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯酚與硫酸結(jié)合較為常見。二、硫酸結(jié)合外來化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合，硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)

雌酮雌酮硫酸酯硫酸供體雌酮外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化還原性GSH（親核劑）與含有親電子C、N、S、O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。底物的共同點為：有一定疏水性，含有親電子原子，并可與GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi)GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄。三、谷胱甘肽結(jié)合

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化還原性GSH（親核劑）與含有外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化課件乙?；饔茫╝cetylation）涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。

四、乙?；饔盟?、乙?；饔卯悷熾乱阴］o酶A乙酰異煙肼輔酶A