常見治療深部真菌感染藥物的比較

1、關(guān)于常見治療深部真菌感染藥物的比較第1頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三抗真菌藥物的發(fā)展NystatinAmphotericin B (1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafineVoriconPosaconSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin第2頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三系統(tǒng)性抗真菌藥物分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B（Amphoteric

2、in B）唑類（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑（Miconazole）第二代酮康唑（Ketoconazole）三唑類第一代伊曲康唑（Itraconazole）氟康唑（Fluconazole）第二代伏立康唑（Voriconazole）泊沙康唑（Posaconazole）棘白菌素類卡泊芬凈（Caspofungin）米卡芬凈（Micafungin）阿尼芬凈（Anidulafungin）嘧啶類氟胞嘧啶（Flucytosine）丙烯胺類特比萘芬（Terbinafine）第3頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三抗真菌藥物作用機制細胞壁 細胞膜核酸其他： 作用于線粒體DNA 作用于真菌繁殖

3、周期 第4頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三多烯類兩性霉素B優(yōu)點抗真菌譜廣，耐藥真菌少，價廉，金標準缺點 毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)不能透過血腦屏障給藥需從小劑量遞增第5頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉* Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003*多烯類兩性

4、霉素B 抗菌譜第6頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三多烯類兩性霉素B脂質(zhì)劑型類別通用名給藥途徑批準年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體復合物 靜脈1995Abelcet多烯類兩性霉素B膠樣分散劑靜脈1996Amphotec多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome第7頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三多烯類兩性霉素B與磷脂復合構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)，顆粒大小 : 1.6-11 mAmphotec ABCD兩性霉素B脂質(zhì)體復合物 兩性霉素B膠樣分散劑 兩性霉素B脂質(zhì)體Ambisome L-AMB與膽固醇

5、硫酸酯結(jié)合形成小脂質(zhì)片狀物，盤狀顆粒顆粒大小 : 0.12-0.14m包裹在含磷脂的脂質(zhì)微粒中，單層的脂質(zhì)體顆粒大小 : 0.08 mAbelcet, ABLC第8頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較AmB含量每日劑量兩性霉素B去氧膽酸鹽270.5-1mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體復合物（ABLC）335mg/kg(用5糖水)兩性霉素B膠樣分散劑（ABCD）503-6mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）104mg/kg第9頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較名 稱 脫氧膽酸鹽Amphotec

6、(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)靜滴即時毒性較高相仿較低腎毒性較低較低較低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容積增加增加減少清除增加增加減少劑量(每日，mg/kg)0.7-1.536535滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)3060min用前試驗劑量需要需要不需不需第10頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較輸藥反應(yīng)L-AmB發(fā)生率較ABLC，ABCD及常規(guī)制劑低，只有ABCD在首次用藥時需用小劑量試驗輸藥時

7、間L-AmB最短(3060分鐘)，ABLC每小時2.5mg/kg，ABCD每小時1mg/kgL-AMB最具優(yōu)勢療程中仍需監(jiān)測肝、腎功能第11頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三兩性霉素B應(yīng)用建議兩性霉素B含脂制劑確認能夠降低藥物腎毒性適宜劑量的兩性霉素B含脂制劑抗菌作用與兩性霉素B脫氧膽酸鹽作用相等沒有證據(jù)顯示其療效優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽盡管缺乏臨床證據(jù)，但兩性霉素B含脂制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療中可能具備更好的穿透性。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)在毛霉病治療中，兩性霉素B含脂制劑治療效果和生存率顯著優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。含脂制劑最適于需要長期大劑量使用兩性霉素B（1.0mg

8、/kg/d）且要降低腎毒性風險的患者2011ATS 指南Best practice guidelines for the management of amphotericin B lipid complex. Expert Opin Drug Saf. 2010. 9(1): 139-147.An official american thoracic society statement. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(1):96-128.Recent advances in the treatment of mucormycosis. Curr Inf

9、ect Dis Rep. 2010. 12(6): 423-429.第12頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三吡咯類咪唑類：克霉唑酮康唑咪康唑益康唑吡咯類三唑類：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑口服吸收差，毒副作用大，多局部用藥使用第13頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三三唑類治療深部真菌感染的一線藥物具有高效、廣譜、低毒等優(yōu)點三唑類抗真菌藥物可作用于人體的肝臟細胞P450酶，具有一定的肝毒性結(jié)構(gòu)分類第一代第二代氟康唑類氟康唑伏立康唑伊曲康唑類伊曲康唑泊沙康唑第14頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三 真菌 兩性霉素B 氟康唑

10、伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉* Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003*三唑類抗菌譜第15頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三三唑類-比較氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑給藥途徑口，靜口，靜口，靜口生物利用度()9036(膠囊)55(溶液)968-47半衰期(h)22-3515-20616-31蛋白結(jié)合率()1199.85895CSF，穿透性()60-8064.01.

11、00.030.020.030.12未定名念珠菌101.064.0648.08.08.016第24頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伊曲康唑：對各種曲霉菌都有很好的抗菌活性Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.2006年西班牙研究菌株二性霉素B伊曲康唑伏立康唑煙曲霉3750.500.501.0黃曲霉1102.01.02.0土曲霉748.00.501.0黑曲霉550.254.01.0第25頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伊曲康唑曲霉病念珠菌病隱球菌?。ǚ?/p>

12、腦膜炎）組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子絲菌病等深部真菌感染-一線用藥皮膚癬菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌病第26頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伏立康唑伏立康唑化學結(jié)構(gòu)氟康唑加入一個甲基 氟代嘧啶環(huán) 取代三唑環(huán) 第27頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伏立康唑優(yōu)點缺點抗菌譜廣，包括霉菌對念珠菌是抑菌劑，非殺菌劑對曲霉菌屬有殺菌作用氟康唑耐藥的念珠菌，對其有交叉耐藥有口服及胃腸外劑型潛在的藥物相互作用副作用包括短暫的視覺障礙和心血管問題第28頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伏立康唑-適應(yīng)

13、癥伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進行性、可能威脅生命的真菌感染侵襲性曲霉菌病一線治療（2008IDSA/2011ATS）對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌感染(包括光滑、克柔念珠菌)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染第29頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伏立康唑口服和靜脈兩種劑型，可以序貫治療組織分布廣泛，可通過血腦屏障首次給藥應(yīng)給予負荷劑量靜脈口服負荷劑量(第一個24小時內(nèi)) 6mg/kg q12h400 mg q12h維持劑量(第一個24小時后)4 mg/kg bid200 mg bid第30頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伏立康唑

14、-安全性伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。 肝臟細胞色素P450 同工酶 弱代謝（亞洲人1520%，高加索人23%）/強代謝藥物濃度檢測能夠提高療效和增加安全性Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis, 2008,46(2):201-11.The Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Safety and Efficacy of Vo

15、riconazole in Invasive Fungal Infections: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis, 2012.第31頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三伏立康唑-安全性常見視覺障礙 視覺增強，視力模糊，色覺改變，畏光 口服發(fā)生率15% 靜脈發(fā)生率30%最常見導致停藥的藥物相關(guān)性不良事件： 肝酶升高、皮疹和視覺障礙第32頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三泊沙康唑伊曲康唑的衍生物?？咕V廣，體外優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑?qū)η沟幕钚耘c兩性霉素B相似對光滑、克柔念珠菌，耐

16、氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用差三唑類藥物中是唯一對接合菌有良好抗菌活性的藥物第33頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*泊沙康唑抗菌譜第34頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三泊沙康唑只有口服制劑，重癥侵襲性感染療效有限較好地透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度高飽和吸收現(xiàn)象（800mg），高脂飲食有助吸收嚴重免疫缺陷患者預防侵襲性真菌感染

17、（FDA，2006） 200 mg 3/日（A-I）第35頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三棘白菌素-（1，3）-D葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，作用于真菌細胞壁破壞真菌細胞壁糖苷合成，為殺菌劑分子量大，無口服制劑有三個品種 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈第36頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*棘白菌素抗菌譜第37頁，共42頁，2

18、022年，5月20日，13點12分，星期三棘白菌素-特點真菌選擇性好，安全性高哺乳動物無細胞壁，(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳動物的細胞中，故該藥對人體的毒性較低?？咕V較廣體外抗菌活性研究顯示，棘白菌素類藥物對念珠菌屬是殺菌劑（耐藥的白念），對曲霉和肺孢子菌是抑菌劑，對雙相真菌（組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、馬內(nèi)菲青霉）的菌絲相也有較強的抑菌活性對隱球菌、鐮刀霉和接合菌等無效分子量大，口服生物利用度低，只能經(jīng)靜脈給藥不易透過血腦屏障第38頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星期三卡泊芬凈對念珠菌抗菌活性與兩性霉素B相似，優(yōu)于吡咯類和氟胞嘧啶對近平滑念珠菌作用明顯強于米卡分凈和阿尼芬凈與吡咯類和唑類抗真菌藥物作用靶點不同，無交叉耐藥，在與兩性霉素B或伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用可增強的抗真菌活性IDSA指南推薦卡泊芬凈作為粒細胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者經(jīng)驗性抗真菌治療的一線用藥，侵襲性曲霉病的二線用藥。Clinical practice of IDSA. Clin Infect Dis, 2009,48(5):503-35. 第39頁，共42頁，2022年，5月20日，13點12分，星