西妥昔單抗聯(lián)合卡培治療結(jié)直腸癌一線

1、西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱在東亞人群mCRC的應(yīng)用探討討論背景西妥昔單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)的方案較單純化療顯著提高療效西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱缺乏有說服力的數(shù)據(jù)COIN研究失敗XELOX+西妥昔單抗組因毒性減量氟尿嘧啶類藥物毒性具有地域差異代謝酶的基因多態(tài)性西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱用于東亞人群的可行性探討內(nèi)容提要西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱的研究療效安全性氟尿嘧啶類藥物耐受性的地域差異代謝酶的基因多態(tài)性討論總結(jié)一線西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱的ORR聯(lián)合CAPOX/XELOX聯(lián)合CAPIRI/XELIRI聯(lián)合CAP單藥（老年）wtwtwtwt一線西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱的PFS/TTP聯(lián)合CAPOX/XELOX聯(lián)合

2、CAPIRI/XELIRI聯(lián)合CAP單藥（老年）wtwtwtTTPTTPTTPTTP一線西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱的OS聯(lián)合CAPOX/XELOX聯(lián)合CAPIRI/XELIRI聯(lián)合CAP單藥（老年）wtwt二線西妥昔單抗聯(lián)合CAPOX/XELOX的療效ORRTTP/PFS（月）OS（月）Souglakos J20%310.7Grothe W27%2.5（PFS）5.5Petrovic Z20.5%410.41. Souglakos J et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):305-10. 2. Grothe W et al. 2005 ASCO abs. 3669 3.

3、 Petrovic Z et al. 2008 ESMO abs. 391P 西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱的安全性XELOXCAPOXXELIRICAPIRICAP單藥SAKK 41/04：研究設(shè)計多中心II期研究既往未接受過化療的mCRC患者RXELOX+ 西妥昔單抗（第1天，400mg/m2，隨后 250 mg/m2/周）N=37XELOXN=37主要終點ORR（預(yù)期至少15%差異）次要終點TTFTTPOS安全性XELOX：奧沙利鉑 130mg/m2/d, d1, q3w卡培他濱 1000mg/m2, bid, po,連續(xù)給藥2周歇一周治療最多6周期劑量強度：卡培他濱 1964mg/m2 vs.

4、 1914mg/m2奧沙利鉑 129mg/m2 vs. 127mg/m2 Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92SAKK 41/04：研究結(jié)果XELOX+西妥昔單抗(95%CI)XELOX(95%CI)ORR（主要終點）54.0%(37%-71%)35.1%(20%-52%)TTF(月）7.2(4.4-7.9)5.7(4.5-7.6)TTP（月）7.2(6.0-8.4)5.8(5.0-8.3)OS（月）20.5(15.5-27.2)16.5(14.3-27.0+)結(jié)論： XELOX聯(lián)合西妥昔單抗提高了ORR、TTF、TTP和OS 兩組

5、毒性相似西妥昔單抗只增加了皮膚毒性，且沒有患者因此停藥西妥昔單抗不增加手足綜合征和指甲毒性Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92主要終點KRAS野生型患者的OSCOIN研究：研究設(shè)計既往未接受過化療的mCRC患者既往未檢測過EGFR狀態(tài)R持續(xù)OxMdG/XELOX + 西妥昔單抗（第1天，400mg/m2，隨后 250 mg/m2/周）持續(xù)OxMdG/XELOXMaughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA)OxMdG：2周 FA 175 mg IV,奧沙利鉑85 mg/m2 2

6、小時以上，5-FU 400 mg/m2 IV 推注，5-FU 2400 mg/m2 連續(xù)輸注超過46小時 (mFOLFOX)XELOX：每3周奧沙利鉑130mg/m2靜脈滴注2小時，卡培他濱1000 mg/m2 bd 口服兩周（因毒性反應(yīng)劑量降至850mg/m2）次要終點KRAS突變型患者的OS；KRAS, NRAS, BRAF野生型或任何突變型患者的OSPFS總有效率生活質(zhì)量健康經(jīng)濟評估COIN: 亞組分析Maughan T, et al. Lancet 2011;377:2103-2114COIN研究：化療劑量不對稱的減量治療組間劑量減少顯著不均衡1兩組中患者接受OxMdG治療的時間約比接

7、受XELOX治療的時間長1個月 （P0.001）21Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO GI 2010 Abstract No. 124)奧沙利鉑劑量減少任何卡培他濱劑量減少愛必妥劑量減少劑量強度的變化（%）P0.001P0.001P0.001奧沙利鉑劑量減少任何5-FU劑量減少愛必妥劑量減少P=0.21P=0.73P=0.29劑量強度的變化（%）-25-20-15-10-50XELOXXELOX + 愛必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG + 愛必妥西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱小結(jié)西妥昔單抗聯(lián)合卡培

8、他濱治療mCRC的療效一線治療mCRC的ORR主要分布在40%-70%之間，KRAS野生型患者更高PFS和OS在數(shù)值上與西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI接近二線治療療效與西妥昔單抗其他研究相當(dāng)西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱的安全性主要3/4級毒性是腹瀉、HFS和皮疹不同研究的發(fā)生率不同隨機對照研究的提示COIN研究的失敗與兩組不對稱減量有關(guān)SAKK研究提示在兩組劑量強度相當(dāng)?shù)那闆r下，西妥昔單抗提高療效卡培他濱劑量的市場調(diào)研卡培他濱使用劑量存在地區(qū)差異北美患者劑量最低Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123氟尿嘧啶類藥物耐受性的地域差異3項III期研究的回顧

9、性分析SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LV vs. 卡培他濱/XELOX一線治療(美國 vs. 非美國）輔助治療（美國 vs. 非美國）治療相關(guān)的AERR(95%CI)地域差異p值RR(95%CI)地域差異p值3/4級AE1.77(1.35-2.31)0.0011.47(1,09-1.97)0.0123/4級胃腸道毒性1.72(1.25-2.36)0.0011.60(1.17-2.20)0.0033/4級中性粒細胞減少1.51(1.01-2.25)0.0441.46(0.92-2.33)0.110劑量減低1.72(1.32-2.25)0.0011.21(0.91-1.

10、61)0.193停藥1.83(1.27-2.65)0.0012.09(1.52-2.87)0.001美國患者不良事件發(fā)生率顯著高于美國以外的患者對一線治療的分析發(fā)現(xiàn)，不良事件發(fā)生率與氟尿嘧啶類藥物種類無關(guān)Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123氟尿嘧啶類藥物耐受性的地域差異治療相關(guān)的AERR(95%CI)地域差異p值治療相關(guān)的AERR(95%CI)地域差異p值3/4級毒性3/4級中性粒細胞減少事件美國1.85(1.21-2.83)0.013美國0.96(0.53-1.73)0.025ROW1.29(0.93-1.79)ROW0.63(0.41-0.95)東

11、亞1.00東亞1.003/4級胃腸道毒性劑量減低美國3.62(2.11-6.20)0.001美國0.96(0.64-1.46)0.137ROW2.38(1.50-3.77)ROW0.78(0.56-1.08)東亞1.00東亞1.00嚴(yán)重AE（住院）停藥美國2.87(1.52-5.29)0.005美國1.84(1.14-2.96)0.001ROW2.10(1.22-3.63)ROW0.87(0.59-1.28)東亞1.00東亞1.00Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-21233/4級毒性、胃腸道毒性、嚴(yán)重AE、中性粒細胞減少事件和停藥比例都是北美患者最高，東亞

12、患者最低，存在顯著的地域差異ROW：除美國和東亞外的世界其他地區(qū)氟尿嘧啶類藥物耐受性的地區(qū)差異原因探討基因多態(tài)性TS酶，MTHFR生理或病理狀態(tài)文化差異飲食習(xí)慣葉酸攝入臨床試驗方法差異氟尿嘧啶類藥物代謝酶的基因多態(tài)性DPYD, TS（胸苷酸合成酶）, MTHFR都是5-FU和卡培他濱代謝過程中的關(guān)鍵酶多項研究顯示這些酶的基因多態(tài)性與氟尿嘧啶類藥物的療效與毒性相關(guān)Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15.TS基因多態(tài)性與氟尿嘧啶類藥物毒性研究研究類型瘤種藥物基因多態(tài)性毒性Afzal S1前瞻性隊列結(jié)直腸癌5-FUT

13、S 3非編碼區(qū)插入/缺失+MTHFR 1298AA或 TS 3非編碼區(qū)缺失/缺失+MTHFR 1298AC顯著增加Loganayagam A2回顧性結(jié)直腸癌為主5-FU,卡培他濱TS 3非編碼區(qū)域缺失/缺失嚴(yán)重毒性增加Largillier R3前瞻性干預(yù)研究乳腺癌卡培他濱TS VNTR 3RG增加趨勢Schwab M4前瞻性干預(yù)研究胃腸道腫瘤，乳腺癌5-FUTS VNTR 2/3和3/3TS VNTR 2/21.腹瀉減少 2.增加毒性Weekes C5前瞻性干預(yù)研究胰腺癌卡培他濱TS VNTR 2/2增加非血液毒性Pullarkat S6回顧性結(jié)直腸癌5-FUTS VNTR 3/3毒性降低1.

14、 Afzal S et al. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3822-9. 2. Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15. 3. Largillier R et al. Clin Cancer Res. 2006 Sep 15;12(18):5496-502. 4. Schwab M et al. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8. 5. Weekes C et al. Invest New Drugs. 2011 Oct;2

15、9(5):1057-65. 6. Pullarkat ST et al. Pharmacogenomics J. 2001;1(1):65-70.TS酶5端28bp重復(fù)序列（TS VNTR）與毒性相關(guān)，攜帶3/3的患者毒性最低TS基因多態(tài)性的人種分布亞洲患者TS VNTR 3/3比例最高，可能是耐受性好的主要原因Marsh S et al. Clin Colorectal Cancer. 2001 Nov;1(3):175-8; discussion 179-81.FLEET研究日本的多中心II期研究FOLFOX/XELOX+西妥昔單抗一線治療KRAS/BRAF野生型mCRC研究結(jié)果139例患者