藥物合成反應(yīng)-1緒論課件

1、藥物合成反應(yīng)緒論授 課 人：馮書曉一、教學(xué)目的在學(xué)習(xí)有關(guān)基礎(chǔ)課程后能系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物（包括某些精細(xì)化工產(chǎn)品）及其中間體制備中重要有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理，培養(yǎng)在實(shí)際藥物合成工作中的觀察分析、思維理解和獨(dú)立解決問題的能力。二、研究對(duì)象和內(nèi)容以有機(jī)合成藥物為研究對(duì)象。研究藥物合成的基本反應(yīng)和方法，討論反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件與反應(yīng)方向、反應(yīng)產(chǎn)物之間的關(guān)系，反應(yīng)的主要影響因素、試劑特點(diǎn)，應(yīng)用范圍與限制等。探討藥物合成反應(yīng)的一般規(guī)律和特殊性質(zhì)以及各基本反應(yīng)之間的關(guān)系。三、學(xué)習(xí)重點(diǎn)有機(jī)分子骨架（碳架或雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化；化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。重點(diǎn)關(guān)注反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)物（試劑

2、）的結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件和反應(yīng)方向、反應(yīng)產(chǎn)物之間的關(guān)系；保護(hù)基化學(xué)、不對(duì)稱合成、環(huán)合反應(yīng)和有機(jī)金屬化合物的應(yīng)用等。四、良好合成反應(yīng)所具備的特點(diǎn)1. 反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高。2. 有較高的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。3. 適應(yīng)性強(qiáng)、適用面廣，實(shí)用性好。4. 原材料價(jià)廉易得，有豐富的來源。5. 不產(chǎn)生公害，不污染環(huán)境。同一種羥基，也可以因其構(gòu)造或空間環(huán)境的不同而發(fā)生化學(xué)選擇性反應(yīng)。例如：五、反應(yīng)的選擇性問題五、反應(yīng)的選擇性問題3. 特定的催化劑 一般情況下醛基的活性比酮基高一些，在特定的條件下醛基可優(yōu)先反應(yīng)，而在另外一些情況下也可使酮基優(yōu)先還原。例如：五、反應(yīng)的選擇性問題4. 特定的反應(yīng)介質(zhì)反應(yīng)的p

3、H值當(dāng)脂肪胺和芳胺共存時(shí)，可通過調(diào)節(jié)溶液的pH來進(jìn)行選擇性單?；?。例如：五、反應(yīng)的選擇性問題5. 特定的反應(yīng)溶劑五、反應(yīng)的選擇性問題六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性 化學(xué)（Chem-）選擇性選擇性的類型： 區(qū)域（Regio-）選擇性 立體（Stereo-）選擇性1、化學(xué)選擇性（chemoselectivity）是指不使用保護(hù)或活化等策略，使分子中多個(gè)相同或不同官能團(tuán)發(fā)生某一個(gè)反應(yīng)的傾向性，也就是指反應(yīng)試劑對(duì)不同官能團(tuán)或處于不同結(jié)構(gòu)環(huán)境下的相同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性（3）氧化反應(yīng)化學(xué)選擇性：烯鍵炔鍵；（4）還原反應(yīng)化學(xué)選擇性：烯鍵炔鍵。六、化學(xué)、區(qū)域和

4、立體選擇性2、區(qū)域選擇性（regioselectivity）也可稱位置選擇性，是指試劑對(duì)底物分子中兩種不同部位的進(jìn)攻，從而生成不同位置異構(gòu)產(chǎn)物的選擇情況，亦即使某個(gè)官能團(tuán)化學(xué)環(huán)境中的某個(gè)特定位置起反應(yīng)而其他位置不受影響的傾向性。如酮基的兩個(gè)-位，不對(duì)稱環(huán)氧乙烷衍生物兩側(cè)位置上的選擇反應(yīng)以及,-不飽和體系的1,2-和1,4-加成反應(yīng)等。區(qū)域選擇性規(guī)律：如不對(duì)稱烯烴親電加成的馬氏規(guī)則、鹵代烴和醇類化合物的分子內(nèi)消除反應(yīng)中查依采夫規(guī)則、季銨堿熱消除反應(yīng)中的霍夫曼規(guī)則、芳香環(huán)親電取代反應(yīng)的定位規(guī)則。六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性酮的區(qū)域選擇性反應(yīng)：具有兩個(gè)不同-碳的不對(duì)稱酮若在某一端的-位上引入吸電子基，

5、會(huì)使酮的-位的亞甲基活化并優(yōu)先發(fā)生親核反應(yīng)，從而得到區(qū)域選擇性反應(yīng)的目的。六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性介質(zhì)的酸堿度對(duì)不對(duì)稱酮反應(yīng)區(qū)域的影響：堿性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較少的-碳上；酸性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較多的-碳上。六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性3、立體選擇性（stereoselectivity）：是指在給定條件下，產(chǎn)物為惟一的立體異構(gòu)體或某種占優(yōu)勢(shì)的立體異構(gòu)體。理論上可能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)產(chǎn)物但實(shí)際上主要生成其中一種異構(gòu)體的反應(yīng)。立體專一性反應(yīng)（stereospecific reaction）由具有立體異構(gòu)的反應(yīng)物參與的立體選擇性反應(yīng)稱為立體專一性反應(yīng)。六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇

6、性六、化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性七、合成反應(yīng)的分類方法按新鍵的形成分類（例如：C-H，C-X，C-O，C-N等）2. 按引入的原子、基團(tuán)分類（例如：鹵化、硝化、磺化、重氮化、?；?、烴化等反應(yīng)）3. 按采用的試劑和原料分類（例如：氧化、還原、水解、醇解、氨解、縮合、環(huán)合等反應(yīng)類型）4. 按反應(yīng)機(jī)理分類（例如：親電取代反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、親核加成反應(yīng)、自由基型反應(yīng)等）八、合成反應(yīng)中原料的界定 1反應(yīng)物為有機(jī)物和無機(jī)物時(shí)，則有機(jī)物為底物、無機(jī)物為試劑。如：八、合成反應(yīng)中原料的界定 2反應(yīng)物均為有機(jī)物時(shí)，提供產(chǎn)生新鍵碳原子的化合物為底物，而另一化合物為試劑。八、合成反應(yīng)中原料的界定 3反應(yīng)物

7、均為有機(jī)物，且新生成的鍵為碳碳鍵時(shí)，則可以任意指定底物或試劑。但一般將化學(xué)活性大的或分子量小的有機(jī)物作為試劑。如：藥物合成反應(yīng)所用試劑的種類很多，按試劑的功能和作用可分為鹵化劑、磺化劑、硝化劑、重氮化劑、烴化劑、?；瘎⒀趸瘎?、還原劑等；按反應(yīng)機(jī)理可分為親電試劑、親核試劑和游離基。九、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)1. 藥物品種多，更新快；新藥創(chuàng)制要求迫切，難度和風(fēng)險(xiǎn)大，周期長(zhǎng)、耗資多；2. 生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜，工藝流程長(zhǎng)，所需設(shè)備種類多，生產(chǎn)成本高；3. 需用的原輔料多，且涉及危險(xiǎn)化學(xué)品使用等；4. 質(zhì)量要求嚴(yán)格；5. 批量小，需用急；6. 產(chǎn)量不斷擴(kuò)大，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷提高。十、藥物合成反應(yīng)在新藥創(chuàng)制中的工作內(nèi)

8、容 化學(xué)制藥工業(yè)是一個(gè)以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。新藥研究與開發(fā)主要包括以下幾個(gè)方面：(1)創(chuàng)制新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的新化學(xué)本體(突破性新藥研究開發(fā))。(2)模仿性新藥創(chuàng)制。(3)己知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一對(duì)映體或異構(gòu)體的研究開發(fā)(延伸性研究開發(fā))。(4)應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥品。(5)現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)(應(yīng)用新輔料或制劑新技術(shù)、新劑型、新的給藥系統(tǒng)和復(fù)方制劑等)。(6)新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。十一、學(xué)習(xí)要求1. 理論聯(lián)系實(shí)際；2. 基本原理和知識(shí)與實(shí)驗(yàn)操作技能的統(tǒng)一；3. 通性規(guī)律與特定反應(yīng)的區(qū)別；4. 實(shí)驗(yàn)操作技能訓(xùn)練與合成實(shí)例評(píng)析；5. 文獻(xiàn)檢索能力。6. 勤練習(xí)，勤學(xué)習(xí)，關(guān)注新動(dòng)態(tài)。十二、參考書籍1. 藥物合成反應(yīng)聞韌主編（二版）；2. 藥物