創(chuàng)新藥研發(fā)流程課件-2

1、我國新舊藥品注冊分類比較-舊版1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的

2、劑型，但不改變給藥途徑的制劑（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑藥品注冊管理辦法（2007版）通常所說的創(chuàng)新藥就是1.1類新藥1創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022新舊藥品注冊分類比較-新版1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結構、

3、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。3類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類藥品應與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。原研藥品指境內(nèi)外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。4類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。5類：境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市總局關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）對于創(chuàng)新藥，一是強調(diào)“創(chuàng)新性”，即應當具備“全球新”的物質(zhì)結構，二是強調(diào)藥物具有臨床價值2創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022創(chuàng)新藥研發(fā)的流程藥物發(fā)現(xiàn)前研究Pred

4、iscovery藥物發(fā)現(xiàn)drug discovery臨床試驗注冊申報IND臨床前研究Preclinical development新藥申請NDA上市銷售Market launch臨床研究Clinical development3創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022新藥研發(fā)流程-FDA4創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022藥物發(fā)現(xiàn)臨床前IND 提交臨床試驗I 期II 期III 期FDA 審核NDA 提交1 個FDA審批藥物5 Compounds*PhRMA 2003研發(fā)費用；根據(jù)34名成員數(shù)據(jù)得出的平均值；不包括IV費用和“非分類”費用 （ $MM ）20 100 名志愿者100 500名志愿者1,

5、000 5,000名志愿者$858.8MM10,000 個化合物5 年1.5 年250 個化合物5 個化合物6 年2 年審批后承諾$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新藥研發(fā)的風險與不可預測性5創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022This model provides a map for creating an open, collaborative, and coordinated system for drug development in the 21st century. Collaborative activities include basic science an

6、d therapeutic target discovery (orange and green), therapeutic discovery andnonclinical research (blue), regulatory science (purple), and clinical research (pink)all of which impinge on a single goal: Patient access to moderntherapeutic strategies. Dotted lines are work-arounds or alternative pathwa

7、ys. Science Translational Medicine 5 (171）6創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022基礎研究或藥物發(fā)現(xiàn)前研究發(fā)現(xiàn)臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA 批準上市1個月- 6天/周給藥 每天給藥時間一致?lián)绞辰o藥 - 證明穩(wěn)定、均一 給藥途經(jīng) 擬訂臨床給藥途徑 替代途徑說明48創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022長期毒性研究給藥劑量與容積 給藥劑量 - 根據(jù)不同毒性的藥物 - 根據(jù)動物體重增長調(diào)整給藥容積按要求給藥劑量 一般3組原則： 高劑量 - 出現(xiàn)毒性和個別死亡（3月的，1/3動物檢查中期主要指標 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當增加檢查次數(shù)50創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/

8、2022長期毒性研究觀察指標 常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量） 血液學和血液生化指標 血壓、呼吸、心電圖檢查（非嚙齒類） 尿液生化指標（非嚙齒類） 臟器重量和臟器/體重系數(shù) 重要組織與器官的大體、組織病理學檢查及照片 死亡情況 恢復期觀察結果 實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結果51創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022毒代動力學（Toxicity kinetics）考慮要點毒代動力學是藥代研究在毒理學研究的延伸結合于長毒試驗評價藥物全身暴露（Exposure）狀態(tài)、測定AUC、Cmax 和Ct通過了解藥物暴露與毒性劑量和時間的關系評價毒理學的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全相關性結合毒性發(fā)現(xiàn)，為進一

9、步的毒性設計提供信息有助于解釋動物種類、劑量和性別間的毒性差異52創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022過敏性、溶血性、刺激性試驗不同劑型、途徑- 過敏試驗- 刺激性試驗- 溶血試驗- 光敏試驗 53創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022試驗主要步驟：動物與數(shù)量：白色家兔，每組一般3只以上劑量設置：提供依據(jù)試驗對照：陰性對照給藥次數(shù)：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式給藥容積：根據(jù)試驗部位給藥速度：iv 、id觀察時間：一次或多次觀察指標：局部及周圍組織肉眼與病理檢查結果：描述刺激的反應程度，并進行評分，必要時恢復期觀察結果評價與結論：評價對血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位給予受試物后，對局部產(chǎn)生的可逆性

10、的或不可逆性的影響或損傷54創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022過敏試驗全身過敏試驗白色豚鼠，6只、雌雄各半給藥濃度通常等于或大于臨床濃度陽性對照藥：10人血白蛋白或卵蛋白皮膚過敏試驗白色豚鼠，6只、雌雄各半給藥濃度通常等于或大于臨床用藥濃度陽性對照藥：2，4二硝基氯代苯試驗主要步驟：描述過程 劑量設置：提供依據(jù) 試驗對照：陰性對照 、陽性對照 致敏/激發(fā)：次數(shù)和時間間隔 給藥途徑：致敏/激發(fā)途徑 觀察時間：間隔、總周期 觀察指標：不同時間的過敏反應表現(xiàn) 結果：描述反應程度，并進行分級 評價與結論： 評價是否有潛在的致敏性或其強度，注意與人的相關性 55創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022溶血試驗

11、 試管法（最常用） 分光光度法 紅細胞計數(shù)法：體外/體內(nèi)試驗方法：選擇考慮藥物濃度：選擇依據(jù)試驗對照：陰性對照、陽性對照（視情況）試驗材料：細胞來源、懸液制備觀察時間：2-3 小時觀察指標：溶血、凝聚判斷標準：第3管在2-3小時內(nèi)無溶血- 合格 凝聚- 判定真/假結果：有無溶血或凝聚；如出現(xiàn)，為第幾管并描述評價與結論：評價制劑是否合格。對出現(xiàn)溶血或凝聚現(xiàn)象進行解釋56創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022應注意的問題刺激試驗 - 單獨進行應考慮臨床用藥次數(shù) - 給藥速度、濃度與刺激性 - 外用藥：配置和試驗條件過敏試驗 - 陽性對照組溶血試驗 - 觀察時間短 肌肉注射缺項試驗結果 - 出現(xiàn)陽性結果

12、的解釋過敏試驗、刺激性試驗、溶血性試驗一般對注射制劑會要求進行。57創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022基因毒性試驗/致誘變性試驗或稱致突變（遺傳毒性）試驗。試驗內(nèi)容包括： 微生物回復突變試驗哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗嚙齒類動物微核試驗58創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022微生物回復突變試驗對照藥：陽性 、陰性、S9對照菌株：來源、名稱、保存條件、菌株數(shù)濃度：根據(jù)藥物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代謝活化劑：S9試驗方法：參考依據(jù)與具體操作結果與判定：判斷依據(jù)、統(tǒng)計、回復突變數(shù)，重復性。陽性結果- 基因突變、果蠅試驗結論：對是否產(chǎn)生的微生物突變進行評價59創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/20

13、22嚙齒類動物微核試驗對照藥：陽性對照、陰性對照動物：來源、種屬、品系、合格證、體重、性別、年齡、飼養(yǎng)條件、每組動物數(shù)給藥：途徑、劑量、次數(shù)和時間間隔試驗方法：骨髓采樣時間、標本制作、鏡檢結果判定：依據(jù)、微核率、統(tǒng)計、重復性 陽性結果USD、SOS試驗結論：評價是否產(chǎn)生微核率增加、劑量關系60創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗對照藥：空白、溶劑、陽性、S9細胞：名稱、來源- CHL藥物濃度：3組，高-50%細胞抑制代謝活化劑：S9試驗方法：預處理、細胞收獲、鏡檢結果判定：依據(jù)、統(tǒng)計、染色體畸變率/類型陽性結果-顯性致死/精原細胞試驗結論：對是否產(chǎn)生染色體畸變進行評

14、價61創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022生殖毒性試驗一般生殖毒性-I段 臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力致畸敏感期毒性-II段對孕期和胚胎的影響，評價胚胎毒性和潛在致畸性圍產(chǎn)期毒性-III段 對子代動物的影響62創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022生殖毒性試驗研究對照藥：陰性對照、必要- 陽性對照動物：來源、種屬、品系、合格證、體重、 性別、年齡、飼養(yǎng)條件、每組動物數(shù)給藥：途徑、劑量、次數(shù)、起始時間與間隔指標：觀察樣本、列表結果判定：依據(jù)、統(tǒng)計、發(fā)生率、評價結論：分別對動物的I-III段的生殖發(fā)育影響總結包括生殖細胞（精子與卵子）、交配、受精、合子

15、形成與植入、胚胎形成和發(fā)育，分娩和哺乳等63創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022致癌性試驗- 短期致癌試驗、長期致癌試驗 除了創(chuàng)新藥，一般不涉及該部分試驗 是否進行應在獲得一定的相關信息后才能確定，目的是檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性，以下情況應考慮：- 非腫瘤病人的重復給藥- 臨床連續(xù)給藥時間大于6個月- 治療慢性和復發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物- 有明確遺傳毒性的化合物- 其構效關系提示有潛在的致癌性的藥物- 連續(xù)重復給藥的毒性試驗中有癌前期病變證據(jù)- 重復給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導致局部組織或病生理改變64創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022依賴性試驗藥物依賴性試驗具有精神神經(jīng)作用的藥

16、物需要進行相應試驗 身體依賴性試驗 鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗 誘導試驗 自然戒斷試驗或替代試驗精神依賴性試驗65創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022臨床前研究的局限性毒性試驗必須使用大量的動物，其過程需要大量的資金和時間，也不是所有情況下人對藥物的反應（例如藥效和毒性）都可以通過動物試驗結果預測出的。各動物種屬的藥代動力學ADME和臨床特性差異極大，以及動物年齡的不同和機體適應性的改變使對劑量-毒性關系的解釋不很準確。用動物實驗數(shù)據(jù)推理到人類，其結果僅僅是參照基數(shù)臨床前的各種試驗為研究藥物的安全性和有效性提供了大量數(shù)據(jù)和信息，但畢竟藥物在動物身上的反應與人體反應有所區(qū)別，新藥的研發(fā)最終必須以

17、人類為研究對象的臨床試驗結果為依據(jù)66創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022IND申報為了研究藥物在人體上的有效性和安全性，新藥研究單位需要向政府監(jiān)管部門提交臨床前的研究資料申報臨床研究。歐美國家的申報要求采用CTD或eCTD形式進行申報CTD分為五部分: 第一部分 （非通用）: 各國規(guī)定文件 第25部分（通用） : CTD-Q-質(zhì)量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非臨床研究報告）CFDA申報資料也逐漸要求采用CTD格式。67創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022CFDA對化學藥品注冊申報資料要求（一）概要（三）藥學研究資料（四）非臨床研究資料1.藥品名稱。12. （3.2.S） 原料藥（注:括

18、號內(nèi)為CTD格式的編號，以下同）。14.非臨床研究資料綜述。2.證明性文件。12.1（3.2.S.1） 基本信息15.主要藥效學試驗資料及文獻資料。 2.1注冊分類1、2、3類證明性文件12.2（3.2.S.2 ）生產(chǎn)信息16.安全藥理學的試驗資料及文獻資料。2.2注冊分類5.1類證明性文件12.3（3.2.S.3 ）特性鑒定17.單次給藥毒性試驗資料及文獻資料。3.立題目的與依據(jù)。12.4（3.2.S.4）原料藥的質(zhì)量控制18.重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。4.自評估報告。12.5（3.2.S.5）對照品19.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。5.上市許可人信息。12.6（3.2.S.6）包裝材

19、料和容器20.生殖毒性試驗資料及文獻資料。6.原研藥品信息。12.7（3.2.S.7）穩(wěn)定性21.致癌試驗資料及文獻資料。7.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。13. （3.2.P） 制劑。22.依賴性試驗資料及文獻資料。8. 包裝、標簽設計樣稿。13.1（3.2.P.1）劑型及產(chǎn)品組成23.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻資料。（二）主要研究信息匯總表13.2（3.2.P.2）產(chǎn)品開發(fā)24.其他安全性試驗資料及文獻資料。9. 藥學研究信息匯總表。13.3（3.2.P.3）生產(chǎn)25.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。1

20、0. 非臨床研究信息匯總表。13.4（3.2.P.4）原輔料的控制26.復方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。11. 臨床研究信息匯總表。13.5（3.2.P.5）制劑的質(zhì)量控制（五）臨床試驗資料13.6（3.2.P.6）對照品27.臨床試驗綜述資料。13.7（3.2.P.7）穩(wěn)定性28.臨床試驗計劃及研究方案。29. 數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件； 科學委員會審查報告。32.臨床試驗報告。33. 臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件（原始數(shù)據(jù)庫、衍生的分析數(shù)據(jù)庫及其變量說明文件）。34. 數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告

21、。68創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/202269創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022新藥臨床研究臨床研究一般包括四個階段，即，首次試用于人類（健康受試者）的一期臨床研究，試用于少數(shù)患者的二期臨床研究，有上千患者參加的三期擴大臨床研究，以及上市后進行實用驗證的四期臨床研究前三期為新藥上市前必經(jīng)階段，第四期為藥品上市后的監(jiān)督性研究。70創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022新藥臨床試驗研究重要性動物試驗只能發(fā)現(xiàn)1/32/3的人體不良反應。在動物體內(nèi)無法體現(xiàn)的不良反應有嗜睡、惡心、頭昏、神經(jīng)過敏、上腹不適、頭痛、軟弱、失眠、疲乏、耳鳴、胃灼熱、皮疹、皮炎、憂郁、眩暈、夜尿、腹脹、胃腸氣脹、僵硬、迷糊、蕁麻疹等

22、。而有時候，動物試驗中也會出現(xiàn)假陽性的結果藥物臨床試驗是佐證新藥有效性及安全性的唯一有效途徑71創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022新藥臨床試驗的分期及基本要求臨床試驗分期試驗目的I期觀測對受試者的安全性、毒性和藥代動力學，確定最大耐受劑量，為制定給藥方案提供依據(jù)II期對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設計III期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)III期治療作用的確證階段，確定不同患者人群的劑量方案，觀測較不常見或遲發(fā)的不良反應IV期上市后的研究，考察藥品的療效和罕見的不良反應；評價受益-風險比；改進給藥劑量；發(fā)現(xiàn)新的適應癥隨機對照臨床試驗通過與國內(nèi)已上市的同類藥物進行療效和安全性比較，

23、以進一步驗證所研藥物在中國人群內(nèi)的有效性和安全性生物等效性試驗比較同一種藥物的相同或不同的制劑在相同試驗條件下，在人體內(nèi)吸收程度和速度的差異72創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022藥物臨床試驗不同分期的樣本量要求I期臨床試驗一般為2030例，有時會到100例II期臨床試驗多中心臨床試驗，一般試驗組不少于100例III期臨床試驗更大規(guī)模的多中心臨床試驗，要求試驗組不少于300例。如為雙盲試驗設計，則至少為300例；如為單盲試驗設計(試驗組和對照組并非1:1的比例），則只需滿足試驗組不少于300例IV期臨床試驗不少于2000例隨機對照臨床試驗多中心臨床試驗，一般不少于100對。如為多個適應癥，則每個

24、主要適應癥的病例數(shù)不得少于60對生物等效性試驗（BE試驗）一般為1824例。根據(jù)藥物的特性，可適當調(diào)整樣本量的大?。ㄗ儺愒酱蟮乃幬锼璧牟±龜?shù)越多，目前國外最多有做到100多例的BE試驗）73創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022藥物臨床試驗不同分期的受試者選擇I期臨床試驗一般選擇健康志愿者，必要時可選擇患者（如抗腫瘤藥物）IIIV期臨床試驗和隨機對照臨床試驗均選擇治療藥物的適應癥人群作為受試者，且在入選臨床試驗之前須首先簽署知情同意書生物等效性試驗（BE試驗）國內(nèi)相關法規(guī)規(guī)定必須選擇健康男性志愿者，而國外則可選擇健康女性志愿者。必要時可選擇患者(如抗腫瘤藥物）74創(chuàng)新藥研發(fā)流程10/12/2022藥物臨床試驗不同分期的盲法選擇I期臨床試驗一般采用安慰劑對照的雙盲試驗設計II、III期臨床試驗和隨機對照臨床試驗優(yōu)先選擇雙盲試驗設計，如可以選擇陽性對照藥，則口服固體制劑在大多數(shù)情況下采用雙盲雙模擬的實驗設計難以做到雙盲的，退而