溶出度講座課件

1、1.溶出度測定法及注意事項2.溶出度與生物利用度劉立群溶出概況圖 藥物 制劑 儀器 溶出 介質溶出取樣時間 溶解度速釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑籃法槳法其他方法不同pH的水溶液不同類型、不同量的表面活性劑不同種類、不同量的有機溶劑水溶液單點、兩點或多點取樣作溶出曲線主要儀器裝置籃法槳法小杯法槳碟法流通池法往復筒法圓筒法往復架法中、美、英、日四國藥典收錄的釋放度測定法國別測定方法說明中國轉籃法、槳法、小杯法槳碟法測定緩控釋制劑釋放度測定透皮貼劑釋放度美國轉籃法、槳法、流池法、往復筒法圓筒法、槳碟法往復架法測定緩釋制劑釋放度測定透皮貼劑釋放度兩者均適用英國、歐洲轉籃法、槳法、 槳碟法、流池法測定緩

2、控釋制劑釋放度日本轉籃法、槳法、流池法測定緩控釋制劑釋放度影響溶出度試驗結果的主要因素儀器本身因素 操作因素 標準的因素 2、操作因素 儀器工作環(huán)境（如振動、環(huán)境溫度變化、強光線照射等）溶出介質的脫氣程度取樣點高度不準確過濾不清濾膜吸附膠囊殼溶出介質蒸（揮）發(fā)轉籃籃體網(wǎng)孔改變轉籃干濕多次取樣介質體積變化3、數(shù)據(jù)處理及標準的因素 藥品質量標準本身的科學性、可操作性。典型影響因素分析及相應處理方法儀器的水平、轉桿的垂直度 杯邊墊高1mm，溶出結果增加近3%；根據(jù)儀器實驗結果。對一個250-350mm長的轉桿，當其傾斜 25之間時，溶出度值可增大223%。處理方法：用水平儀測量、矯正放杯板水平；用直

3、角尺驗證轉桿與杯板的垂直度。水平調節(jié)底腳可自對中心的杯板機頭垂直升降保證轉桿的垂直度典型影響因素分析及相應處理方法溶出杯一致性及內(nèi)壁質量 不同批次、廠家的溶出杯混用，會因杯子的內(nèi)徑偏差、半球底深度不一、內(nèi)柱面不圓、內(nèi)壁不光滑等因素造成結果偏差，RSD值超標。處理方法：檢查調換不良的溶出杯或全套更新一致性好的溶出杯。典型影響因素分析及相應處理方法儀器的工作環(huán)境 振動、環(huán)境溫度變化、氣流、強光線照射都會影響溶出結果。當儀器垂直方向振幅達到0.02毫米時，振動引入的外來能量會使樣品溶出速率增加。處理方法：將儀器置于無強光照射、氣流穩(wěn)定的位置，遠離震動源或在儀器底腳處加減振隔離裝置。典型影響因素分析及

4、相應處理方法取樣點高度不準確 因流體力學的關系，不同高度所取出的樣品溶出度會有明顯差異。因而造成溶出結果的統(tǒng)一偏高、偏低或RSD值超標。處理方法：使用儀器廠商提供的取樣針管定位裝置、在取樣針管上作適當標記。典型影響因素分析及相應處理方法7.2 藥典雖規(guī)定了籃軸與籃體的卡緊盤上設有一個排 氣孔，但轉籃進入溶出介質后常會有氣體附在籃 的上面沒有排除，形成氣泡致使膠囊或片劑浮在 上面，使溶出度大幅度的下降。 處理方法：讓籃軸上的小孔不被蓋、堵??；轉籃 旋轉著進入溶出介質；籃軸一定要經(jīng)常清洗：用 10% 稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右，再改用水 或乙醇煮沸（應在水浴中）10-15分鐘左右。典型影響因素分

5、析及相應處理方法溶出介質的脫氣程度 蒸餾水溶氣率不同影響溶出，并且因其溶氣率不同，會引起其pH值的不同。實驗表明當潑尼松校正片(FDA 10mg片)在蒸餾水為 pH6.0、6.6 和 7.4時進行溶出試驗，其結果變化可在2-10%之間。在脫除氣體的水中，溶出度要高出約30%?，F(xiàn)象分析：在溶出試驗中，溶于溶出介質中的氣體會通過不同的方法對樣品的崩解、擴散、溶解產(chǎn)生影響，使測定的結果重現(xiàn)性不好。未良好脫氣的溶出介質可以引起結果的偏高或偏低。 典型影響因素分析及相應處理方法處理方法： 美國藥典USP 建議的溶出介質脫氣方法為：溶出介質先預熱至41，在充分攪拌的狀況下，以抽真空方式讓溶出介質通過 0.

6、45m或更小的過濾裝置，最后保持真空攪拌5分鐘。 中國藥典2005年版建議的溶出介質脫氣方法為：溶出介質先預熱至41，在真空條件下不斷攪拌5分鐘以上；或煮沸15分鐘（5000ml) 或超聲、抽濾等。 可通過檢測水的pH值變化來比較其脫氣程度；對其他類型溶出介質可采用檢測其溶氧率來比較。通常在37下，脫氣良好的介質溶氧率少于 5.5ppm，這大致相當于 5-10% 的飽和介質溶氣率。典型影響因素分析及相應處理方法過濾不清 目前有些藥品輔料為超細顆粒，這些超細顆粒如按常規(guī)采用0.8m濾膜進行過濾，可能過濾不凈，從而引起紫外檢測時吸光值高，造成溶出度測定結果超過100% 的干擾現(xiàn)象。處理方法：可選用

7、0.45m、0.2m的濾膜或更換其他種類過濾材料來解決。典型影響因素分析及相應處理方法濾膜吸附 濾膜選擇不當，會引起高達50%的吸附偏差！處理方法：進行干擾試驗，確定所用濾膜對樣品是否有吸附；更換過濾材料；將濾膜在水中煮沸1小時以上后使用；加大采樣量，取濾膜飽和吸附后的續(xù)濾液。典型影響因素分析及相應處理方法膠囊殼的影響 膠囊殼選材不當，會引起5-30% 的結果偏差。處理方法：進行干擾試驗，確定空膠囊引起的吸光值作為校正值。如該值不大于標示量的25%，試驗有效。如該值不大于標示量的2%，可忽略不計。典型影響因素分析及相應處理方法轉籃籃體網(wǎng)孔改變的影響 轉籃籃體清潔不當，污染上一些水不溶的輔料，網(wǎng)

8、孔可能會變小，可能使溶出度下降。 因網(wǎng)籃在長期使用后，絲徑變細，相應網(wǎng)孔會變大 ，可能使溶出度增大。 因網(wǎng)籃在長期使用后，網(wǎng)孔會不為正方形，相應網(wǎng)孔變小，使溶出度下降。 轉籃籃體污染上一些疏水性物質，水不易濕潤籃體，形成氣泡，可能使溶出度下降。處理方法： 注意清潔；避免用力于籃體的篩網(wǎng)部分；適時更換。 轉籃干濕的影響 一般認為，濕的籃體會使供試品提前接觸到溶出介質，可能使溶出增加。 有文獻報道，某廠的西米替丁片因接觸濕的轉籃（1min），反而使溶出明顯降低，認為可能是外層溶脹形成了一層保護膜。 典型影響因素分析及相應處理方法處理方法：2005年版藥典專門增加規(guī)定：用干燥的轉籃，這在連續(xù)測定多批

9、樣品時應引起注意。典型影響因素分析及相應處理方法16.藥品質量標準本身的科學性、可操作性不夠比如： 對照品溶液的制備；自身對照溶液的制備；輔料的干擾；膠囊外殼的干擾；設計的取樣點時間不當； 處理方法：修訂。溶出度與生物利用度 溶出度是一種能直接作為制劑質量控制的常規(guī)的檢查方法, 要想真實地了解機體的吸收情況，最可靠、最根本的辦法是對該制劑進行體內(nèi)的血藥濃度測定，考察其生物利用度 。溶出度與生物利用度生物利用度（Bioavailability BA）指制劑中藥物被吸收進入體循環(huán)的速度與程度。溶出度指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質中溶出的速率和程度。生物利用度評價的常用藥動學參

10、數(shù)AUC反映吸收程度，Cmax和Tmax反映吸收速度。 AUC0 、 AUC0t Cmax tmax 等。生物利用度評價在新藥開發(fā)研究中的作用化學藥品注冊分類及申報資料要求：注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性（Bioequivalence BE）試驗，一般為18至24例；難以進行生物等效性試驗的，應當進行溶出度、釋放度比較試驗。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 生物等效性：是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。通常意義的BE 研究是指用BA 研究方法，以藥代動力學

11、參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行的比較研究.鑒于藥物濃度和治療效果相關，假設在同一受試者，相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能達到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可用藥代動力學參數(shù)作為替代的終點指標來建立等效性，即生物等效性。 目前推薦的生物等效性研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動力學研究方法、藥效動力學研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。 一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來證實生物等效性。 根據(jù)生物藥劑學分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，因為該類藥物的溶出、吸收已經(jīng)不是藥物進入體內(nèi)的限速步驟。對于難溶性但高滲透性的藥物，如已建立良好的體內(nèi)外相關關系，也可用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究。結語