從循證醫(yī)學(xué)看待他汀強(qiáng)效安全的辯證統(tǒng)一-江蘇健康管理學(xué)會(huì)課件

1、血脂異常診斷與治療新進(jìn)展蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院健康管理中心 蔣廷波血脂異常診斷與治療新進(jìn)展蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院主要內(nèi)容 1、LDLc正常值應(yīng)該多少? 2、LDLc“正?！?進(jìn)一步他汀降脂能否進(jìn)一步獲益? 證據(jù)? 3、強(qiáng)化降脂是否獲益更多? 4、強(qiáng)化降脂獲益和足夠安全性能否統(tǒng)一?主要內(nèi)容 1、LDLc正常值應(yīng)該多少?從循證醫(yī)學(xué)看待他汀強(qiáng)效安全的辯證統(tǒng)一-江蘇健康管理學(xué)會(huì)課件Primordial prevention (原始預(yù)防)Primary prevention(一級(jí)預(yù)防貢獻(xiàn)11.9%)他汀降Chol,高血壓治療膽固醇水平下降貢獻(xiàn)24.2%Primordial preventionPrimary

2、 p中國(guó)北京地區(qū)冠心病死亡率增加的主要原因是膽固醇水平的增高Circulation 2004 趙冬 110:1236-1244中國(guó)北京地區(qū)冠心病死亡率增加的主要原因是膽固醇Circula心血管危險(xiǎn)因素水平縱向變化錢衛(wèi)沖等.中國(guó)循環(huán)雜志,2001;16:47BMIWHRSBPDBPTC男性198420.82.011918741112129199222.12.4*0.820.05119187711*14933*199822.12.9*0.850.05*12618*8011*#18737*#女性198421.12.411918731012331199222.93.0*0.780.0511817761

3、1*14736*199822.93.0*0.810.06*12521*7710*#18330*#中國(guó)江蘇:江南某縣樣本人群15年間膽固醇升高了50%!(LDLc從70mg/dl很低水平增至100-110mg/dL的“正常”水平而巳),如今CVD成了頭號(hào)殺手心血管危險(xiǎn)因素水平縱向變化錢衛(wèi)沖等.中國(guó)循環(huán)雜志,2001現(xiàn)存指南錯(cuò)誤(過分強(qiáng)調(diào)高血壓危害而忽視膽固醇升高的更加危害性)中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.表5 血脂異常危險(xiǎn)分層方案危險(xiǎn)分層 TC5.18-6.19mmol/l (200-239mg/

4、dl) 或 LDL-c3.37-4.12mmol/l (130-159mg/dl)TC6.22mmol/l (240mg/dl) 或 LDL-c 4.14mmol/l (160mg/dl)無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素4.9mmol/L,兒童4.0mmol/L男性到50歲時(shí)50%發(fā)生致死性/非致死性冠心病女性到60歲時(shí)30%發(fā)生致死性/非致死性冠心病高危,不是低危!家族性高膽固醇血癥患病率約1/500,全世界約1000萬(wàn),中2011 ESC/EAS指南：各危險(xiǎn)人群的描述把單項(xiàng)LDLc很高或重度(高危)高血壓定為高危人群European Heart Journal 2011;32:17691818危險(xiǎn)程

5、度描 述極高危 CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)、超聲發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運(yùn)重建（PCI或CABG）、其他動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾?。≒AD） T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR10% 高危 單項(xiàng)危險(xiǎn)因素顯著升高(如LDLc顯著升高和重度(高危)高血壓) 5%SCORE評(píng)分10% 中危 1%SCORE評(píng)分5% 低危 SCORE評(píng)分1% 2011 ESC/EAS指南：各危險(xiǎn)人群的描述把單項(xiàng)LDL現(xiàn)存指南誤導(dǎo):血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及其目標(biāo)值(常

6、被作為正常參考值上限?按低危?按中危?)危險(xiǎn)等級(jí)TLC開始藥物治療開始(mmol/l(mg/dl)治療目標(biāo)值(mmol/l(mg/dl)低危：10年危險(xiǎn)性2.5mmol/L應(yīng)考慮他汀European Heart Journal 2011;32:17691818總體CV風(fēng)險(xiǎn)(SCORE)%LDL-C水平70mg/dL190mg/dL4.9mmol/L1無(wú)須血脂干預(yù)無(wú)須血脂干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)，如果不能控制考慮藥物治療證據(jù)等級(jí)/C/C/C/Ca/A1, 5, 10或高危生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治

7、療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治療證據(jù)等級(jí)a/Aa/Aa/A/A/A10或極高危生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動(dòng)藥物治療證據(jù)等級(jí)a/Aa/A/A/A/AMI患者，無(wú)論基線LDL-C水平，均啟動(dòng)他汀治療。生活方式干預(yù)是基礎(chǔ)血脂“合適”水平:CV低危1%時(shí)LDLc2.5mm心臟移植的供體(所謂健康人)心臟作血管內(nèi)超聲顯示:冠脈內(nèi)粥樣斑塊厚度0.5mm從青少年巳開始,至30歲以上60%,50歲以上80%以上有冠脈內(nèi)粥樣斑塊 JACC 2010;56:630心臟移植的供體(所謂健康人)心臟作血管內(nèi)超

8、聲顯示:冠脈內(nèi)粥樣美國(guó)成人LDLc平均水平遠(yuǎn)高于70mg/dl ,在100-130mg/dl之間,CDH成為第一殺手靈長(zhǎng)類動(dòng)物,新生兒,守獵群居者,中國(guó)貧窮農(nóng)村地區(qū)人群LDLc70mg/dl,中國(guó)貧窮農(nóng)村CHD仍極少見JACC 2010;56:630LDLc美國(guó)成人LDLc平均水平遠(yuǎn)高于70mg/dl ,在100-11、 LDLc正常值應(yīng)該多少?所謂正常范圍指以CHD發(fā)病機(jī)制為基礎(chǔ),既滿足機(jī)體生理需要又不至(或很少)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化(只有通過前瞻性CHD發(fā)病率調(diào)查或血管內(nèi)超聲檢查來(lái)確定)的LDLc范圍1、 LDLc正常值應(yīng)該多少?所謂正常范圍指以CHD發(fā)病機(jī)制2008年ACC/ADA共識(shí)：為防

9、治動(dòng)脈粥樣硬化所有人應(yīng)把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl) 動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，LDL-C降低的幅度與動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點(diǎn)，好一些”的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。 理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-15242008年ACC/ADA共識(shí)：為防治動(dòng)脈粥樣硬化所有人應(yīng)把2, 傳統(tǒng)認(rèn)為L(zhǎng)DLc“正?！? 進(jìn)一步他汀降脂能否進(jìn)一步獲益?證據(jù)?2, 傳統(tǒng)認(rèn)為L(zhǎng)DLc“正常”, 進(jìn)一步他汀

10、降脂能否進(jìn)一步獲 LDLc“正?！?無(wú)癥狀(非CHD)人群 是正常健康人?答案:否許多AMI或猝死為首發(fā)表現(xiàn)的CHD病人事先無(wú)癥狀一定數(shù)量的無(wú)癥狀所謂“健康”人早巳存在亞臨床CAD LDLc“正?！?無(wú)癥狀(非CHD)人群 是正常健康人Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C 16 2430413Final34 y 6-monthlyVisit:Week:Randomisation LipidsCRPTolerabilityLead-in/eligibili

11、tyPlacebo run-in可定 20 mg (n7500)Placebo (n7500)No history of CAD men 50 yrswomen 60 yrsLDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobinPrimary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiova

12、scular eventJUPITER 研究設(shè)計(jì)LDLc“正常”,無(wú)癥狀所謂“健康”人Ridker PM. Circulation 2003; 1年齡 (歲)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1種族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收縮壓 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒張壓 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87)瑞舒伐他汀 安慰劑n=8901 n=8901JUPITER

13、- 基線情況* 所有數(shù)值均為中位數(shù) (四分位數(shù)間距) 或人數(shù) (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207年齡 (歲)66 (60-71) 66 (60-71)總膽固醇 (mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 膽固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 膽固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯 (mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3 (2.8-7.2)葡

14、萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)腎小球?yàn)V過率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰劑n=8901 n=8901JUPITER - 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的基線值*hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù)* 所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207總膽固醇 (mg/dL)186 (168-200) 1目前仍為吸煙者 (%)1

15、5.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代謝綜合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901 JUPITER - 病史提早發(fā)生CHD的家族史定義為一級(jí)親屬中男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)CHD； 代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)定義Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207按傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素計(jì)算:JUPITER人群列為中危,目標(biāo)LDLc2mg/dL是又一個(gè)決定使用他汀的危險(xiǎn)Marker目前仍為吸煙者 (%)15.716.0 病史 JUPITER

16、治療12個(gè)月后，對(duì) LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影響;瑞舒伐他汀和安慰劑之間的變化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基線相比，變化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001* 研究結(jié)束時(shí)（48個(gè)月）的P值 = 0.34Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207高敏CRP下降37%LDLc下降50%JUPITER 治療12個(gè)月后，對(duì) LDL-C, HDLJUPITER 主要終點(diǎn): 首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗

17、、不穩(wěn)定性心絞痛 或動(dòng)脈血管成形術(shù)的時(shí)間Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰劑瑞舒伐他汀20 mg風(fēng)險(xiǎn)率 0.56 (95% 可信限 0.46-0.69)P0.00001012340.000.020.040.060.08累計(jì)發(fā)生率隨訪（年）2年的NNT = 955年*的NNT = 25存在風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)瑞舒伐他汀安慰劑8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218

18、,3536,5083,8721,9631,333955534174明顯獲益提前終止JUPITER 主要終點(diǎn): 首次發(fā)生心血管死亡、非致死JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的病人CV事件降低和不良反應(yīng)又是如何?JACC 2011;57: 1666JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的JACC治療前基線LDLc水平不管多低,使用可定一致獲益JACC 2011;57: 1666治療前基線LDLc水平不管多低,使用可定一致獲益JACC 2CV事件發(fā)生率: LDLc降至50mg以下LDLc未降至50mg以下安慰劑組 JACC 2011;57: 1666 CV事件發(fā)生率: JAC

19、C 2011;57: 166不良反應(yīng)發(fā)生率降至50mg以下 vs未降至50mg以下:二組無(wú)差別 JACC 2011;57: 1666 不良反應(yīng)發(fā)生率JACC 2011;57: 1666 JUPITER試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)顯示:把LDLc降至1.8mmol/L和hsCRP降至2mg/L獲益最大LDLc降不到I.8mmol/L或hsCRP降不到2mg/L結(jié)果一樣較差,但好于安慰劑Lancet 2009;373:1175JUPITER試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)顯示:Lancet 2009;37迄今最權(quán)威的協(xié)作薈萃中表明:hsCRP水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)CV事件,其危險(xiǎn)程度在西方人資料中超過傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素血壓和膽固醇血脂專家認(rèn)為:J

20、UPITER結(jié)果應(yīng)在ATPiV中反映出來(lái),事實(shí)上加拿大血脂指南巳將其寫入迄今最權(quán)威的協(xié)作薈萃中表明:JUPITER試驗(yàn)給人的啟示:1,傳統(tǒng)認(rèn)為L(zhǎng)DLc“正?！敝档母拍钍艿綐O大挑戰(zhàn),為防治動(dòng)脈粥樣硬化, 所有人應(yīng)把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念進(jìn)一步加深2,傳統(tǒng)CVD危險(xiǎn)分層顯然有不足之處,加入新的危險(xiǎn)因素有其必要性3, JUPITER試驗(yàn)結(jié)果影響指南修訂,進(jìn)一步加深對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展基本機(jī)制的了解JUPITER試驗(yàn)給人的啟示:1,傳統(tǒng)認(rèn)為L(zhǎng)DLc“正?！敝导幽么?009年血脂指南增加JUPITER人群一級(jí)預(yù)防LDLc目標(biāo)值2.0mmol/L Can J Card

21、iol 2009;25:567加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群一級(jí)預(yù)防LDRoss R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動(dòng)脈粥樣硬化： LDL-C和炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展二個(gè)密不可分的最重要因素(不僅僅是LDLc)其他促進(jìn)因素：高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、不運(yùn)動(dòng)等斑塊破裂氧化 LDL-CLDL-CRoss R. N Engl J Med. 1999;3403, 強(qiáng)化降脂是否獲益更多?3, 強(qiáng)化降脂是否獲益更多?最新CTT (2010)匯總分析：他汀心血管獲益與降LDL-C的幅度相關(guān) CTT薈萃分析：2

22、6項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入170,000名患者Lancet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡20%(P0.0001)其他心源性死亡11%(P=0.002)如LDLc降低2mmol/L,上述獲益加倍最新CTT (2010)匯總分析：他汀心血管獲益與降LDLLancet 2010; 376(9753): 16701681即使基線LDL-C2mmol/L，也能從他汀治療中獲益積極 vs. 常規(guī)他汀 vs. 對(duì)照所有研究CTT(2010)匯總分析：他汀的心血管獲益與基線LDL-C水平無(wú)關(guān)Lancet 2010; 37

23、6(9753): 16701新指南的推薦基于強(qiáng)化降脂比一般降脂治療獲益更多(CTT 2010)Lancet 2010; 376(9753): 16701681 5項(xiàng)強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn) (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀治療 (1年時(shí)LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脈死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脈血運(yùn)重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005)新指南的推薦基于強(qiáng)化降脂比一般降脂治療獲益更多(CTT 20Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2

24、):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)

25、事件率 (%)6 二級(jí)預(yù)防 一級(jí)預(yù)防Rx 他汀治療Pl 安慰劑Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80臨床試驗(yàn)結(jié)果:LDLc尚沒有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlExp Opin Emerg Drugs 2004;9(2)CV事件危險(xiǎn)度: LDL-C越低越少,不良反應(yīng)無(wú)差別 JACC 2005,46:1411CV事件危險(xiǎn)度: LDL-C越低越少,不良反應(yīng)無(wú)差別 -1.2-0.6050607080901001101

26、20MedianChangeIn PercentAtheromaVolume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下動(dòng)粥容量百分比變化與LDLc關(guān)系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑塊縮小ASTEROIDrosuvastatinr2= 0.95p0.001On-Treatment LDL-C (mg/dL)JAMA 2006; 295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944-1.2-0.60506070809

27、0102011 ESC/EAS血脂異常管理指南發(fā)表European Heart Journal 2011;32:176918182011年6月28日，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）攜手發(fā)布了歐洲血脂異常管理指南2011 ESC/EAS血脂異常管理指南發(fā)表European新指南 vs 既往指南：高危/極高危人群取消LDL-C啟動(dòng)值3. 中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:176918182. Can J Cardiol 2009;25(10):5675794. Circulation 2

28、004;110:227239指南啟動(dòng)值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考慮2007 中國(guó)指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南無(wú)須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南無(wú)須考慮LDL-C水平啟動(dòng)藥物ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南啟動(dòng)值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl可考慮)2007 中國(guó)指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南無(wú)須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南LDL-C 70mg/dl考慮藥物治療(若LDL-C 70mg/dl，立即藥物治療)新指南 vs 既往指南

29、：高危/極高危人群取消LDL-C啟動(dòng)2011 ESC/EAS指南對(duì)于血脂干預(yù)靶點(diǎn)的推薦European Heart Journal 2011;32:17691818推薦意見證據(jù)等級(jí)LDL-C是首要治療靶點(diǎn)/A若其他血脂指標(biāo)情況不明，可考慮將TC作為治療靶點(diǎn)a/A在治療高TG過程中，可評(píng)估TG水平a/B混合型高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征或CKD患者，Non-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)a/BApo B或非HDLc可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)a/BHDL-C不推薦作為干預(yù)靶點(diǎn)/CApo B/Apo A和non-HDL-C/HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)/C LDL-C：目前所有指南均將其作為首要干預(yù)靶點(diǎn)； HDL

30、-C：盡管流調(diào)HDL-C和CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但缺乏干預(yù)HDLc減少CV危險(xiǎn)的臨床證據(jù),故無(wú)目標(biāo)水平,也不推薦作為干預(yù)靶點(diǎn)2011 ESC/EAS指南對(duì)于血脂干預(yù)靶點(diǎn)的推薦EuropHDL-C：流行病學(xué)研究中與CVD顯著相關(guān)The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000流行病學(xué)研究證實(shí)：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低2-3% 68項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究，N=302,430HDL-C：流行病學(xué)研究中與CVD顯著相關(guān)The Emerg但藥物干預(yù)性研究中，HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性調(diào)整LDL-C水平后，

31、HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性調(diào)整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)仍有顯著相關(guān)性vs. 108項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(其中他汀研究62項(xiàng))，包括299,310名有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的受試者；BMJ 2009;338:b92但藥物干預(yù)性研究中，HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性Lancet 2010;376:333JUPITER試驗(yàn)分析HDLc和“殘余”CVE結(jié)果顯示:安慰劑組(淺蘭柱):HDLc越低,CVE越高可定治療組(深蘭柱):HDLc高低與CV事件無(wú)差別 說(shuō)明LDLc降得足夠低(55mg/dL),HDLc不再是“殘余”CVE的指標(biāo)Lancet 2010;376:333Lanc

32、et 2010;376:333JUPITER試驗(yàn)分析縱觀NCEP ATP演變：CHD患者的LDL-C達(dá)標(biāo)值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III1993200119882004著眼于LDL-C水平，未區(qū)分CHD患者CHD患者，LDL-C 100mg/dLCHD患者，LDL-C100mg/dL,可選擇LDL-C70mg/d

33、L ATP IV？CHD患者，LDL-C 100mg/dLATPIV,預(yù)測(cè)目標(biāo)值可能是弊, 大劑量他汀安全性在各他汀之間有區(qū)別4, 強(qiáng)化降脂獲益和足夠安全性能否統(tǒng)一?Lancet 2010;376:1670CTT協(xié)作薈萃安全性結(jié)論:腫瘤發(fā)生并不因強(qiáng)化降脂而增加,不增加非心血管事件強(qiáng)化降脂與一般降脂比:肌溶發(fā)生增加約4/10000,此增加只見于辛伐他汀80mg/d的二個(gè)研究,而不是阿托伐他汀或可定即使基線LDLc巳2mmolL,進(jìn)一步強(qiáng)化降脂未產(chǎn)生更多不良反應(yīng)Lancet 2010;376:1670CTT協(xié)作薈萃安全性 他汀安全性誤區(qū): 降脂作用越強(qiáng)的他汀越不安全, 降脂作用越弱的他汀越安全 他

34、汀安全性誤區(qū):“6原則”是所有他汀治療“致命的弱點(diǎn)”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀劑量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原則”20407060降低6%進(jìn)一步降低18%的LDL-C8倍劑量！8倍劑量降低6%降低6%“6原則”是所有他汀治療“致命的弱點(diǎn)”Knopp RH. N藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他

35、汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%辛伐他汀27%32%37%42%不同劑量級(jí)別他汀降LDL-C幅度比較FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國(guó)最大劑量為20mg辛伐他汀80mg/d認(rèn)為不安全BMJ 2003: 326;17藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥VOYAGER：再次驗(yàn)證他汀“6原則”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0

36、.001 瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 #p10 ULN的發(fā)生率 (%)西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)普伐他汀 (20, 40 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557對(duì)肌肉的影響 - 效益

37、:風(fēng)險(xiǎn)CK 10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度立普妥和可定對(duì)肌肉影響與劑量關(guān)系不大其他他汀劑量倍增后明顯增加0.00.51.01.52.02.53.02030405062010年3月19日：FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告他汀強(qiáng)化降脂治療不可忽視安全性/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm2010年3月19日：FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風(fēng)險(xiǎn)SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d顯著提高肌病發(fā)生率2010年FDA風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告:辛伐他汀與地爾硫卓合用不要超過40mg/d,與維拉帕米或胺碘酮合用不要超過20mg/d,不要與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,紅霉素,克拉霉素等合用,.SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無(wú)力+ CK10 x ULNSEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d顯著提高FDA最新發(fā)布改變辛伐他汀安全