生物酶催化的不對稱合成反應(yīng)課件

1、生物酶催化的不對稱合成反應(yīng)生物酶催化的不對稱合成反應(yīng)引言生物酶與生物酶催化的不對稱合成反應(yīng)展望參考文獻(xiàn)主要內(nèi)容：引言主要內(nèi)容：幾個術(shù)語生物催化(biocatalysis) 是指利用酶或者有機(jī)體（細(xì)胞、細(xì)胞器等）作為催化劑實(shí)現(xiàn)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。手性合成(chiral synthesis) 是指利用手性誘導(dǎo)試劑使得無手性或者潛手性的反應(yīng)物轉(zhuǎn)變?yōu)槭中援a(chǎn)物的過程，又稱為不對稱合成。生物酶催化的不對稱合成(asymmetry synthesis with biocatalysis) 是指利用純酶或者有機(jī)體催化無手性、潛手性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭中援a(chǎn)物的過程。幾

2、個術(shù)語生物催化(biocatalysis) 是指利用酶或者鏡平面對映體 A對映體 B 手性是物質(zhì)在不同層次所具有的內(nèi)在的普遍的特征。生命活動依賴于分子的手性，構(gòu)成生命體系生物大分子的基本單元如碳水化合物、氨基酸等大部分物質(zhì)都是手性分子。許多生理現(xiàn)象的產(chǎn)生都源于分子手性的精確識別與嚴(yán)格匹配，手性的生物受體與客體的兩個對應(yīng)異構(gòu)體以不同的方式相互作用。100手性Hoffmann, The Same and Not the Same, Columbia University Press, New York, 1995.鏡平面對映體 A對映體 B 手性是物質(zhì)在不同層次所具有 藥物的有效生物活性也與手性立

3、體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。經(jīng)過多年來對許多手性化合物的對映異構(gòu)體進(jìn)行深入研究,認(rèn)識到手性化合物的對映體構(gòu)型與藥效有非常重要的關(guān)系,一般手性藥只有其中一個對映體具有生理活性。含手性結(jié)構(gòu)藥物的兩個對映體,其生物活性往往存在很大差異,可以相差數(shù)十倍、百倍甚至完全相反的藥理作用或毒性。 藥物的有效生物活性也與手性立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。經(jīng)過多年來對全世界手性化合物需求逐年上升Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp7935045261470681293411801330171820000300600900120015001800210019931994199519961

4、99719981999200020052008(Unit: 100 million $)全世界手性化合物需求逐年上升Chem. & Eng. New世界上每年出售的手性藥物成上升趨勢Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp79.N. M. Maier. J. Chromatogr. A, 906(2001)3-33.3504526148121330706934118003006009001200150019931994199519961997199819992000100 million $Single enantiomers among the

5、 top-selling 500 drugs.世界上每年出售的手性藥物成上升趨勢Chem. & Eng. 背景Ryoji Noyori20世紀(jì)90年代，手性藥物的研發(fā)已成為世界新藥發(fā)展的戰(zhàn)略方向與熱點(diǎn)領(lǐng)域，不對稱催化反應(yīng)研究的成功為手性藥物工業(yè)注入了強(qiáng)大的活力，生物酶催化是獲取光學(xué)純手性藥物的關(guān)鍵技術(shù)。為此，2001年的諾貝爾化學(xué)獎就授予了三位從事不對稱催化反應(yīng)的科學(xué)家Williams S. Knowles，Ryoji Noyori與K. Barry Sharpless.隨著人們對環(huán)境保護(hù)意識的加強(qiáng)，綠色合成化學(xué)已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)家所面臨的新的挑戰(zhàn)和未來研究的主要內(nèi)容，具有環(huán)境友好、高選擇性特點(diǎn)

6、的生物酶催化的不對稱合成反應(yīng)越來越引起人們的關(guān)注。 “We chemists are proud of our ability to create high values from almost nothing on the basis of accumulated scientific knowledge” Ryoji Noyori 背景Ryoji Noyori20世紀(jì)90年代，手性藥物的研發(fā)生物酶催化反應(yīng)的發(fā)展1906年，瓦爾堡（Warburg）采用肝臟提取物水解消旋體亮氨酸丙酯制備L-亮氨酸。1926年，薩姆納（Sumner）從刀豆中分離純化得到脲酶晶體。1952年，彼得遜（Peters

7、on）發(fā)現(xiàn)黑根酶能使孕酮轉(zhuǎn)化為-羥基孕酮，產(chǎn)物產(chǎn)率高，光學(xué)純度好，從而解決了，甾體類藥物合成中的重大難題。1867年，庫內(nèi)（Kuhne）提出酶（enzyme），用以表述催化活性。1897年，布赫奈納（Buchner）等發(fā)現(xiàn)酵母的活細(xì)胞提取也具有發(fā)酵作用，可以使葡萄糖轉(zhuǎn)化為乙醇和二氧化碳，為近代酶學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。經(jīng)過近半個世紀(jì)的研究，生物催化的不對稱合成已經(jīng)成功地用于光學(xué)活性氨基酸、有機(jī)酸、多肽、甾體轉(zhuǎn)化、抗生素修飾和手性原料等的制備，成為一種標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)合成方法。1916年，納爾遜（Nelson）和格里芬（Griffin）發(fā)現(xiàn)蔗糖酶結(jié)合在骨炭粉末上仍有酶活性。巴斯德（Pasteur）是手性化合

8、物研究的先驅(qū)者，1848年，他從外消旋酒石酸鈉銨鹽晶體的混合物中分離出（+）和（-）酒石酸鈉銨鹽兩種晶體。1894年，菲舍爾（Fischer）提出了“鎖鑰學(xué)說”，用來解釋酶作用的立體專一性。1908年，羅森貝格（Rosenberg）用杏仁（D-醇氰酶）作催化劑合成具有光學(xué)活性的氰醇。這些創(chuàng)造性的工作促進(jìn)了生物酶催化不對稱合成的研究與發(fā)展。1936年，西姆（Sym）發(fā)現(xiàn)胰脂肪酶在有機(jī)溶劑苯存在下仍能改進(jìn)酶催化的酯合成。1960年，諾華（NOVO）公司通過對地衣形芽胞桿菌（Bacillus licheniformis）深層培養(yǎng)發(fā)酵大規(guī)模制備了蛋白酶，從此開始了酶的商業(yè)化生產(chǎn)。1984年，Kliba

9、nov所開創(chuàng)的非水介質(zhì)中酶反應(yīng)的研究，極大地推動了酶在有機(jī)合成中的應(yīng)用。20世紀(jì) 80年代初，Cech和Altman分別發(fā)現(xiàn)了具有催化功能的 RNA（Ribozyme）從而打破了酶全部都是蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)觀念,開辟了酶學(xué)研究的新領(lǐng)域。生物酶催化反應(yīng)的發(fā)展1906年，瓦爾堡（Warburg）采用酶的分類及在生物催化中的使用情況酶的分類及在生物催化中的使用情況與化學(xué)試劑催化的共性：能夠改變化學(xué)反應(yīng)速度，不能改變化學(xué)反應(yīng)平衡形成過度態(tài)，降低反應(yīng)的活化能酶催化的優(yōu)勢：酶催化反應(yīng)條件溫和酶催化反應(yīng)速度快、效率高酶催化劑用量少高選擇性（底物、區(qū)域、位點(diǎn)、立體）環(huán)境友好生物酶催化的特點(diǎn)與化學(xué)試劑催化的共性：生物

10、酶催化的特點(diǎn)鄰近效應(yīng)定向效應(yīng)酸堿共同催化應(yīng)力作用生物酶催化的機(jī)理鎖-鑰學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說鄰近效應(yīng)生物酶催化的機(jī)理鎖-鑰學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說 生物酶催化不對稱合成法生產(chǎn) L-賴氨酸 生物酶催化不對稱合成 L-天冬氨酸生物酶催化不對稱合成反應(yīng) 生物酶催化不對稱合成法生產(chǎn) L-賴氨酸 生物酶催化不對Orgnanic Letters 2003, Vol.5, No.8, 1209-1212.兩種中間體-氨基酸和-內(nèi)酰胺生物酶催化合成Orgnanic Letters 2003, Vol.5, 生物酶催化的不對稱反應(yīng)的應(yīng)用手性藥物 D-對羥基苯甘氨酸生物酶催化不對稱合成生物酶催化的不對稱

11、反應(yīng)的應(yīng)用手性藥物 D-對羥基苯甘氨酸生物酶催化的不對稱反應(yīng)的應(yīng)用手性藥物 紫杉醇生物酶催化不對稱合成10-脫乙酰漿果赤霉素-氨基-N-苯甲酰基-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸氮雜環(huán)丁酮衍生物生物酶催化的不對稱反應(yīng)的應(yīng)用手性藥物 紫杉醇生物酶催化不生物酶催化的不對稱反應(yīng)的應(yīng)用食品添加劑 生物酶催化不對稱合成香蘭素 生物酶催化不對稱合成L-蘋果酸生物酶催化的不對稱反應(yīng)的應(yīng)用食品添加劑 生物酶催化不對稱缺點(diǎn)：生物酶催化反應(yīng)的可操作范圍一般比較窄；穩(wěn)定性差，容易失活；酶一般僅在水溶液中表現(xiàn)出最高的催化活性；酶的活性容易被底物或產(chǎn)物所抑制；酶是生物大分子，可能會引起過敏反應(yīng)。生物酶催化的缺點(diǎn)及解決方

12、法解決方法：生物技術(shù)角度： 生物培育 生物篩選 基因、蛋白質(zhì)工程技術(shù)改造化學(xué)的角度： 化學(xué)修飾 固載化缺點(diǎn)：生物酶催化的缺點(diǎn)及解決方法解決方法：生物催化的不對稱合成是一個由有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)和微生物學(xué)等多學(xué)科交叉的研究領(lǐng)域。它的研究領(lǐng)域主要涉及到生物催化劑和反應(yīng)介質(zhì)兩大要素，隨著非水介質(zhì)中酶催化反應(yīng)的研究和應(yīng)用，一些不利應(yīng)速正在被克服，生物催化的不對稱和成正在得到迅猛發(fā)展。固定化酶和固定化細(xì)胞技術(shù)可以使生物催化反應(yīng)在固定床內(nèi)連續(xù)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，這將使生物催化法具有工業(yè)應(yīng)用價值當(dāng)代生物技術(shù)如基因工程、蛋白質(zhì)工程的發(fā)展和應(yīng)用極大地促進(jìn)了生物酶催化不對稱合成反應(yīng)的研究和應(yīng)用，生物催化的手性合成在醫(yī)藥、

13、食品、農(nóng)藥和其他特種材料的研制與生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用，展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。生物催化劑可以被降解，是環(huán)境友好的催化劑，它具有高度的立體選擇性，減少了廢物的排放，這是綠色化學(xué)研究的主要內(nèi)容。因此，生物酶催化的不對稱合成將成為綠色化學(xué)研究的重要領(lǐng)域之一，具有好的發(fā)展與應(yīng)用前景。展望生物催化的不對稱合成是一個由有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)和微生物學(xué)等多P. Ball. Nature, 2001, 409: 253.Hoffmann, The Same and Not the Same, Columbia University Press, New York, 1995.Blaschke,G. Arzneim.-

14、Forsch.1979,29,1640. Chem. & Eng. News, 2001, Vol.79, No.40: pp79.N. M. Maier. J. Chromatogr. A, 906(2001)3-33.T.D. Machajewski, D.H. Wong. Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39:1352.Orgnanic Letters 2003, Vol.5, No.8, 1209-1212.R.A.Holton. Us Patent 5175315.R.A.Holton. European Patent Application 0400971

15、 A2. S.Takahashi. Biotechnology, 1986, 24: 269.H.Yananaka, T.Kawanoto. J.Ferment.Bioeng., 1997, 84:181.Matsumae H, Furui M, Shibatani T. J Fervent Bioeng, 1993, 75: 93-98Yamada S, Tsujoka I, Shibatani T. Chem Pham Bull, 1999, 47: 146-150L.Tao. Appl. Environ. Microbio., 2000, 66: 648.Sun Zhihao. Chinese Journal of Bioprocess Engineering., Vol.2, No.4: 6-11.杜燦屏. 化學(xué)進(jìn)展, 1999, 11(11): 218.鄒承魯.酶活性部位的柔性, 山東科學(xué)技術(shù)出版社張今等.分子酶學(xué)工程導(dǎo)論, 北京: 科學(xué)出版社, 2003張玉彬等. 生物催化的手性合成, 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2001張樹政等. 工業(yè)微生物學(xué)成就, 科學(xué)出版社, 1988, p85.參考文獻(xiàn)P. Ball. Nature, 2001, 409: 25Thank You !Th