特殊糖尿病課件

1、關(guān)于特殊糖尿病第一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月19942008患病率(%)糖尿病糖尿病前期Yang W, et al. N Engl J Med 2010糖尿病在中國的流行趨勢 糖尿?。?240萬 糖尿病前期：1.48億 發(fā)病年輕化：20-40歲 世界第一第二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的病因?qū)W分型 (WHO1999)I. 1型糖尿?。?xì)胞損害，常導(dǎo)致胰島素絕對缺乏） IA. 自身免疫中介性 IB. 特發(fā)性2型糖尿?。勺悦黠@胰島素抵抗伴相對胰島素缺乏到明顯胰島素分泌缺陷伴或不伴胰島素抵抗）其他特殊類型VI. 妊娠糖尿病第三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022

2、年6月糖尿病類型分布2型糖尿?。?590%）1型糖尿病其他特殊類型妊娠糖尿病第四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其它特殊類型細(xì)胞功能遺傳性缺陷 胰島素作用的遺傳性缺陷 胰腺外分泌疾病 內(nèi)分泌疾病藥物或化學(xué)性 感染免疫介導(dǎo)的罕見類型 伴糖尿病的其他遺傳綜合征第五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病分型及病因機制的關(guān)系遺傳因素環(huán)境因素伴糖尿病的遺傳綜合征 細(xì)胞遺傳缺陷 胰島素作用遺傳缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常見免疫中介型 妊娠糖尿病 內(nèi)分泌腺病 胰外分泌病 藥物 感染III-8III-1III-2IIIIII-7IVIII-4III-3III-5III-6胰島素分泌及

3、/或作用不足第六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其他特殊類型糖尿病 III-1及III-2:-細(xì)胞功能的遺傳缺陷及胰島素作用的遺傳缺陷III-1HNF4gene (MODY1)Glucokinase gene (MODY2)HNF1gene (MODY3)IPF1 gene (MODY4)HNF1gene (MODY5)NeuroD/Beta 2 (MODY6)Mitochondrial DNA III-2A 型胰島素抵抗小精靈綜合征Rabson-Mendenhall綜合征脂肪萎縮性糖尿病第七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其他特殊類型糖尿病 III-8:伴糖尿病的其他遺傳

4、綜合征Down綜合征Turner綜合征Klinefeter綜合征Wolfram綜合征Friedrich共濟失調(diào)Huntington舞蹈病Laurence-Moon-Beidel綜合征強直性肌營養(yǎng)不良卟啉病Prader-Willi綜合征及其他第八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體和線粒體DNA的結(jié)構(gòu)與功能線粒體DNA突變糖尿病第九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體超微結(jié)構(gòu)模式圖第十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月氧化磷酸化酶亞單位基因外環(huán)為重鏈，內(nèi)環(huán)為輕鏈OH：重鏈轉(zhuǎn)錄起始點；OL：輕鏈轉(zhuǎn)錄起始點12S和16S rRNA基因各種氨基酸t(yī)RNA基因DiMaur

5、o S, et al. N Eng J Med, 2003, 348: 2656-2668. 絲氨酸(AGY)亮氨酸(CUN)苯丙氨酸12S纈氨酸16S亮氨酸(UUR)異亮氨酸谷氨酰胺丙氨酸天冬酰胺半胱氨酸酪氨酸天冬氨酸賴氨酸甘氨酸精氨酸組氨酸D-環(huán)區(qū)脯氨酸 蘇氨酸谷氨酸NDIND2COX1COX2A8A6COX3ND3ND4LND4ND6Cyt b絲氨酸（UCN）色氨酸甲硫氨酸ND5OHOL線粒體DNA上的基因分布及排列環(huán)狀雙鏈超螺旋結(jié)構(gòu)共16569bp，內(nèi)H鏈和C鏈組成13個oxphos編碼基因22個tRNA和2個rRNA基因1個非編碼區(qū)控制區(qū)無內(nèi)含子第十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于20

6、22年6月線粒體結(jié)構(gòu)及其功能特點真核細(xì)胞的一個重要細(xì)胞器細(xì)胞內(nèi)供能站，換能中心， 供生命活動的80%能量代謝率高的組織細(xì)胞內(nèi)數(shù)目多 心肌、肝臟及胰島細(xì)胞等多 肝臟約2000多，精子細(xì)胞約25個分布多集中于需能高的部位第十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1988年首先確認(rèn)了三種線粒體DNA突變病線粒體DNA大段缺失致線粒體肌病、線粒體ND4基因G11778A突變致Leber遺傳性視網(wǎng)膜神經(jīng)?。↙HON綜合征）線粒體tRNA Lys基因A8344G突變致肌強直性癲癇伴破紅肌纖維病變（MERRF綜合征）線粒體基因突變糖尿病的發(fā)現(xiàn)Holt et al，1988Wallace et al，1

7、988第十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體基因突變糖尿病的發(fā)現(xiàn)1992年， van den Ouweland及Ballinger等分別報道由于tRNA tRNALeu(UUR)基因突變及線粒體 DNA大段缺失引起的僅呈糖尿病及耳聾家系提示線粒體基因突變糖尿病可能隱匿于群體糖尿病患者中被稱為母系遺傳糖尿病伴耳聾（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）第十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月tRNALeu(UUR)A3243G突變檢測結(jié)果標(biāo)示于各家系成員下，“+”為突變陽性，“- “為突變陰性+-+-+-+-+-+

8、-正常人糖尿病聽力障礙臨床情況不明先證者已故Xiang KS, et al. Chinese Med J, 1997, 110: 372-378. 一個中國人線粒體基因tRNA Leu(UUR)突變家系第十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月mt3243 突變DNA序列測定 3243正常序列突變雜合子第十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月中國糖尿病患者中線粒體tRNA Leu(UUR) A3243G突變糖尿病的患病率上海市全國成人糖尿病者中的患病率0.4% (5/1264)0.6% (15/2707) 有陽性家族史的成人糖尿病者中的患病率 2.6% (12/458)2.9%

9、(21/717)項坤三, 等. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院/上海市糖尿病研究所資料第十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月患病率 (%)糖尿病 +糖尿病家族史（+）+起病年齡45歲+體質(zhì)指數(shù)24 kg/m2 +母系遺傳（+）+n項坤三, 等. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院/上海市糖尿病研究所資料中國糖尿病患者中線粒體tRNA Leu(UUR) A3243G突變糖尿病的患病率第十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體基因突變糖尿病耳聾及母系遺傳糖尿病線粒體tRNA Leu(UUR)基因3243位核苷酸A-G突變(常見)胰島功能異常中國人中患病率0.4-1.8%（糖尿病中）第

10、十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體基因突變的致病機制能量（ATP）生成減少：細(xì)胞的90%能量源自線粒體ROS（Reactive oxygen species）的產(chǎn)生呼吸鏈代謝和電子轉(zhuǎn)運過程（ETC）中產(chǎn)生ROS（包括O2-，H2O2，OH），具毒性突變造成ETC受抑制，電子堆積于早期階段，產(chǎn)生多量ROS長期暴露于ROS導(dǎo)致mt和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，lipids和核酸的氧化損害急性暴露于ROS導(dǎo)致ETC復(fù)合物，和三羧酸循環(huán)某些成分和酶失活A(yù)TP+長期暴露于ROS激活mtPTP（滲透性轉(zhuǎn)運孔）啟動細(xì)胞凋亡第二十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體核苷酸序號基因突變臨床表型報

11、道者3230-3304亮氨酸 tRNA(MTTL1)A3243GMIDD、 MELAS或CPEO眾多C3256T糖尿病伴肌萎縮、MELAS或MERRFHirai M, et al A3260G糖尿病伴心肌病和肌病Zeviani M, et alT3264CMIDD伴CPEO和脂肪瘤Suzuki Y, et al T3271C糖尿病或MELASSuzuki Y, et al 3305-4262NADH脫氫酶1 (ND1)?G3316A?T3394CA3426G糖尿病糖尿病糖尿病Yu P, et al , Odawara M, et al . 唐璟, 等 Hirai M, et al. Shin

12、CS, et al ,于佩, 等8295-8364賴氨酸 tRNA(MTTK)A8296G糖尿病或MIDDKameoka K, et al , Isotani H, et al A8344G糖尿病伴（或）MERRF（或）小腦共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙和CPEOWhittaker RG, et al T8356C糖尿病伴（或）MERRF/MELAS重疊情況Sano M, et al 12207-12265絲氨酸 tRNA(MTTS2)C12258AMIDD伴白內(nèi)障、小腦共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙Lynn S, et al Whittaker RG, et al 14149-14661NADH脫氫酶6 (ND6)

13、T14577C糖尿病Tawata M, et al14674-14742谷氨酸 tRNA(MTTE)T14709CMIDD伴肌病和黃班色素改變Whittaker RG, et al ,Vialettes BH, et al 單個或多個缺失， 重復(fù)糖尿病或 MIDD伴Kearns-Sayre綜合征或CPEO、構(gòu)音障礙和小腦共濟失調(diào)Whittaker RG, et al , Ballinger SW, et al Poulton J, et al 伴糖尿病的線粒體基因突變第二十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月突變臨床檢出率的影響因素樣本的雜胞質(zhì)程度突變檢測方法第二十二張，PPT共七十六

14、頁，創(chuàng)作于2022年6月卵細(xì)胞和受精卵中的線粒體復(fù)制分離過程發(fā)生雜胞質(zhì)性的機制因為突變線粒體隨機分配到子代細(xì)胞內(nèi)，致子代細(xì)胞間的線粒體含突變線粒體數(shù)不等而形成雜胞質(zhì)性(heteroplasmy)野生線粒體突變線粒體始基卵細(xì)胞（primordial follicle）卵黃囊內(nèi)胚層的原始生殖細(xì)胞遷徙卵原細(xì)胞（primary follicle）初級卵母細(xì)胞（primary oocyte），100萬個青春期第一次減數(shù)分裂，排卵極體次級卵母細(xì)胞（secondary oocyte）輸卵管內(nèi)第二次減數(shù)分裂后形成卵細(xì)胞極體合子（zygote）閉鎖干細(xì)胞（stem cell）精子項坤三. 上海交通大學(xué)附屬第六人

15、民醫(yī)院/上海市糖尿病研究所受精有絲分裂有絲分裂第二十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月mt3243位點突變檢測方法由于不同組織細(xì)胞雜胞質(zhì)程度不同，有必要進(jìn)行開展突變比率的定量檢測適用于雜胞質(zhì)程度5%的樣本檢測的方法： 限制性片段長度多態(tài)（PCR-RFLP）技術(shù) 直接測序（Sequencing） 高分辨率熔解曲線分析（HRM）適用于雜胞質(zhì)程度1-5%的樣本檢測的方法： 焦磷酸測序（Pyrosequencing）第二十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月直接測序法可以檢出30以上的突變上海市糖尿病研究所資料直接測序法雜胞質(zhì)性定量分析第二十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6

16、月PCR-RFLP法可以檢出5以上的突變上海市糖尿病研究所資料PCR-RFLP法雜胞質(zhì)性定量分析第二十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月HRM法可以檢出5以上的突變HRM雜胞質(zhì)性定量分析上海市糖尿病研究所資料Yan JB, et al. J Mol Diag 2014第二十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Prosequencing雜胞質(zhì)性定量分析擬合曲線分析定量Yan JB, et al. J Mol Diag 2014Pyrosequencing法可以檢出2以上的突變上海市糖尿病研究所資料第二十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月不同體液樣本中mt3243突變定

17、量檢測Yan JB, et al. J Mol Diag 2014外周血唾液尿沉渣外周血尿沉渣外周血尿沉渣突變率第二十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月對下列一種或多種情況者應(yīng)疑及mt基因突變DM可能，而做進(jìn)一步檢查 起病早的偏瘦的2型糖尿病 細(xì)胞分泌功能明顯降低，需INS治療的2型DM 伴神經(jīng)性耳聾的DM者 有母系遺傳家族史的糖尿病患者 糖尿病患者伴有或其家族中有下列表現(xiàn)之一者 中樞神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼肌及心肌病 視網(wǎng)膜色素變形 視神經(jīng)萎縮，眼外肌麻痹 乳酸酸中毒第三十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月治療原則飲食適當(dāng)放寬宜輕度運動，不宜劇烈運動以胰島素治療為主發(fā)病急或重者，診斷

18、確定后即用INS，病情輕，進(jìn)展慢者，可在一段時期內(nèi)口服磺脲類降糖藥不主張用雙胍類藥第三十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 OXPHOS輔助因子和底物 刺激丙酮酸脫氫酶 防止氧自由基對線粒體損傷 藥物 輔酶Q10（COQ10） 150mg/日2-3年以上 以旦確診即開始治療 長期治療 效果 顯著改善胰島素B細(xì)胞功能 減輕運動后血乳酸水平 改善聽力特殊治療代謝治療第三十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)果為均值 標(biāo)準(zhǔn)差Suzuki S, et al. Diabetologia, 1998P0.02P0.02P0.001P0.00014.03.02.01.0016 28 16

19、 27 15 25 14 22觀察例數(shù)治療前 1年 2年 3年胰高糖素興奮后血漿C肽水平 (ng/ml)P0.01P0.05P0.054.03.02.01.00 9 16 9 15 7 14 7 12觀察例數(shù)治療前 1年 2年 3年運動后血乳酸水平 (mg/dl)P0.05P0.02806040200 9 16 9 15 7 14 7 12觀察例數(shù)治療前 1年 2年 3年平均純音聽力 (dB)P0.05P0.001P0.0180604020015 21 14 20 14 19 12 27觀察例數(shù)治療前 1年 2年 3年尿C肽水平 (mg/d)P0.02P0.002P0.001對照組 治療組輔酶

20、Q10治療線粒體突變糖尿病患者的效果150mg/日3年第三十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月MODY青少年的成年起病型糖尿病 （maturity-onset diabetes of the young)第三十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月MODY年輕的成年發(fā)病型糖尿?。╩aturity-onset diabetes of the young)MODY是一種單基因突變所致的糖尿病胰島細(xì)胞分泌缺陷為已知MODY基因的主要發(fā)病機制MODY的定義第三十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Monogenic disordermutationComplex disorde

21、rGene AGene CGene DGene BGeneGene variationsInheritance pattern(dominant or recessive)1 2 3 4FamilyABCDABCDABCDABCD30PercentInheritance pattern(complex)Environment/life-styleGenetic risk in population(epidemiological evidence)ABCD10030Impact of variationsIn different genes ondisease phenotype(percen

22、t)Impact of mutations In a single gene ondisease phenotype(percent)100Genetic risk in population1 2 3 4Genetic risk in different familiesPercent100Modified from Peltonen L & McKusick VA. Science 291:1224,2001Inheritance of monogenic and complex diseases第三十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月MODY臨床特征發(fā)病年齡小于25歲有三代或三

23、代以上糖尿病家族遺傳史，糖尿病在家系中的傳遞符合常染色體顯性遺傳（AD）規(guī)律確診后至少2年內(nèi)不需用胰島素第三十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月MODY與2型糖尿病的臨床特點比較臨床特征MODY2型糖尿病遺傳方式單基因，AD多基因（基因基因，基因環(huán)境）發(fā)病年齡兒童，青春期或青年（通常40歲，至少3代有糖尿病者 或二代糖尿病者超過3人。非糖尿病對照組（ND）：經(jīng)OGTT證實血糖正常者第四十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月病史個人史家族史身高、體重血壓、腰圍臀圍、股圍OGTT、血糖胰島素、C肽TC 、TG HDL-cLDL-cGAD抗體IA-2抗體線粒體基因MODY家系調(diào)查基

24、本資料體檢資料生化檢查糖尿病分型家系臨床資料收集第四十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月對象篩查基因方法154個早發(fā)及/或多發(fā)DM家系MODY1-5基因SSCP-序列分析93例“超正?！睂φ照?*MODY1-4基因突變/變異頻率RFLP或SSCP58例正常對照者M(jìn)ODY5基因突變/變異頻率RFLP或SSCP90個早發(fā)及/或多發(fā)DM家系MODY6DNA直接測序87例“超正?！睂φ照?*MODY6基因RFLP或SSCP對象與方法* 年齡65歲，BMI25kg/m2，無糖尿病史及家族史，無高血壓，無血脂異常第四十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月MODY3啟動子區(qū) nt -128

25、 TG 家系突變與糖尿病共分離“超正?！睂φ战M中未查見該突變nt -128 TG位于5端保守的非編碼區(qū)，其功能改變有待于進(jìn)一步研究測序結(jié)果MutationTGNormalAGTGGGGTNTTGGGGGGGC190200TGAGTGGGGTTTTGGGGGGGCMN39MN69NNMN39NNNN基因型診斷年齡(歲)基因型診斷年齡(歲) 方啟晨，張 蓉，王從容等。中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2004,21(4):329第四十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 MODY4-P239Q家系“超正?！睂φ战M中見到該突變非糖尿病者中突變攜帶者餐后2小時血糖顯著高于非突變攜帶者P239Q表達(dá)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄

26、活性較野生型下降（Weng J , et al. Diabetologia, 2001 ）基因型診斷年齡NN36MN46NNMNMNMNMNNNNNMNMN基因型診斷年齡基因型診斷年齡NormalCCGCodon 239G G C G C T G C N G C C G C C G C CT G G C G C T G C C G C C G C C G CCAMutationCAG張 蓉，方啟晨， 王從容等。上海醫(yī)學(xué),2004,27(7):557第四十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 MODY5-S36F 家系正常對照組中未查見該突變一個突變攜帶者有腎囊腫,且腎小球、腎小管功能減

27、退S36F表達(dá)產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄活性升高，提示獲得功能性突變（文獻(xiàn)報告）基因型診斷年齡 (歲)腎囊腫NN 53-NM 27+NM35-基因型診斷年齡 (歲)腎囊腫Codon 36MutationTTCNormalTCCT G C C A T C C C C G A AC T T CT G C C A T N C C C G A AC T T CCTCongrong Wang,Qichen Fang,Rong Zhang,et al. Acta Diabetol, 2004,41:137第四十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月112血BUN（mmol/L）5.35.16.2尿酸（mmol/L）0

28、.58()0.48 ()0.40血Cr（mol/L）108857624h尿Cr（mol）6132.5/4914 24h尿微量白蛋白（mg） 4.06/血 2-MG（g/L）1757（）/941尿 2-MG（g/L）52.4/內(nèi)生肌酐清除率（ml/min/1.73m2）67.37（）/93.22腎臟超聲左側(cè)腎囊腫1個正常正常MODY5-S36F 家系臨床資料第四十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 MODY6-S159P家系S159Snd基因型診斷年齡(歲)S159P29S159PS159S51S159P63S159P63S159P50基因型診斷年齡(歲)基因型診斷年齡(歲)糖尿病患者

29、均攜帶S159PS159P突變可能通過影響NeuroD1/BETA2蛋白與胰島素基因啟動子的結(jié)合，引起胰島素轉(zhuǎn)錄活性下降MutationCCAC C T G C G C T C A G G C A A A A G CCTC C T G C G C N C A G G C A A A A G C測序結(jié)果Normal TCA Codon 159第五十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 早發(fā)及/或多發(fā)糖尿病家系中 各突變MODY基因的特點MODY3-啟動子nt-128TGMODY4P239QMODY5S36FMODY6S159P早發(fā)+DM涉及幾代2代2代3代2代胰外表現(xiàn) 腎功能 腎囊腫突變頻

30、率1/154(0.65%)1/154(0.65%)1/154(0.65%)1/90(1.11%)突變型功能改變未知功能gain-of-function功能方啟晨，張 蓉，王從容等。中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2004,21(4):329Congrong Wang, Qichen Fang, Rong Zhang, et al. Acta Diabetol, 2004,41:137張 蓉，方啟晨， 王從容等。上海醫(yī)學(xué),2004,27(7):557第五十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Rabson-Mendenhall 綜合征Wolfram綜合征第五十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6

31、月 病例11歲女性患者糖尿病(隨機血糖 22.9mmol/L HbA1c 12.5%)發(fā)育遲緩、消瘦(BMI 14.72kg/m2)、黑棘皮、多毛、頭發(fā)濃密、乳恒牙換牙提前伴牙質(zhì)增生、指甲肥厚、陰蒂肥大父母非近親婚配且無糖尿病或其它代謝疾病家族史胰島素水平空腹416.8uU/ml，餐后120分鐘396.19uU/ml精氨酸試驗INS指數(shù)：188.51 （正常值10.46）糖尿病分型檢查：胰島素抗體、GAD-Ab、IA2-Ab、線粒體tRNAleu(UUR)A3243G突變均陰性胰島素(279U/d)及口服降糖藥(二甲雙胍、 拜糖平)治療無效肝腎功能正常 第五十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于20

32、22年6月第五十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月R-M綜合征患者胰島素敏感性和細(xì)胞功能檢測高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗穩(wěn)態(tài)期葡萄糖輸注率 M值3.41mg/Kg/min(正常值M7.24mg/Kg/min）胰島素(uU/ml)R-M綜合征患者胰島素敏感性低于正?？倳r間150分鐘鉗夾過程中血漿葡萄糖水平穩(wěn)定在平均5.0mmol/L胰島素水平維持在742.28uU/ml鉗夾120-150分鐘達(dá)到胰島素和葡萄糖作用的穩(wěn)態(tài)期第五十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月27.3629.2846.667.02C肽(ng/ml)0.74-9.88INS指數(shù)：188.51 （正常值10.46）正

33、常參考值0.95-2.78CP指數(shù)：27.41 （正常值1.11）正常參考值516.996737.494353.522347.490胰島素(uU/ml)時間精氨酸試驗R-M綜合征患者細(xì)胞功能尚未受損提示R-M綜合征患者細(xì)胞功能檢測第五十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月注：父母非近親婚配且無糖尿病或其它代謝疾病家族史 2種突變在93例正常人中未見到R-M綜合征家系圖先證者R83QA1028G父親R83RA1028A母親R83QA1028AG/AR83Q （CGG-CAG）C/TA1028V（GCG-GTG）第五十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 篩查到的突變位點R83QA

34、1028V新突變位點Insulin receptorA型胰島素抵抗綜合征（未進(jìn)行功能研究）第五十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Rabson-Mendenhall綜合征1956年發(fā)現(xiàn)至今國際上的報道僅十余例發(fā)現(xiàn)INSR基因突變位點十余個突變可引發(fā)INSR結(jié)合及磷酸化下降等多種障礙基因與表型關(guān)系不明N15K, R86- - P193L,H209R, C284Y,D261 insL-H-L-V, 3 splice acceptor site AGGGS323L,G359S,F382V D801- -,Deletion 8bp P970T I1116T,R1131W,R1174W K46

35、0E/D 第五十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Rabson-Mendenhall綜合征臨床表現(xiàn) 衰老貌/牙發(fā)育過早/指甲肥厚 黑棘皮/頭發(fā)體毛濃密 外生殖器肥大/卵巢腫瘤 嚴(yán)重胰島素抵抗性糖尿病 死于酮癥或感染胰島素受體基因突變常染色體隱性遺傳復(fù)合型雜合突變或純合突變Rabson SM. Am J Clin Path, 1956Accili D, et al. EMBO J, 1989第六十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Rabson-Mendenhall 綜合征Wolfram綜合征第六十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Wolfram, Wagener. D

36、iabetes mellitus and simple optic atrophy among siblings:report of four cases. Mayo Clin Proc 1938; 9:715-718Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness （尿崩癥 / 糖尿病/視神經(jīng)萎縮/耳聾）一種進(jìn)行性神經(jīng)退化疾病疾病在家系內(nèi)的傳遞多符合常染色體隱性遺傳Wolfram / DIDMOAD綜合征第六十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月主要臨床特點及發(fā)病年齡先證者性別女年齡25DI (尿崩癥)2DM (糖尿病)6OA (視神經(jīng)萎縮)10D (耳聾)24