藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥學(xué))課件

1、12藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics,簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）- 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。3第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥物作用于藥理效應(yīng) 腎上腺素 血壓上升 腎上腺素 腎上腺素受體 血管平滑肌收縮 血壓上升（Drug action）:藥物對(duì)機(jī)體的初始作用（原發(fā)作用），或指藥物引起的初始反應(yīng)。(Pharmacological effect):藥物作用的結(jié)果，藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)發(fā)生的變化。4一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥理效應(yīng) 機(jī)體器官原有功能水平的改變興奮（stimulation or excitation) 使機(jī)體器官原有功能水平提高或增強(qiáng)（亢進(jìn)）興奮藥

2、（stimulators or excitants)抑制（depression or inhibition） 使機(jī)體器官原有功能水平降低或減弱（麻痹）抑制藥（depressants or inhibitors）5一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用直接作用：藥物直接對(duì)所接觸的器官、細(xì)胞產(chǎn)生的作用。間接作用：由于機(jī)體的整體性而產(chǎn)生的反射性或生理調(diào)節(jié)性影響。7一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用特異性：藥物化學(xué)反應(yīng)的專一性決定藥物作用的特異性。選擇性：藥物的較小劑量使某個(gè)組織器官產(chǎn)生明顯藥理作用時(shí)，其它組織器官無明顯改變的現(xiàn)象。阿托品特異性阻斷M受體 選擇性不高，副作用多8二、藥物作用的兩重性 治療作用與不良

3、反應(yīng)（一) 治療作用（therapeutic action):藥物作用的結(jié)果 有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病機(jī)體恢復(fù)正常。（二）不良反應(yīng)（adverse reaction):凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適甚至危害的反應(yīng)。10“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”治療作用對(duì)因治療(etiological treatment) 亦稱治本，用藥目的在于消除原發(fā)治病因子，徹底治愈疾病。對(duì)癥治療（symptomatic treatment）亦稱治標(biāo)，用藥目的在于改善癥狀，或減輕患者痛苦。補(bǔ)充治療（supplementary therapy）或稱替代治療，用藥目的在于補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝

4、物質(zhì)的不足。11副反應(yīng)（Side reaction）治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用特點(diǎn)： 不可避免（固有作用） 可預(yù)知 可與治療作用互相轉(zhuǎn)化 部分副作用可預(yù)防12毒性反應(yīng)（toxic reaction）劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。藥理作用的延伸。特點(diǎn)： 用量大 可預(yù)知 應(yīng)避免14毒性反應(yīng)（1）急性毒性(acute toxicity) 因使用劑量過大而立即發(fā)生的毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能。（2）慢性毒性（chronic toxicity）長(zhǎng)期用藥因藥物蓄積而逐漸發(fā)生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。預(yù)防：控制劑量或

5、給藥時(shí)間間隔，劑量個(gè)體化 必要時(shí)停藥或改用他藥15后移效應(yīng)（residual effect） 停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)所殘存的生物效應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawal reaction）,回躍反應(yīng)，停藥反跳） 用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重的現(xiàn)象。17繼發(fā)反應(yīng) (治療矛盾)（Secondary reaction） 藥物治療作用引起的不良后果如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌 偽膜性腸炎白色念珠菌 腸炎、鵝口瘡18變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction) 是機(jī)體接受藥物后所發(fā)生的免疫病理反應(yīng)，有稱過敏反應(yīng)。特點(diǎn)： 僅見于過敏體質(zhì)病人 反應(yīng)性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無關(guān) 藥理

6、性拮抗藥無效 致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)機(jī)制： D + P DP半抗原全抗原藥物不同，反應(yīng)相同19特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高，應(yīng)用小劑量即出現(xiàn)劇烈的藥物反應(yīng)甚至中毒癥狀。 特點(diǎn)：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息20第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 Dose-effect relationship（量效關(guān)系）：在一定范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律性變化。 Dose-effect curve（量效曲線）:以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，得出的

7、曲線，即為量效曲線。21222425效能(efficacy，最大效應(yīng)，maximal efficacy，Emax)增加藥物劑量而效應(yīng)不增加。反映藥物內(nèi)在活性大小。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。效價(jià)強(qiáng)度(potency) 能引起等效反應(yīng)（一般采用50效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。反映藥物與受體親和力。2728最小中毒量(minimum toxic dose):出現(xiàn)中毒癥狀 的最小劑量。極量（maximum dose）：出現(xiàn)療效的最大劑量。29質(zhì)反應(yīng) (quantal response or a

8、llornone response)藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，即藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性表示。303132333435治療窗(Therapeutic Window)產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。36構(gòu)效關(guān)系（structure activity relationship,SAR）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其化學(xué)反應(yīng)的專一性，同樣決定藥物作用的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)反應(yīng) 藥理作用 37藥物作用機(jī)制改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、介質(zhì)或激素的影響作用于一定的靶點(diǎn) （1）藥物與受體的相互作用 （2）影響

9、離子通道 （3）與酶的相互作用 （4）影響載體分子基因治療38第三節(jié) 藥物與受體Interaction of Drug and Receptor39一、受體的概念受體(receptor, R)：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能識(shí)別周圍環(huán)境中特異性配體，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。配體(legend): 體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì),也稱第一信使。a)內(nèi)源性 激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性4041二.受體的特性特異性 特定受體只與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定效應(yīng)，不被其他生理信號(hào)干擾（極高的識(shí)別能力）。敏感性（高親和力）

10、受體只需與很低濃度配體結(jié)合即能產(chǎn)生顯著效應(yīng)飽和性 每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)，受體數(shù)量一定，配體達(dá)一定濃度時(shí)，最大結(jié)合值不隨配體濃度增加而增加。可逆性 配體與受體的結(jié)合是可逆的，結(jié)合后可以解離，得原來的配體。受體與配體的結(jié)合可被其他特異性配體置換。多樣性 同一類型受體分布在不同細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng)。調(diào)節(jié)性 受體的數(shù)量或反應(yīng)性并不是固定不變的，常受配體的影響。42三、受體與藥物的相互作用受體占領(lǐng)學(xué)說由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。43受體占領(lǐng)學(xué)說修正實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。A

11、riens(1954年)對(duì)經(jīng)典的受體學(xué)說提出了修正。藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力（affinity），而且還需具內(nèi)在活性(intrinsic activity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。444546474849四、作用于受體的藥物分類激動(dòng)藥 (agonist) 有較強(qiáng)的親和力又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)藥（ 1）部分激動(dòng)藥（partial agonist）：有較強(qiáng)的親和力但內(nèi)在活性較弱(1)的藥物。例如鎮(zhèn)痛新既有激動(dòng)嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮(zhèn)痛作用較弱但成癮性較小。拮抗藥 (antagonist) 有較強(qiáng)的親和力但無內(nèi)在活性（0）的藥物。5

12、051 pA2值的大小反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)激動(dòng) 藥的拮抗程度。 在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的 激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗 藥時(shí)激動(dòng)藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥 的摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱為pA2值。5253 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 (noncompetitive antagonists) 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié) 合是相對(duì)不可逆的，它能引起受體構(gòu) 型的改變，從而干擾激動(dòng)藥與受體的 正常結(jié)合，而激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗 這種干擾。 pD2是非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑的親和力參數(shù) 。5455五、受體類型1. G蛋白耦聯(lián)受體2. 配體門控離子通道型受體3. 具有酪氨酸激酶活性受體4. 細(xì)胞內(nèi)受體（甾體激素、甲狀腺激素、 維生素D、維生